大型腦轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)秳┝糠指钪委熯M(jìn)展

由語迪，王宏偉，張國榮

·綜述·

大型腦轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)秳┝糠指钪委熯M(jìn)展

由語迪，王宏偉，張國榮

伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)治療顱內(nèi)中小型轉(zhuǎn)移瘤已被證明是一種安全、有效的治療方法。然而，對于大型腦轉(zhuǎn)移瘤,SRS治療的預(yù)后及腫瘤控制率并不盡如人意。隨著腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率不斷增加，探索一種針對大型腦轉(zhuǎn)移瘤安全有效的治療方法迫在眉睫。現(xiàn)代SRS治療技術(shù)發(fā)展迅速，其概念和內(nèi)涵正在發(fā)生著變化，從經(jīng)典的單次大劑量發(fā)展到目前5次以內(nèi)的聚焦照射均屬SRS范疇。近年來以經(jīng)典單次大劑量伽瑪?shù)吨委煘榛A(chǔ)的伽瑪?shù)秳┝糠指钪委?fractionated stereotactic radiosurgery,FSRS)在臨床上的應(yīng)用逐漸增多并受到關(guān)注。越來越多的研究表明在腦腫瘤治療的過程中FSRS以其獨特的優(yōu)勢發(fā)揮了重要作用，很多學(xué)者嘗試著運用這種治療手段治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤并不斷改進(jìn)?，F(xiàn)就大型腦轉(zhuǎn)移瘤FSRS治療進(jìn)展作一綜述。

腦轉(zhuǎn)移瘤是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，其病情進(jìn)展快，預(yù)后差，未經(jīng)治療患者生存期一般為1～3個月。因此最大程度提高腫瘤控制率,改善生活質(zhì)量，延長生存期是腦轉(zhuǎn)移瘤治療的目標(biāo)[1]。腦轉(zhuǎn)移瘤在選擇治療方式時需要考慮患者自身情況、臨床癥狀、腫瘤的病理性質(zhì)及病灶的數(shù)目等多種因素。目前主要的治療方式有手術(shù)外科切除、全腦放療(WBRT)、化療、立體定向放射外科、立體定向放射治療、分子靶向治療等，很多情況下要根據(jù)患者病情采取多種方法綜合治療。文獻(xiàn)報道全腦放療患者生存期4～6個月，手術(shù)加放射治療的患者生存期可延長至10個月，近年來SRS治療的廣泛應(yīng)用，使患者生存期進(jìn)一步延長[2-3]。

1 伽瑪?shù)吨委熌X轉(zhuǎn)移瘤

自1993年起，我國引進(jìn)第一臺leksell G型伽瑪?shù)?，自此開始了SRS治療時代。頭部伽瑪?shù)吨委熂夹g(shù)是運用伽瑪射線，聯(lián)合計算機及影像技術(shù)進(jìn)行三維聚焦式精準(zhǔn)大劑量照射。隨著治療例數(shù)及經(jīng)驗的不斷累積，觀察到其對顱內(nèi)疾病尤其是腦轉(zhuǎn)移瘤的療效是驚人的，并且具有精準(zhǔn)、微創(chuàng)、便捷、經(jīng)濟等優(yōu)勢，得到了廣大患者的青睞。SRS技術(shù)對中小型腦轉(zhuǎn)移瘤的療效與預(yù)后得到業(yè)界學(xué)者的廣泛認(rèn)同，當(dāng)然，其不足之處在于當(dāng)腫瘤較大時，腫瘤的局部控制率會明顯降低，并且增加了放射并發(fā)癥的發(fā)生率[4]，在一定程度上限制了伽瑪?shù)都夹g(shù)的應(yīng)用和發(fā)展。Vogelbaum等[5]報道當(dāng)使用15 Gy的照射劑量時，直徑在3～4 cm和小于2 cm的腫瘤的一年局部控制率分別為45%和85%，可見在同等的照射劑量下，較大的腫瘤局控率顯著降低。因此要保證較高的腫瘤控制率，需要更大的照射劑量，但矛盾的是，大型腫瘤需要降低照射劑量，以保護(hù)正常組織，因此需要尋找針對大型腦轉(zhuǎn)移瘤安全有效的治療方法。

2 外科手術(shù)及全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤

大型腦轉(zhuǎn)移瘤一直被認(rèn)為是伽瑪?shù)吨委煹南鄬勺C，因其所給的劑量受到了腫瘤體積的限制[6]。一般情況下，大型腦轉(zhuǎn)移瘤的治療應(yīng)優(yōu)先考慮外科手術(shù)切除，以盡快降低顱壓，減輕腫瘤及水腫造成的神經(jīng)壓迫癥狀。但并不是所有的患者都能承受手術(shù)，這取決于患者的身體條件以及病灶的數(shù)目[7]，大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤患者因體質(zhì)差病灶數(shù)目多并不適合開顱手術(shù)。全腦放療一直是腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但放療后神經(jīng)認(rèn)知功能下降是不可避免的[8]，對于大型或不敏感轉(zhuǎn)移瘤療效差。一些研究表明，單獨的SRS與WRBT相比，可提高腫瘤局部控制率同時避免遠(yuǎn)期的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，提高患者的生活質(zhì)量[9-10]。臨床上最為棘手的問題是針對不敏感腫瘤或較大腫瘤以及放療后復(fù)發(fā)腫瘤。Eaton等[11]學(xué)者報道，利用FSRS治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤患者47例，1年局部控制率,顱內(nèi)無進(jìn)展生存率和整體生存率分別為61%、55%和73%,而放射并發(fā)癥發(fā)生率只有7%。單純?nèi)X放療不能有效地控制腫瘤時，SRS局部補量也是一種不能忽略的治療方式。適形調(diào)強放射治療是另一種重要的局部治療方法，其定位準(zhǔn)確，按照腫瘤形態(tài)進(jìn)行照射，既增加腫瘤的局部受量，又降低周圍正常組織損傷。Assouline等[12]運用適形調(diào)強放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤，結(jié)果顯示，調(diào)強組中位生存期為8.9個月，明顯強于常規(guī)放療組的4.0個月。在不具備SRS技術(shù)的條件下，可優(yōu)先考慮適形調(diào)強放療。然而，即使是調(diào)強放療，其所達(dá)到的劑量較FSRS而言仍屬于小劑量；并且調(diào)強放療價格比較貴，治療時間長，給患者造成的經(jīng)濟壓力較大。

3 FSRS治療顱內(nèi)大型腦轉(zhuǎn)移瘤

一般來說，伽瑪?shù)吨委煂儆谝淮涡灾委?，但對于大型的腦轉(zhuǎn)移瘤來說，這種一次性的大劑量照射很難完全摧毀腫瘤細(xì)胞，并且會造成腦水腫、腦壞死等嚴(yán)重的并發(fā)癥，據(jù)此FSRS技術(shù)應(yīng)運而生，其最大特點是將可以使腫瘤致死的單次伽瑪?shù)墩丈鋭┝?，分割成若干分進(jìn)行重復(fù)照射[13]，不但具有“刀”的特性，又利用了常規(guī)放療“分”的形式，既提高了腫瘤控制率，又降低了放射不良反應(yīng)的發(fā)生[14]。與傳統(tǒng)放療相比，F(xiàn)SRS技術(shù)具有劑量分布集中、劑量變化陡峭的特性，可在不增加周圍正常腦組織的受量的情況下，大幅度增加腫瘤的局部受量。

大量的資料證實FSRS可提高大型腦轉(zhuǎn)移瘤的控制率[1，15，17-18]。Kim等[15]比較分析了單次大劑量與劑量分割治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，單次組中位生存時間為6個月，分割組為8個月(P=0.89)；6個月和12個月的局部腫瘤控制率，單次組為81%和71%，分割組為97%和69%(P=0.31)。盡管分割組多用于瘤體較大、病情較重的患者，但其對腫瘤的控制率并不劣于單次組，且單次組較分割組產(chǎn)生的放射毒性更大?？梢妱┝糠指畋葐未未髣┝扛m宜應(yīng)用于瘤體較大和位于功能區(qū)的腦腫瘤。尹俊等[19]治療30例腦干轉(zhuǎn)移瘤時應(yīng)用FSRS技術(shù)，獲得較高的局部控制率和相對低的腦干并發(fā)癥的發(fā)生率。薛松江等[20]報道了FSRS治療大于3 cm腦轉(zhuǎn)移瘤40例，中位生存期是17.8個月，1年、2年和3年總體生存率分別是55.3%、23.8%和15.9%。針對病灶對射線的敏感程度是否對分割治療的結(jié)果產(chǎn)生影響，不同中心得出了不同的結(jié)果。有些資料顯示對于較大的或不敏感的轉(zhuǎn)移瘤，如肉瘤、黑色素瘤、腎癌等，采取伽瑪?shù)秳┝糠指钪委燁A(yù)后效果會更好[21-22]。當(dāng)然，Ahmed等[23]針對抗輻射與對輻射敏感的平均體積為6.18 cm3的病灶分別進(jìn)行單次傳統(tǒng)伽瑪?shù)逗唾が數(shù)秳┝糠指钪委?，結(jié)果顯示，對于大型腦轉(zhuǎn)移瘤分割治療優(yōu)于傳統(tǒng)的一次性治療，而對于敏感與不敏感的腫瘤兩者無顯著的差異。亦有學(xué)者[24-25]認(rèn)為對放療不敏感的腦轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)秳┝糠指钪委煰熜У陀趩未钨が數(shù)吨委?，認(rèn)為這可能與每次分割所用的劑量相關(guān)，當(dāng)劑量上升到一定程度時，腫瘤是否敏感將不作為主要因素考慮？總之還需要大量的研究，對比單次與分割的治療效果，規(guī)范FSRS治療技術(shù)在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用。

劑量分割照射符合了放射生物學(xué)理論的“4R[26]”特性，即再增值(reproduction)、再修復(fù)(repair)、再氧合(reoxygenation)、再分布(redistribution)，以達(dá)到殺滅腫瘤，保護(hù)正常組織的目的。理論上講，腫瘤體積越大、乏氧細(xì)胞越多，劑量應(yīng)該越高；分割次數(shù)越多、總治療時間越長，總劑量應(yīng)該越高。具體的分割方式可以參考正?；倓┝?normalized total dose NTD2)和腦損傷發(fā)生率P(D，1)來決定。一般情況下NTD2應(yīng)在60 Gy以下，P(D，1)應(yīng)在3%～10%以下[23，26-27]。另外，在腫瘤中，乏氧細(xì)胞通過控制腫瘤的增值周期，增加了腫瘤對放射線的抵抗性并使之對瘤周組織更具有侵襲性，而其不斷再氧化的特性使分割照射能更好地達(dá)到控制腫瘤的目的，相比較而言氧含量豐富的大型腫瘤較小腫瘤對放射更為敏感。而且相隔兩次治療的時間可使受到亞致死性損傷(sublethal cell injury)的正常組織得以修復(fù)，從而提高對放射線的耐受性。目前針對大型的腦轉(zhuǎn)移瘤的具體治療方案尚未確定，通常要考慮包括腫瘤的來源、體積、數(shù)量、位置和患者的總體情況等多種因素[22，28]。

伽瑪?shù)秳┝糠指钪委熯^程與傳統(tǒng)治療過程基本相似[26]，包括：安裝固定立體定位框架，行頭顱薄層MRI[29]或CT增強掃描定位，于伽瑪?shù)吨委熞?guī)劃系統(tǒng)下進(jìn)行治療規(guī)劃以及治療計劃的實施，其中頭架的重復(fù)安裝和位置的校準(zhǔn)以及劑量的選擇最為關(guān)鍵。各中心分割治療方法不盡相同，我中心[19]治療時通常分2～3次治療，間隔6～8 h，中間不拆卸定位框架。這種治療方式便捷，不需要重復(fù)定位，不會出現(xiàn)治療誤差。但患者頭架固定在頭部大時間較長，不適合于體質(zhì)弱、病情重或需要分割次數(shù)更多的患者。胡澤勇等[13，26]研制了分割立體定位框架，方法是利用螺絲固定器，使得定位框架可重復(fù)安裝。此方法的優(yōu)點是無需重復(fù)掃描定位，患者也可得到充分的休息，適合于多次重復(fù)治療。不足之處是可能出現(xiàn)一定誤差或局部皮膚感染等。國內(nèi)外還有學(xué)者采用了熱塑面膜固定[16，30]，在面膜及皮膚上作出對應(yīng)標(biāo)記，以方便進(jìn)行重復(fù)照射。還有部分學(xué)者采用的是一種可重復(fù)使用的懸浮頭架，在保證定位準(zhǔn)確的同時，降低了患者對侵入式頭架的心理抗拒[27]。為更好實現(xiàn)FSRS治療，國內(nèi)部分學(xué)者研制了適合伽瑪?shù)斗指钪委煹牧Ⅲw定位頭架，最新的瑞典伽瑪?shù)兑惨呀?jīng)配置了劑量分割治療牙托輔助定位系統(tǒng)。Cyber knife就是在這種理念下出現(xiàn)的新的立體定向放射外科治療設(shè)備。

臨床醫(yī)生在實際工作中多根據(jù)患者的具體情況以及臨床經(jīng)驗選擇相應(yīng)的劑量和分割次數(shù)。通常來講提高腫瘤的放療療效有兩種方式，一個是提高腫瘤的照射總劑量，一個是改變劑量分割方式提高生物劑量。我中心在治療時的方案采用的是6～10 Gy/2～3 (單次劑量/次數(shù))。研究表明當(dāng)治療方案為8 Gy/2，間隔8 h時，其產(chǎn)生的BED相當(dāng)于普通放療40 Gy的劑量并且未產(chǎn)生明顯的毒副作用及放射性副反應(yīng)[19]。Fahrig[31]等研究比較三種治療方案，分別是5 Gy/6～7、10 Gy/4和7 Gy/5，結(jié)果表明在腫瘤直徑大于3.0 cm時，應(yīng)用10 Gy/4的治療方案更好。Matsuyama等[32]將299例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者共計573個病灶采用劑量分割治療，根據(jù)生物有效劑量確定單次照射劑量及分割次數(shù)。結(jié)果顯示，中位總生存率、局部無進(jìn)展生存率和顱內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率分別為17.1%、14.9%和4.4%；6個月和12個月的總生存率、局部無進(jìn)展生存率、顱內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率分別為78.5%和63.3%，74.3%和57.8%，41.0%和21.8%；其中有6例患者出現(xiàn)腦的放射性損傷。可見劑量分割治療提高了治療效果明顯降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。Fokas等[33]報道了260例1～3個轉(zhuǎn)移病灶患者分別運用SRS(平均劑量20 Gy)和兩種不同分割形式的FSRS(7 Gy/5和10 Gy/4)進(jìn)行治療；結(jié)果顯示三組中位生存期分別為8、7和10個月(P=0.575)；1年局部腫瘤無進(jìn)展生存率分別為73%、75%和71%。以上研究顯示，雖然FSRS主要用于大型病灶、病變周圍有重要結(jié)構(gòu)和狀態(tài)較差的患者，但其控制率與SRS相當(dāng)，尤其是對于那些不適用于SRS的患者，F(xiàn)SRS的低毒性更加安全有效。隨著FSRS的使用腦轉(zhuǎn)移瘤患者的腫瘤控制率和生存期得以延長，患者的生存質(zhì)量得到進(jìn)一步改善。文獻(xiàn)報道分割治療的方案及效果見表1。

表1 分割治療的方案及療效

綜上所述，F(xiàn)SRS治療是在經(jīng)典伽瑪?shù)吨委煹幕A(chǔ)上結(jié)合分次放療的治療模式而衍生的治療手段，通過降低單次治療劑量，增加治療次數(shù)，降低正常組織毒副作用，以達(dá)到在保證患者生存質(zhì)量的同時提高腫瘤的局部控制率的目的。目前FSRS治療的具體適應(yīng)證、治療程序、治療方案等尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要大量的臨床病例進(jìn)行回顧性及前瞻性研究。

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(收稿2016-07-12 修回2016-09-23)

10.3969/j.issn.1672-7770.2017.01.020

內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金(2014MS0836，2015MS 08128)

010050 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院頭部伽瑪?shù)吨委熤行?/p>

王宏偉

R739.41

A

1672-7770(2017)01-0072-04