血清胱抑素C、尿酸與缺血性腦血管病頸動脈粥樣硬化的關(guān)系

費琳++王永紅

摘要：目的 探討血清胱抑素C、尿酸與缺血性腦血管病患者頸動脈粥樣硬化的關(guān)系。方法 選擇缺血性腦血管病患者250例，應用彩色多普勒超聲檢查患者頸動脈內(nèi)-中膜厚度（IMT），綜合評估患者頸動脈粥樣硬化程度及斑塊性質(zhì)。選擇同期250名年齡和性別相匹配的健康體檢者作為對照組，觀察兩組之間胱抑素C、尿酸的差異。運用邏輯回歸分析方法分析血清胱抑素C、尿酸對缺血性腦血管病患者頸動脈粥樣硬化的作用。結(jié)果 ①病例組血清胱抑素C值[1.00（0.21）μmol/L]顯著高于對照組[0.92（0.17）μmol/L]，病例組尿酸值[300（85.25）μmol/L]顯著高于對照組[286（94.25）μmol/L]，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；②缺血性腦血管病患者頸動脈IMT增厚組和斑塊形成組血清胱抑素C濃度顯著高于頸動脈IMT正常組，斑塊形成組尿酸水平顯著高于頸動脈IMT正常組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其余組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。③多元邏輯回歸分析顯示，胱抑素C水平升高是頸動脈粥樣斑塊形成的獨立危險因素（OR=1.052，95%CI：1.029-1.075）。結(jié)論 ①血清胱抑素C、尿酸水平升高是發(fā)生缺血性腦血管病的重要危險因素；②血清胱抑素C升高與缺血性腦血管病患者頸動脈粥樣硬化的形成及發(fā)展密切相關(guān)，檢測血清胱抑素C水平可以反映其頸動脈粥樣硬化程度。

關(guān)鍵詞：缺血性腦血管??；頸動脈粥樣硬化；血清胱抑素C；尿酸

The Relationship between Serum Cystatin C， Uric Acid and Carotid Atherosclerosis in Ischemic Cerebrovascular Disease

FEI Lin，WANG Yong-hong

（Department of Internal Medicine-Neurology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Objective To investigate the relationship betweenserumcystatin C （Cys-C） ，uric acid （UA） level andcarotid atheroscleroticin patientswith ischemic cerebrovascular disease（ICVD）. Methods A total of 250 patients with first-ever ischemic stroke.Color Doppler ultrasound of carotid artery wasused to detect the carotid artery intima-mediathickness （IMT）.The degree of CAS in patients was assessed comprehensively.selecting 250 age and sex-matched healthy controls as control group.The Cys-C，UA concentrations indexes were measuredby an enzymatic method and carefully analyzed.Therelationship betweenthe serum Cys-C，UA level and the carotid atherosclerotic plaques were analyzed. Results ①The levels of Cys-C，UA in patients with ischemic cerebrovascular disease was higher than thatof the controlsubjects（P<0.05）.②Wefound that the serum Cys-Clevelsinboth IMT thickening and the plaque formation groupswere significantly higher than the normal IMT group（P<0.05）.And UA levels of the plaque formation group were significantly higher than the normalIMT group（P<0.05）.③Multivariate logistic regression analysisshowed that the increasedCys-C level was an independent risk factor for carotidatherosclerotic plaque formation（OR =1.052，95%CI： 1.029-1.075）.Conclusion Cystatin-C， Uric acid are independentrisk factors forischemic cerebrovascular disease.Cys-C is an independentrisk factor for carotid atherosclerotic plaque formationin patients with ischemic cerebrovascular disease.

Key words：Ischemic cerebrovascular disease；Atherosclerosis； Cystatin-C；Uric acid

腦血管病已經(jīng)成為了中國致死、致殘的主要疾病之一，其中缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease，ICVD）占70%[1]。頸動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病發(fā)生的重要危險因素[2]。血清胱抑素C及尿酸水平增高是腎臟功能損害的相關(guān)標志物，近期，探討血清胱抑素C、尿酸水平與心腦血管疾病關(guān)系的相關(guān)研究受到廣泛關(guān)注。有研究認為，血清胱抑素C、尿酸參與炎癥反應和動脈粥樣硬化的形成，與缺血性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。本研究旨在探討患者血清胱抑素C、尿酸水平與ICVD患者頸動脈粥樣硬化的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選自2015年1月～2016年4月在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院就診的缺血性腦血管病患者（包括腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作），納入標準：①首次發(fā)生缺血性腦血管病，既往無卒中或其他原因?qū)е碌膰乐厣窠?jīng)功能缺損；發(fā)病時間≤7 d。②所有入選病例均符合第四屆全國腦血管病會議的診斷標準[5]，發(fā)病 3 d內(nèi)經(jīng)頭部 MRI和（或）CT檢查確診。③均行頸動脈超聲。共納入250例患者，男215例，女112例。其中腦梗死164例，短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）63例。平均年齡為（60.64±10.47）歲。另選取250名年齡和性別相匹配的健康體檢者為對照組，平均年齡（60.84±8.30）歲，經(jīng)頭顱CT/MRI證實無異常。排除標準：①腦梗死后出血轉(zhuǎn)化或合并癥狀性腦出血患者，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，煙霧病、腦動脈夾層等所致的腦梗死；②心源性腦栓塞；③有嚴重的心、肝、腎功能不全者。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 詳細詢問患者病史，收集其臨床資料，包括年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病史等。糖尿病診斷：血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已診斷為糖尿病正在使用降糖治療；高血壓診斷：連續(xù)2次在靜息狀態(tài)下收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，或有明確的高血壓病史。

1.2.2生化指標測定 收集ICVD患者和對照組入院后空腹>12 h的靜脈血3 ml，應用全自動生化分析儀檢測總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，載脂蛋白A1、尿酸、胱抑素C等。

1.2.3頸動脈超聲檢查 采用荷蘭 Philips IU22 彩色多普勒超聲診斷儀，選擇3.0～9.0 MHz 線陣及 2.0～5.0 MHz凸陣探頭，檢查由超聲科兩位主治醫(yī)師以上的人員進行。沿頸動脈走行自下而上連續(xù)掃描，檢測頸動脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）、有無斑塊及斑塊性質(zhì)。參照Touboul等[6]的標準，IMT≥1.0mm為內(nèi)-中膜增厚，IMT>1.5mm或大于周圍正常IMT值至少0.5mm，或大于周圍正常 IMT值的50%以上，且凸向管腔的局部結(jié)構(gòu)變化為斑塊形成。根據(jù)斑塊形態(tài)學和回聲特點將斑塊分為4種類型：扁平斑、硬斑、潰瘍斑和軟斑。其中軟斑、 潰瘍斑為不穩(wěn)定斑塊，扁平斑、硬斑為穩(wěn)定性斑塊。

1.3統(tǒng)計學分析 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，偏態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)M（QR）表示。符合正態(tài)分布的組間比較采用t檢驗，偏態(tài)分布采用秩和檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。多因素分析采用多元逐步Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 ICVD患者與健康對照組一般資料比較 ICVD患者吸煙、飲酒史、家族史，高血壓病、糖尿病疾病史，血清胱抑素C、尿酸、甘油三脂濃度與對照組比較， 差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。而總膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白A水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 ICVD患者頸動脈超聲結(jié)果 在250例ICVD患者中，62例頸動脈IMT正常，47例頸動脈IMT增厚，141例有斑塊形成。在141例斑塊形成患者中，不穩(wěn)定性斑塊37例（26.2%），穩(wěn)定性斑塊有104例（73.8%）。

ICVD患者頸動脈IMT增厚組和斑塊形成組血清胱抑素C濃度顯著高于頸動脈IMT正常組，差異有統(tǒng)計學意義（q=-3.997，P=0.000；q=-7.241，P=0.000），頸動脈IMT斑塊形成組血清胱抑素C濃度雖高于IMT增厚組（q=-1.961，P=0.150），但差異無統(tǒng)計學意義，見圖1A。頸動脈斑塊形成組尿酸水平顯著高于頸動脈IMT正常組，差異有統(tǒng)計學意義（q=-2.447，P=0.040）。但IMT增厚組分別與正常組、斑塊形成組比較，尿酸水平無明顯差異（P>0.05），見圖1B。

2.3血漿胱抑素C、尿酸水平與頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系 在211例斑塊形成的ICVD患者中，斑塊穩(wěn)定組與斑塊不穩(wěn)定組之間的血清胱抑素C、尿酸水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見圖 2。

2.4影響頸動脈粥樣斑塊形成的多因素分析 以頸動脈粥樣斑塊形成為因變量，以患者年齡、性別、 吸煙史、 飲酒史、糖尿病史、高血壓史、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、胱抑素C、尿酸濃度為自變量，對以上因素進行Logistic 回歸分析，結(jié)果示，除高血壓病、甘油三脂濃度外，血清胱抑素C濃度也是頸動脈粥樣斑塊形成的獨立危險因素（OR=1.052，95% CI： 1.029-1.075），見表2。

3 討論

隨著人們生活水平的不斷提高和人口老齡化問題日益嚴重，心腦血管疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。而心腦血管疾病的發(fā)病目前認為最主要的原因為動脈粥樣硬化[7]。其特征性病理改變是內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成及動脈壁硬化。

血清胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑的一種，通過抑制某些半胱氨酸蛋白酶，在動脈壁蛋白溶解和抗蛋白溶解平衡中發(fā)揮作用，并能調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解的平衡。當有炎癥刺激時，可促進血管壁內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞分泌具有組織解離特性的半胱氨酸蛋白酶，促進血管壁的基質(zhì)重構(gòu)，參與動脈粥樣硬化的病理發(fā)展過程[8]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9]， 血清胱抑素C與動脈粥樣硬化、冠心病等心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，已成為國內(nèi)外研究熱點。

尿酸是體內(nèi)嘌呤類物質(zhì)被分解代謝后產(chǎn)生的弱酸性結(jié)晶狀化合物。近年來，血尿酸升高在腦血管病的患者中十分常見，關(guān)于血尿酸與心腦血管病的關(guān)系引起國內(nèi)外眾多學者的廣泛關(guān)注，但血尿酸與缺血性腦卒中的關(guān)系尚不明確，不同學者的研究甚至有相反的結(jié)論。Weir[10]研究認為血清尿酸水平增高是急性缺血性腦病危險因素之一，血清尿酸水平與其病情嚴重程度呈正相關(guān)。Kumral E也[11]認為，血漿尿酸水平的升高，可能增加動脈粥樣硬化和急性缺血性腦病的風險。相反，Chamorro[12]發(fā)現(xiàn)， 高尿酸對缺血性腦血管病具有保護作用，能改善其預后。

本研究顯示，與同期健康對照組相比，缺血性腦血管病患者血清胱抑素C、尿酸水平明顯升高，這提示胱抑素C、尿酸可能是發(fā)生急性缺血性腦血管病的重要危險因素。另外，通過對ICVD患者頸動脈不同分組進行研究，我們發(fā)現(xiàn)，隨著頸動脈內(nèi)中膜厚度的增加，血清胱抑素C、尿酸濃度逐漸升高。其中，頸動脈斑塊形成組胱抑素C明顯高于IMT正常組、IMT增厚組，而斑塊形成組的尿酸水平明顯高于IMT正常組，與IMT增厚組無明顯差異。但是，當我們對存在頸動脈粥樣斑塊形成的ICVD患者斑塊穩(wěn)定性進行分析時，我們并沒有發(fā)現(xiàn)血胱抑素C、尿酸水平與斑塊穩(wěn)定性之間存在顯著相關(guān)性。進一步行缺血性腦血管病頸動脈粥樣斑塊形成多因素Logistic回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)，除了高血壓病史、甘油三脂濃度以外，胱抑素C水平的升高也是頸動脈粥樣斑塊形成的危險因素，但尿酸與頸動脈粥樣斑塊形成無明顯相關(guān)性。由此可見，隨著動脈病變程度的增加，血清胱抑素C濃度也增加。

綜上所述，血清胱抑素C、尿酸值升高可能是發(fā)生急性缺血性腦血管病的重要危險因素。通過檢測血清胱抑素C水平，可以反映其頸動脈硬化嚴重程度，能夠預測急性缺血性腦病的發(fā)生，為急性腦卒中的治療與預防再發(fā)提供依據(jù)。但本研究樣本量小，且為橫斷面研究，無法證實對于同一位研究對象，其血清胱抑素C、尿酸水平是否會隨著頸動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程而有所變化。并且，胱抑素C、尿酸在急性缺血性腦血管病當中的作用機制及能否通過降低胱抑素C、尿酸水平以改善急性缺血性腦血管病患者的預后在國內(nèi)外尚無明確的定論，今后有待于進一步大樣本的前瞻性研究。

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編輯/成森