吡柔比星膀胱內(nèi)灌注對(duì)膀胱原位癌早期診斷的臨床觀察

湯磊 趙亞偉 馬柳疆 李志坤 王劍 馬旺

摘要：目的 觀察THP（吡柔比星）給予膀胱內(nèi)灌注后行普通膀胱鏡活檢下膀胱原位癌的陽(yáng)性檢出率，避免漏診。方法 患者膀胱完全排空后行50 mg THP膀胱灌注，保留15 min后排出，置入膀胱鏡檢查，觀察腫瘤組織及周圍膀胱粘膜染色情況，并隨機(jī)留取活檢，腫瘤蒂旁2 cm處及膀胱其他部位非染色區(qū)域組織作為隨機(jī)對(duì)照，分析比較染色結(jié)果。結(jié)果 明顯病變組織及染色區(qū)共留取黏膜組織 346塊，全部為染色橘黃色，其中病理回報(bào)證實(shí)膀胱原位癌（CIS）組織288塊，非典型增生組織12塊，非肌層浸潤(rùn)性膀胱移行上皮癌（Ta、Tis、T1）組織20塊，慢性膀胱炎組織26塊；非染色區(qū)留取黏膜組織140塊，其中病理回報(bào)證實(shí)CIS組織8塊，非典型增生組織4塊，慢性膀胱炎組織20塊，正常膀胱組織108塊。（308/346）比（8/140），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05，膀胱癌吸收THP的敏感度及特異性分別為97.5%、77.7%，均順利完成檢查。結(jié)論 THP可提高了對(duì)膀胱內(nèi)微小病變和扁平病變尤其是原位癌的檢出率，經(jīng)濟(jì)、安全、適應(yīng)性廣。

關(guān)鍵詞：膀胱原位癌；吡柔比星；膀胱灌注；早期診斷

Clinical Observations of Early Diagnosis of Bladder Carcinoma in Situ Through Intravesical Instillation with THP

TANG Lei，ZHAO Ya-wei，MA Liu-jiang，LI Zhi-kun，WANG Jian，MA Wang

（Department of Urology Surgery，Xinjiang Production and Construction Corps Hospital，Urumqi 830002，Xinjiang，China）

Abstract：Objective The study was carried out to observe the positive rate of bladder carcinoma in situ detected under conventional cystoscope biopsy following intravesical instillation with THP， so as to guard against misdiagnosis. Methods After urinary bladder of patient was completely emptied， intravesical instillation with 50mg of THP was performed. Cystoscope was placed 15 minutes thereafter， to observe the staining conditions of tumor tissues and peripheral bladder mucosae. Biopsy tissues were randomly reserved to compare with tissues at 2cms beside tumor pedicle and other non-staining bladder tissues. The staining results were compared and analyzed. Results Totally 346 pieces of mucosae， all in the staining color croci， were taken from the obviously pathological tissues and the stained areas. Pathological reports verified that 288 pieces were stricken with bladder carcinoma in situ （CIS）， 12 with atypical hyperplasia， 20 with non-muscular-invasion transitional cell caricinoma of bladder （Ta， Tis， T1）and 26 with chronic cystitis. Altogether 140 pieces of mucosae were taken from the non-staining areas. Pathological reports verified 8 pieces were stricken with CIS， 4 with atypical hyperplasia， and 20 with chronic cystitis. The remaining 108 ones were verified to be normal. （308/346）versus（8/140）. There was statistically significant difference （P<0.05）. The degree of sensitivity and specificity that bladder carcinoma absorbed THP came to 97.55 and 77.7% respectively. Examinations went smoothly. Conclusion THP works effectively in improving the detection rate on minute intravesical lesions and flat lesions， especially carcinoma in situ. It is economical， safe and extensively applicable.

Key words：Bladder carcinoma in situ； THP； Intravesical instillation；Eraly diagnosis

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，主要分為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌及非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，而非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌達(dá)到總數(shù)約75%～85%[1]，目前主要的檢查方法是經(jīng)尿道膀胱鏡檢查，B超、尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查及膀胱黏膜組織活檢予以輔助。70%～80%的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（如Ta、T1期）呈外生長(zhǎng)，膀胱鏡檢查可以輕松發(fā)現(xiàn)，但原位癌（CIS）和非典型增生的病變?cè)陴つ?，膀胱鏡檢查中無(wú)特異性，只能通過膀胱隨機(jī)活檢發(fā)現(xiàn)，故早期檢測(cè)極易被漏診或誤診。為了提高膀胱原位癌的早期診斷，降低膀胱癌的漏診及誤診率，2013年1月～2015年12月對(duì)新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院泌尿外科門診上考慮膀胱癌的患者進(jìn)行膀胱灌注后并留取活檢，報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料 本組134例患者，男78例，女56例；年齡34～78歲，平均年齡（54.11±6.04）歲，其中經(jīng)病理診斷明確為非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌（Ta、Tis、T1），已行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TUR-BT）復(fù)查患者 30例，反復(fù)肉眼血尿高度懷疑膀胱癌患者104例。納入標(biāo)準(zhǔn)： 主要臟器（心、肝、肺、腎）功能基本正常（包括：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L 、血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L 、ALT≤2倍正常值總膽紅素≤1.25倍正常值血肌酐≤1.25倍正常值）； 膀胱容量≥200 ml； 泌尿系CT排除上尿路腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)： 有已知對(duì)THP過敏者； 存在膀胱鏡檢查絕對(duì)禁忌癥者。本實(shí)驗(yàn)均簽署知情同意書及秉守自愿原則。

1.2灌注方法 ①檢查前排空膀胱，THP 50 mg+5%葡萄糖50 ml經(jīng)導(dǎo)尿管導(dǎo)入膀胱內(nèi)灌注，并保留15 min；②再次排空膀胱后，接等滲鹽水反復(fù)沖洗，直至沖洗液顏色變清亮。

1.3檢查方法 患者取截石位，經(jīng)尿道局部浸潤(rùn)麻醉生效后，采用沈大30°膀胱硬鏡置入膀胱內(nèi)：①觀察膀胱內(nèi)組織染色，注意尋找黏膜染色區(qū)域，觀察大小，位置，形態(tài)，與雙側(cè)輸尿管開口關(guān)系；②取明顯病變組織，染色區(qū)黏膜組織學(xué)活檢，未見染色區(qū)兩側(cè)壁，三角區(qū)，膀胱后壁膀胱黏膜隨機(jī)活檢對(duì)照；③所有組織標(biāo)本按病人序號(hào)分類收集，并行HE染色后做病理檢查。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況 147例患者中112人染橘黃色，其中腫瘤術(shù)后復(fù)查的患者為11例，初診復(fù)發(fā)血尿的患者為101例，最后病理證實(shí)其中原位癌76例，非典型增生4例，慢性膀胱炎（包括腺性或囊性病理改變）21例，非肌層浸潤(rùn)性膀胱移行上皮癌（Ta、Tis、T1）11例。35例患者未染色的病理證實(shí)CIS 2例，慢性膀胱炎5

2.2病理組織情況 明顯病變組織及染色區(qū)共留取黏膜組織 346塊，全部為染色橘黃色，其中病理回報(bào)證實(shí)CIS組織288塊，非典型增生組織12塊，非肌層浸潤(rùn)性膀胱移行上皮癌（Ta、Tis、T1）組織20塊，慢性膀胱炎組織26塊；非染色區(qū)留取黏膜組織140塊，其中病理回報(bào)證實(shí)CIS組織8塊，非典型增生組織4塊，慢性膀胱炎組織20塊，正常膀胱組織108塊。（308/346）比（8/140），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05，我們發(fā)現(xiàn)膀胱組織出現(xiàn)惡性病變程度越高，其對(duì)THP的吸收情況越明顯，膀胱癌吸收THP的敏感度及特異性分別為（308/308+8）97.5%、（132/132+38）77.7%，見表1。

2.3術(shù)中情況及不良反應(yīng)情況 147例患者均順利完成膀胱鏡檢查，術(shù)中無(wú)1例不適主訴，觀察膀胱視野清晰可見，術(shù)后出現(xiàn)3例尿頻、尿急等尿路刺激癥狀，均在3 d后好轉(zhuǎn)，2例出現(xiàn)血尿加重，給予口服止血藥物后緩解；未發(fā)現(xiàn)肝功能損傷及血常規(guī)異?；颊摺?/p>

3 討論

膀胱原位癌是指尿路上皮內(nèi)癌，局限于上皮內(nèi)，無(wú)明顯腫瘤形成，多好發(fā)于膀胱三角區(qū)及兩側(cè)壁，但存在細(xì)胞變異，可單獨(dú)存在或者伴隨淺表癌，可局灶性或彌漫性分布。CIS在膀胱癌中約占10%[2]，由于膀胱癌存在高復(fù)發(fā)、多位點(diǎn)等特性，早期診斷和治療是預(yù)防膀胱癌進(jìn)展和復(fù)發(fā)，提高治療效果及改善生存的關(guān)鍵所在，目前檢查CIS的手段尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查、膀胱鏡下隨機(jī)活檢、熒光膀胱鏡檢查等，尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查存在特異性高，但敏感性較低，無(wú)法對(duì)腫瘤精準(zhǔn)定位及明確腫瘤惡性程度；普通膀胱鏡對(duì)外生性膀胱尿路上皮癌非發(fā)現(xiàn)存在優(yōu)勢(shì)，而對(duì)CIS的診斷比較困難，由于其病灶微小、發(fā)育不良等特點(diǎn)在直視下不宜發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而造成手術(shù)切除不徹底，使得部分患者術(shù)后很快復(fù)發(fā)或進(jìn)展[3-4]。

賀大林等[5]認(rèn)為 5-ALA-PDD（5-氨基乙酰丙酸誘發(fā)的膀胱腫瘤熒光膀胱鏡光動(dòng)力診斷）存在更多的優(yōu)勢(shì)。美國(guó)FDA及歐洲批準(zhǔn)六氨基乙酰丙酸酯熒光膀胱鏡應(yīng)用于膀胱原位癌的早期診斷，臨床試驗(yàn)顯示敏感度和特異度分別為 95%和79%[6]。由于熒光膀胱鏡費(fèi)用高、時(shí)間長(zhǎng)、需要特殊器械無(wú)法推廣于基層，并且假陽(yáng)性率高。我們認(rèn)為如果用普通膀胱鏡觀察定位染色后的膀胱黏膜組織能否提高CIS的檢出率？

THP是新型的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可迅速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，達(dá)到胞核后通過抑制DNA聚合酶進(jìn)而行使得DNA無(wú)法復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂，是泌尿外科常用的膀胱內(nèi)灌注化療藥物之一[7]。蒽環(huán)能夠發(fā)出熒光，THP行膀胱灌注后能夠被膀胱內(nèi)腫瘤組織選擇性的吸收，在普通的白光膀胱鏡下表現(xiàn)為橘黃色染色區(qū)域，而且惡性腫瘤組織細(xì)胞間粘附的分子缺失，致使細(xì)胞間組織結(jié)構(gòu)松散，腫瘤細(xì)胞易脫漏，外來(lái)微小顆粒更容易浸潤(rùn)聚集，導(dǎo)致THP易保留在膀胱內(nèi)[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)給予THP膀胱內(nèi)灌注后，存在病變組織均被染為橘黃色，其中惡性腫瘤的敏感率達(dá)89%，一些良性的病變包括腺性膀胱炎、非特異性炎癥、上皮增生也可以吸收THP而被染成桔黃色，主要發(fā)生在膀胱三角區(qū)，可能與這些部位的病變細(xì)胞代謝活躍有關(guān)，也可能含有組織學(xué)無(wú)法診斷的癌變傾向；結(jié)果顯示膀胱癌吸收THP的敏感度及特異性分別為97.5%和77.7%，而且其敏感率隨著病理惡性程度的增加而增加，膀胱鏡下觀察是其染色強(qiáng)度也與病理呈正相關(guān)性，但由于樣本量太少無(wú)法進(jìn)行相關(guān)性分析，在后續(xù)的研究中可進(jìn)一步論證，我們考慮這一現(xiàn)象可能與惡性腫瘤細(xì)胞間黏附分子缺失有關(guān)。我們認(rèn)為THP染色膀胱后行膀胱鏡檢查能有效的提高CIS的檢出率，減少漏診及誤診率，做到早治療進(jìn)而減少腫瘤進(jìn)展。

本實(shí)驗(yàn)過程中無(wú)1例不適主訴，觀察膀胱視野清晰可見，術(shù)后出現(xiàn)3例尿頻、尿急等尿路刺激癥狀，均在3d后好轉(zhuǎn)，2例出現(xiàn)血尿加重，給予口服止血藥物后緩解；未發(fā)現(xiàn)肝功能損傷及血常規(guī)異常患者。

最后我們認(rèn)為THP可作為一種良好的熒光染色劑，對(duì)膀胱內(nèi)微小病變或可疑病灶進(jìn)行定位，提高了對(duì)膀胱內(nèi)微小病變和扁平病變尤其是原位癌的檢出率。隨著THP膀胱內(nèi)灌注診斷CIS的資料完善，可更實(shí)用于基層醫(yī)院對(duì)膀胱癌的防治。

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編輯/翟辰萬(wàn)