小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

王圓+葉劍飛+白宏宇

摘要：肺癌目前已成為世界范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，其中小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）惡性度高，生長迅速、早期轉(zhuǎn)移、侵襲性高。絕大多數(shù)患者于確診時已伴有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)治療指征，化療和放療成為其主要治療方法，SCLC對化療極其敏感；大多數(shù)患者會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，而需要接受二線化療，遠(yuǎn)期生存率偏低，臨床結(jié)局明顯差于非小細(xì)胞肺癌（ non-small cell lung cancer，NSCLC）。SCLC 傳統(tǒng)化療療效已接近瓶頸，中藥治療及放射治療均未取得突破性進(jìn)展。靶向治療是SCLC 治療的一個重要研究方向。本文將對 SCLC分期及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：小細(xì)胞肺癌；藥物療法；放射療法；靶向治療；中藥治療

目前認(rèn)為SCLC是一種典型的全身性疾病，未接受抗腫瘤治療的患者中位生存期僅2～4個月。除極少數(shù)Ⅰ期患者外，外科手術(shù)均未顯示出生存獲益。一線治療多選擇以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案；拓?fù)涮婵担╰opotecan，TPT）是目前唯一被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于敏感型SCLC二線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案?；熉?lián)合胸部放療使得 SCLC 患者的 3 年生存率增加了約 5%，且能夠使局限期患者胸腔內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險降低 25%，預(yù)防性頭部照射（PCI）的應(yīng)用則進(jìn)一步改善了其臨床預(yù)后。中藥聯(lián)合化療可減輕化療毒副反應(yīng)，提高患者對化療的耐受性，改善患者的一般狀況，提高患者生存質(zhì)量。靶向治療是未來SCLC 治療的一個重要研究方向[1]。

1 小細(xì)胞肺癌的臨床分期

目前，臨床上常采用美國退伍軍人肺癌協(xié)會制定的分期方法，將SCLC分為局限期和廣泛期；局限期指腫瘤限于一側(cè)胸腔內(nèi)及其區(qū)域淋巴結(jié)；也可以簡單理解為腫瘤局限于一個可接受的放射野所能包括的范圍。廣泛期指腫瘤超出上述范圍，不能被一個射野所包括。心包、雙側(cè)肺間質(zhì)受累屬廣泛期[2]。

2 小細(xì)胞肺癌治療方法

2.1化療

2.1.1局限期SCLC一線治療 在局限型SCLC的治療中，以化療為基礎(chǔ)，重要性大于手術(shù)或放療的局部治療。聯(lián)合化療在提高生存率和改善癥狀方面優(yōu)于單純化療。目前，依托泊甙聯(lián)合順鉑方案（EP）是局限期SCLC最常應(yīng)用的聯(lián)合化療方案[3]；SCLC，一線治療有效率較高（70%～90%），5年生存率 10%。約80%的患者在初始化療結(jié)束后 1 年內(nèi)復(fù)發(fā)，需要接受二線治療[4]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，EP方案的 2年生存率與5年生存率均顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺、表柔比星聯(lián)合長春新堿（CEV）方案。3藥聯(lián)合與 4藥聯(lián)合方案、劑量強(qiáng)化型方案、增加第三代細(xì)胞毒性藥物以及無交叉耐藥的交替或序貫化療等治療方式與標(biāo)準(zhǔn)治療相比均未能改善 SCLC 的臨床預(yù)后[5]。

2.1.2廣泛期SCLC一線化療 美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟（NCCN）指南推薦EP、EC、IP 和伊立替康聯(lián)合卡鉑（IC）方案，緩解率較高，但中位生存時間仍較短。治療有效率為50%～60%，患者的5年生存率2%。絕大部分廣泛期患者在初始化療結(jié)束后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，需要接受二線治療。近來，Shipley等[6]進(jìn)行了在聚乙二醇非格司亭支持下的氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療廣泛期SCLC 患者的Ⅱ期臨床研究。證實(shí)聚乙二醇非格司亭支持下氨柔比星聯(lián)合卡鉑有較高的完全緩解率，骨髓抑制能被有效控制，與既往鉑類雙藥化療方案相比療效相似。此外，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的毒副作用，如心臟毒性使得其在部分老年患者中的應(yīng)用受到限制，因而目前尋找更加安全有效的治療藥物成為一種趨勢。

2.1.3復(fù)治SCLC的治療 SCLC對放射治療（放療）、化學(xué)治療（化療）敏感，但大多數(shù)患者會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，而需要接受二線化療。目前普遍認(rèn)為復(fù)發(fā)后 SCLC 患者二線治療療效主要與兩個因素有關(guān)，即一線治療療效和一線化療結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)的間隔時間。一線治療達(dá)到完全緩解的患者，二線治療有效率高。根據(jù)復(fù)發(fā)間隔時間可將 SCLC 患者進(jìn)一步分為治療敏感性和難治性復(fù)發(fā)患者。敏感性和難治性復(fù)發(fā)患者的二線治療有效率和中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，敏感性復(fù)發(fā)患者二線治療獲益可能性大。此外，復(fù)發(fā)時的體力狀態(tài)（PS）與體重下降通常提示預(yù)后不良。對于化療敏感性尤其是復(fù)發(fā)間隔時間大于 6 個月的患者，再次給予原方案化療仍可獲得較高的有效率。

對復(fù)發(fā)或難控制的SCLC的治療主要圍繞二線細(xì)胞毒性的化學(xué)療法進(jìn)行。拓?fù)涮婵担╰opotecan，TPT）是目前唯一被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于敏感型SCLC二線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

2.2同步放化療 是局限期SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療。Park 等[7]進(jìn)行了EP方案（足葉乙甙聯(lián)合順鉑）聯(lián)合同步放療治療局限期SCLC 關(guān)于放療開始時間的Ⅲ期臨床研究，該研究證實(shí) ，對于局限期SCLC 患者，從第3 周期化療開始放療是一合適的選擇，尤其對病灶較大，照射野較廣的患者[8]。

2.3靶向治療 目前研究重點(diǎn)集中于抗血管生成藥物。一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示：貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇在化療敏感的患者身上有積極地作用[9]，Byers 等[10]進(jìn)行了多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）作為 SCLC 治療靶點(diǎn)的研究， 發(fā)現(xiàn) SCLC 細(xì)胞對 PARP 抑制劑較為敏感。Holland 等[11]進(jìn)行的AKT 抑制劑 MK2206 聯(lián)合拓?fù)涮婵档难芯匡@示，MK2206 對存在 PI3KCA 或 PTEN突變的SCLC 細(xì)胞系具有抗腫瘤作用， 同時能提高拓?fù)涮婵档目鼓[瘤作用。

2.4碘125粒子植入 是惡性腫瘤綜合治療的一種有效技術(shù)，屬于近距離內(nèi)放射治療的一種，可以有效地治療腫瘤，防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺組織間植入碘125粒子治療肺癌近期療效顯著，并發(fā)癥少[12]；可用于多個病灶，但不適宜彌漫性病灶。

2.5中藥治療 研究表明，中藥聯(lián)合化療可減輕化療毒副反應(yīng)，提高患者對化療的耐受性，改善患者的一般狀況，提高患者生存質(zhì)量[13]。其中，苦參堿和氧化苦參堿的抗腫瘤作用日益受到重視[14]。

2.6手術(shù)治療的方法 70 年代以后，對小細(xì)胞肺癌患者基本放棄了外科手術(shù)治療。但仍有極小部分患者，如Ⅰ期患者可進(jìn)行手術(shù)及術(shù)前、術(shù)后化療。結(jié)果顯示局限于肺內(nèi)孤立病灶的Ⅰ期小細(xì)胞肺癌患者，術(shù)后輔助化療5 年生存率達(dá)70%以上[15]。故手術(shù)雖非限局期SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療，但在某些臨床研究中手術(shù)聯(lián)合化放療可延長生存期。

3 結(jié)論

SCLC手術(shù)效果欠佳，放化療敏感，但由于其高發(fā)的耐藥性及復(fù)發(fā)性， SCLC 傳統(tǒng)化療療效已接近瓶頸，中藥治療及放射治療均未取得突破性進(jìn)展。目前， 靶向治療是SCLC 治療的一個重要研究方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]GOVINDAN R， PAGE N， MORGENSZTERN D， et a.l Changing epidemiology of smal-l cell lung cancer in the united states over the last 30 years： analysis of the surveillance， epidemiologic， and end-results database[J].J Clin Oncol， 2006，24（28）：4539-4544.

[2]李春國，劉偉.小細(xì)胞肺癌患者臨床治療進(jìn)展研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012 ，10（3）：160-161.

[3]Turrisi AT 3rd，Kim K，Blum R，et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide[J].N Engl J Med，1999，340（4）：265-271.

[4]王阿曼，蔡欣，劉基巍.小細(xì)胞肺癌二線治療的新進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志2011，16（12）：1134-1138.

[5]Ferraldeschi R，Baka S，Jyoti B，et al. Modern management of small-cell lung cancer[J].Drugs，2007，67（15）：2135-152.

[6]Shipley D，Hainsworth JD，Mekhail T，et al. Amrubicin and carboplatin with pegfilgrastim in patients with extensive-stage small-cell lung cancer （ES-SCLC）： a phase Ⅱstudy of the Sarah Cannon Research Institute （SCRI）[J].J Clin Oncol，2012，30（Suppl）： 7100.

[7]Park K，Sun JM，Kim SW，et al. Phase Ⅲ trial of concur-rent thoracic radiotherapy （TRT） with either the first cycle or the third cycle of cisplatin and etoposide chemotherapy to determine the optimal timing of TRT for limited-disease small cell lung cancer [J].J Clin Oncol，2012，30 （Suppl）：7004.

[8]盧紅陽，蔡菊芬，毛偉敏.2013 年美國臨床腫瘤學(xué)會年會小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志，2013，19（10）：745-749.

[9]Jalal S，Bedano P，Einhorn L，et al. Paclitaxel plus bevacizumab in patients with chemosensitive relapsed small cell lung Cancer ：a safety，feasibility，and efficacy study from the Hoosier Oncology Group[J]. J Clin Oncol，2010，5（12）：2008-2011.

[10]Byers LA，Nilsson MB，Masrorpour F，et al. Investigation of PARP1 as a therapeutic target in small cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2012，30（Suppl）： 70-96.

[11]Holland WS，Chinn DC，Lara P，et al. Preclinical modeling of the AKT inhibitor MK2206 and topotecan in small cell lung cancer （SCLC） [J]. J Clin Oncol，2012，30（Suppl）： e17537.

[12]李玉亮，王永正，張福君.CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入I125粒子治療老年中心型肺癌近期療效分析[C]. 山東抗癌協(xié)會腫瘤介入學(xué)學(xué)術(shù)大會論文匯編，2009：301-303.

[13]劉太鋒，陳香梅，王艷艷.復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期小細(xì)胞肺癌的觀察[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2011，24（3）：448-449.

[14]施林花，裘友好.苦參堿加化療治療中晚期惡性腫瘤的臨床觀察[J].腫瘤學(xué)雜志， 2001， 7（ 2） ： 95-97.

[15]Lassen U，Hansen HH. Surgery in limited stage small cell lung callcer[J].Cancer Treat Rev，1999，25： 67-72.

編輯/蔡睿琳