直面結直腸癌治療中的挑戰(zhàn)和機遇

王霞

作為一名工作在抗擊結直腸腫瘤一線的臨床醫(yī)生，山東省腫瘤醫(yī)院結直腸外科主任郭洪亮教授每年接診數(shù)千名結直腸癌患者，其中既有新發(fā)病人，也有術后復發(fā)再治療甚至晚期的病人。郭洪亮主任表示，目前結直腸外科醫(yī)師在臨床診斷以及治療的過程中，往往要面臨患者多、病情復雜、治療方法有局限性的挑戰(zhàn)。與此同時，隨著新的治療技術、規(guī)范化治療以及精準醫(yī)學治療概念的不斷推廣，也給結直腸外科醫(yī)師們帶來了前所未有的新機遇。

結直腸腫瘤發(fā)病率逐年增長

結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。最新發(fā)布的《2015中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據》顯示：結直腸癌患病率在男性中占第5位，女性中居第4位；死亡率在男性和女性均居第5位，且結直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。與此同時，男性群體中結直腸癌的死亡率亦在逐年上升，女性群體中則保持相對穩(wěn)定。在世界范圍內，結直腸癌發(fā)病、死亡比例均隨時間的增加而增加，且整體趨勢為男性高于女性，發(fā)達地區(qū)高于欠發(fā)達地區(qū)，城市高于農村。

郭洪亮教授說：在這樣的現(xiàn)狀面前，我們不禁要問，為何隨著醫(yī)學的不斷進步，結直腸癌的發(fā)病率以及死亡率卻不降反增？他對此解釋說，雖然結直腸癌真正的發(fā)病原因尚不明確，但這其中有著多方面的原因，首先是隨著經濟水平的增長，如物質生活得到了極大的提高，膳食結構隨之發(fā)生了改變，高蛋白飲食含量不斷提高；而多年的循證醫(yī)學研究也表明，結直腸癌的發(fā)病率與死亡率與高脂肪、高蛋白、低纖維等飲食習慣存在明顯相關性，這正與當今國人的膳食方式相契合。其次，在全社會各方面競爭日益激烈的當下，人們的生活習慣的改變、精神壓力的增大等因素，也與結直腸癌的發(fā)病有著千絲萬縷的聯(lián)系。舉一個簡單的例子，很多人由于生活節(jié)奏的加快，導致其排便習慣的改變，排便不規(guī)律、次數(shù)減少等。這些生活習慣的改變看似影響不大，但無形中增加了排泄物在腸道中的停留時間，也就增加了腸道對其中毒素的吸收，經年累月，勢必誘發(fā)結直腸相應的疾??；此外也有不少報道顯示，肥胖、體力活動減少等，也是結直腸癌發(fā)病的重要因素。

郭洪亮教授繼續(xù)說，當然除了以上的這些外界因素，結直腸癌發(fā)病誘因還有一個重要的因素——遺傳。家族史是結直腸癌的重要危險因素。相關文獻報道顯示，近親中1人患結直腸癌，其自身患此病的危險性就提高1倍。結直腸癌患病親屬出現(xiàn)的越多，本人患此癌的危險性也越大。這就提醒我們，如果家族中有結直腸癌患者，則應著重注意自己結直腸癌方面的查體意識。

由此可見，結直腸癌的發(fā)病過程貫穿于個人生活的方方面面，并不僅僅局限于發(fā)現(xiàn)疾病后的診治過程；這也進一步減弱了我們對其發(fā)病率的有效控制，造成了如今發(fā)病率逐年攀升的現(xiàn)狀。

現(xiàn)有診斷、治療手段的局限性

相較于發(fā)病率的逐年攀升，死亡率的不斷增高是我們不得不面對的更為殘酷的現(xiàn)實。也許有人會質疑，發(fā)病率有許多因素是醫(yī)生所不能掌控的，但死亡率卻與發(fā)病后的治療措施息息相關，那么，完善的治療規(guī)范以及不斷上市的新藥，都不能遏制住死亡率不斷增長的勢頭嗎？

對此問題，郭洪亮主任認為，僅從表面上看，存在這種現(xiàn)象是難以理解的。但深入分析一下，這其中是存在多重原因的。首先，眾所周知，癌癥的治療與其臨床分期存在著重要聯(lián)系，各大治療指南都是根據病情的分期去制定不同的治療方案的；而在各個分期中，其相應的治療效果也不盡相同，其生存率也就有著極大的差異。在我們臨床中所接診的首診病人中，有不少Ⅲ期病人，甚至有些病人為Ⅳ期，最常見的就是結直腸癌肝轉移的病人。這其中，很多病人已經喪失了手術切除的機會，從而大大減少了病人的生存期，死亡率的升高也就不言而喻了。出現(xiàn)這種情況的原因是多方面的，諸如患者健康意識薄弱以及缺乏面對疾病的警惕性等。有些病人、尤其是年輕患者，往往將大便帶血以及排便性狀的改變歸咎于痔瘡等其他疾病而進行盲目治療，從而延誤了病期，錯過了最佳的治療時機。與此同時，由于結直腸癌患者早期癥狀比較隱匿，而現(xiàn)階段全民查體還達不到腸鏡普查。因此等到患者出現(xiàn)癥狀時，往往病期已相對較晚。在結直腸癌的治療過程中，手術治療是其首選的、也是最有效的治療手段；而錯過手術治療的時機，勢必導致其生存期大打折扣。其他的無創(chuàng)性檢查，不能很好地達到早期診斷的效果。由于以上種種原因制約著結直腸癌的早期診斷率的提高，自然也就影響到最終的死亡率的變化。

其次，面對晚期的結直腸癌患者，我們現(xiàn)階段所能采取的手段相對較少。雖然一些研究以及專家共識認為，部分結直腸癌肝轉移的患者可以將原發(fā)灶以及轉移灶一并切除，從而有效地減少腫瘤負荷，并且患者在最終的生存壽命上可以獲益。但除此之外，最有效的即為靶向治療，但靶向治療又受Kras基因突變的限制。維持原有的化學治療，一方面基于結直腸癌患者自身的體質，難以耐受原有有效劑量的治療；另一方面，化療藥物的累積毒性致使其副作用越來越明顯；而我們所能做的，更多的只是改善腫瘤的相關癥狀，緩解病人的不良反應，保證患者的生活質量。

再者，臨床治療過程中所面臨的其他一些問題，也不同程度地制約著我們最終的治療效果，如患者治療過程中的依從性問題等因素。部分患者不能很好地按照醫(yī)生的建議進行規(guī)范化的治療，還有難以判斷的耐藥性問題的出現(xiàn)等。

“總而言之，上述這些問題是我們在臨床治療中面臨的亟待解決的困局。這些問題不同程度地影響著我們最終的臨床治療效果?！?郭洪亮主任總結說。

腹腔溫熱灌注等新技術的應用

“雖然在結直腸癌治療時我們面臨種種挫折及挑戰(zhàn)，但這并不意味著我們面對結直腸癌時就束手無策，更不代表我們在與結直腸癌的這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭中坐以待斃。”郭洪亮主任說，如今，醫(yī)學新的治療技術的層出不窮以及相關基礎研究的日新月異，使得我們在治療結直腸癌的過程中看到了新的曙光。

郭洪亮主任介紹說，常規(guī)的治療結直腸的治療手段為手術治療、化療治療、放射治療以及靶向治療。其中，手術治療已經完成了從有創(chuàng)治療向微創(chuàng)治療的過渡，腹腔鏡輔助下的結直腸腫瘤的根治術已經得到了廣泛的推廣。僅就我科而言，對接近80%的結直腸癌病人實施了腹腔鏡輔助下的結直腸腫瘤的根治術。這不僅在保證相同的遠期生存率的前提下減輕了病人的手術痛苦，同時也極大地縮短了病人的術后恢復時間，使患者能夠及時進入下一階段的治療。相較于腹腔鏡治療，部分早期病人也可采用內鏡下黏膜切除術（endoscopic submucosal dissection，ESD）、經肛門內窺鏡微手術（transanal endoscopic microsurgery，TEM）等，這些術式能更好地減少術后疼痛以及術后的恢復時間。具體說到結直腸癌的手術術式，保肛手術以及吻合技術的不斷改進，使得腫瘤遠端腸管切除距離需大于5cm的原則被打破，不斷有報道顯示：大于3cm亦可安全切除。這就使得許多患者避免接受Miles手術的治療，保留了肛門，降低了對性功能以及排尿功能的影響，從而在保證腫瘤有效切除的前提下，極大地提高了患者的術后生活質量，同時也增加了其對后續(xù)治療的信心。

郭洪亮主任還介紹說，在放射治療方面，山東省腫瘤醫(yī)院的放射治療技術居于全國領先地位，除擁有三維適形放療、束流調強放療等新技術外，最近引進的螺旋斷層放射治療系統(tǒng)TOMO，集IMRT（調強適形放療）、IGRT（影像引導調強適形放療）、DGRT（劑量引導調強適形放療）于一體，其獨創(chuàng)性的設計使直線加速器與螺旋CT完美結合，突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制，在CT引導下360度聚焦斷層照射腫瘤，對惡性腫瘤患者進行高效、精確的治療。TOMO實現(xiàn)了腫瘤的自適應放療，可應用于全身各種腫瘤，特別是對多發(fā)病灶和緊鄰重要臟器或組織腫瘤的治療優(yōu)勢更為突出。TOMO在充分保護正常器官的前提下，提高靶區(qū)照射劑量，從而提高腫瘤病人的治愈率?！拔覀冋趯⑵湟胛覀兊慕Y直腸癌治療過程中，為我們的患者提供更大的幫助?！惫榱林魅握f。

與此同時，針對晚期結直腸癌，亦不斷有新的有效的治療技術出現(xiàn)。郭洪亮主任進一步介紹說，如溫熱治療，我們科現(xiàn)已經在臨床上投入使用的是腹腔熱灌注技術。晚期結直腸癌、尤其是腫瘤侵出漿膜的患者，極易出現(xiàn)腹腔種植轉移，并引起惡性腹水，這會大大加重病人的痛苦；而這類疾病在臨床治療中也十分棘手，需要采用全身性化療。由于存在“腹膜-血漿屏障”，術后全身化療時進入腹腔內的化療藥很少，對腹腔內游離癌細胞的作用很有限，也就難以組織其在腹腔內的廣泛播散；而腹腔熱灌注技術則是將大量灌注液與化療藥物混合后加熱，持續(xù)循環(huán)恒溫灌注入患者腹腔內，并維持一定的時間；通過熱化療的協(xié)同作用和大容量灌注沖刷作用，有效地殺滅和清除腹腔內殘留的癌細胞和微小轉移灶，從而有效地預防和治療腹膜轉移癌。這種療法現(xiàn)已成為結直腸癌伴腹水治療的有效治療方法。腹腔溫熱灌注技術在我科已開展200余例，臨床效果滿意，也顯示出較好的發(fā)展前景。

郭洪亮主任還介紹說，除上述各種治療方式之外，其他的治療手段也有著不同程度的改進以及發(fā)展，如基因治療?；蛑委熤饕ㄗ詺⒒蛑委?、基因修復以及置換治療、反義基因治療、免疫基因治療及溶瘤病毒治療等。最近一項研究顯示：將全長西妥昔單抗基因克隆至非復制型黑猩猩腺病毒載體AdC68和人5型腺病毒載體Hu5的E1區(qū)域，得到了表達西妥昔單抗的AdC68-CTB和Hu5-CTB。研究發(fā)現(xiàn)，AdC68-CTB和Hu5-CTB表達的西妥昔單抗具有相似的生物學活性，同時在體外能夠通過抑制EGFR信號通路的激活，有效抑制結直腸癌細胞系的增殖。腫瘤異種移植動物模型研究發(fā)現(xiàn)，AdC68-CTB和Hu5-CTB單次給藥，能明顯抑制腫瘤生長，并且重組腺病毒單次給藥與商業(yè)化西妥昔單抗持續(xù)每周兩次給藥，具有相似的治療效果。由于重組腺病毒載體具有表達效率高、制備簡單、安全性好等優(yōu)點，并且已有相關藥物應用于臨床腫瘤治療，因此，重組腺病毒表達西妥昔單抗有可能發(fā)展成平價、便利、高效的臨床相關腫瘤治療新藥。

郭洪亮主任感慨地說：“在我們看來，新的治療技術以及原有治療手段的不斷改進，都不同程度地為我們在臨床上的治療提供了幫助，使我們的治療方式有更多的選擇性。多樣化的治療手段解決了原有難以解決、甚至不能解決的問題，而最終的受益者自然是患者?！?/p>

精準醫(yī)療正在得到不斷推廣

隨著人類基因組測序技術的革新、生物醫(yī)學分析技術的進步，以及大數(shù)據分析工具的出現(xiàn)，精準醫(yī)療的時代已經到來。郭洪亮主任認為，精準醫(yī)療是一種定制醫(yī)療模式。它以人體基因組信息為基礎，結合蛋白質組、代謝組等相關內環(huán)境信息，為患者量身制定出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化。精準醫(yī)療作為下一代診療技術，較傳統(tǒng)診療方法有很大的技術優(yōu)勢。相比傳統(tǒng)診療手段，精準醫(yī)療具有精準性和便捷性，一方面可以通過基因測序找出癌癥的突變基因，從而迅速確定對癥藥物，省去患者嘗試各種治療方法的時間，提升治療效果；另一方面，基因測序只需要患者的血液甚至唾液，無需傳統(tǒng)的病理切片，可以減少診斷過程中對患者身體的損傷。

郭洪亮主任表示，由此可以預見，精準醫(yī)療技術的出現(xiàn)，將顯著改善癌癥患者的診療體驗和診療效果，發(fā)展?jié)摿薮?。目前，隨著“精準醫(yī)療”概念的興起，結直腸癌的多學科綜合治療理念也被越來越多的人接受。同時，分子分型指導下的個體化治療也日趨成熟。結直腸癌是高度異質性腫瘤，其發(fā)病由一系列遺傳事件和表觀遺傳學事件所造成。隨著大數(shù)據以及精準醫(yī)療時代的到來，結直腸癌分子分型，包括左、右半結腸以及分子生物標志物的分型越來越重要。如何識別結直腸癌的異質性和個體間的差異、如何更好地進行精準治療，將成為未來結直腸癌治療領域的焦點話題。目前關于結腸癌的輔助化療，業(yè)內共識就是Ⅰ期無須化療，Ⅲ期是化療的絕對適應證，Ⅱ期仍然有爭議；能用作輔助化療的藥物僅有氟尿嘧啶類和奧沙利鉑，輔助化療的標準療程為6個月。

那么，就如同中山大學腫瘤防治中心的陳功教授在2015年CSCO大會上闡述的那樣，如何來個體化地實施輔助化療呢？這其實就是要解決合適群體給予合適治療的個體化醫(yī)療問題，而這也是精準治療所需要解決的問題。

另外，結直腸癌的治療過程也不單單是由外科或者個別科室獨立解決的，而是根據每個病人不同的疾病特性來進行的綜合治療。這是既包括病人的心理疏導、聯(lián)合放化療，也包括引入適合患者的新的治療手段、結合基因檢測等基礎研究的多方面的綜合性過程。

“在我們看來，面對結直腸癌的治療，持續(xù)增長的發(fā)病率以及居高不下的死亡率是我們不得不面對的挑戰(zhàn)，這也使我們的工作變得任重而道遠。在這一過程中，面對挫折以及困局是在所難免的；而隨著新的治療手段、技術的不斷應用，精準醫(yī)學的不斷推廣，也使我們看到了結直腸癌治療的曙光，從而堅定了我們的面對其治療的信心。” 采訪結束時，郭洪亮主任強調。

專家簡介

郭洪亮，主任醫(yī)師，山東省腫瘤醫(yī)院結直腸外科主任，山東大學、濟南大學研究生導師，美國匹茲堡大學癌癥研究所胃腸腫瘤外科訪問學者。系中國抗癌協(xié)會委員、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)青年委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)支持委員會委員、山東省抗癌協(xié)會委員、山東省抗癌協(xié)會胃腸外科委員會副主任委員、山東省醫(yī)師協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員、山東省醫(yī)學會胃腸專業(yè)組委員。