鈣信號在糖尿病周圍神經(jīng)病變中感覺神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常的研究進(jìn)展

薛 蕓，梁尚棟

(南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，江西 南昌 330006)

鈣信號在糖尿病周圍神經(jīng)病變中感覺神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常的研究進(jìn)展

薛 蕓，梁尚棟

(南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，江西 南昌 330006)

在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，鈣信號是信息處理的基礎(chǔ)，幾乎所有的生理活動都受到Ca2+的調(diào)控。Ca2+可調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，鈣信號和鈣穩(wěn)態(tài)直接與神經(jīng)病變有關(guān)。近年來，鈣信號功能的報(bào)道，為研究糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制及其治療方向提供了新的思路。該文從鈣信號與糖尿病周圍神經(jīng)病變中感覺神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)系等方面進(jìn)行綜述。

鈣信號；鈣穩(wěn)態(tài)；糖尿病周圍神經(jīng)病變；感覺神經(jīng)元；神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；周圍神經(jīng)系統(tǒng)

鈣信號是當(dāng)細(xì)胞受到各種刺激時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞或胞內(nèi)鈣庫鈣離子釋放，提高胞質(zhì)內(nèi)的游離鈣離子(calcium ion, Ca2+)濃度，成為引起細(xì)胞反應(yīng)的信號。糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常有關(guān)，在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，Ca2+穩(wěn)態(tài)失常和異常的Ca2+信號傳導(dǎo)可導(dǎo)致多種形式的神經(jīng)病變。在糖尿病疾病中，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都有代謝應(yīng)激和線粒體功能障礙的表現(xiàn)，這些表現(xiàn)也導(dǎo)致Ca2+穩(wěn)態(tài)失常和異常的Ca2+信號傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生細(xì)胞病理性反應(yīng)，加速糖尿病周圍神經(jīng)病變的惡化。因此，對鈣信號進(jìn)行研究可為糖尿病周圍神經(jīng)病變治療提供幫助，本文將從鈣信號與糖尿病周圍神經(jīng)病變中感覺神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)系等方面進(jìn)行綜述。

1 Ca2+信號與神經(jīng)病變

Ca2+信號在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有十分重要的作用，是細(xì)胞內(nèi)的第二信使，與細(xì)胞生長密切相關(guān)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度對觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和調(diào)節(jié)突觸可塑性有重要作用[1]。在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，被定義為周圍神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)細(xì)胞的鈣信號為細(xì)胞興奮性提供底物，并包含在局部和遠(yuǎn)程的信號中，后者通過膠質(zhì)合胞體介導(dǎo)鈣波的傳導(dǎo)。

正常生理狀態(tài)下，大多數(shù)神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)游離Ca2+(intracellular Ca2+concentration,[Ca2+]i)濃度在10-7mol·L-1左右，當(dāng)受到外界刺激時(shí)，[Ca2+]i可迅速增加100倍以上。實(shí)際上，直接調(diào)節(jié)離子通道、改變酶活性以及基因表達(dá)等多種機(jī)制均能調(diào)節(jié)[Ca2+]i的變化。細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的Ca2+活動，是維持Ca2+穩(wěn)態(tài)的主要原因，Ca2+濃度梯度由主動轉(zhuǎn)運(yùn)下的信號功能產(chǎn)生，因細(xì)胞膜通透性改變，可快速改變游離Ca2+濃度，使Ca2+內(nèi)流；這些Ca2+的變化成為Ca2+敏感酶充當(dāng)觸發(fā)或中止細(xì)胞生理效應(yīng)的感受器。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+信號產(chǎn)生的機(jī)制不同，前者主要依賴電壓門控通道使Ca2+進(jìn)入，介導(dǎo)Ca2+從胞內(nèi)釋放，后者主要采用三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)誘導(dǎo)Ca2+釋放，這些差異的生理反應(yīng)特點(diǎn)表明神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)快速釋放或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相對較慢的鈣波都與神經(jīng)活性物質(zhì)的分泌有關(guān)[2-3]。

Ca2+能調(diào)節(jié)大量的細(xì)胞功能，鈣穩(wěn)態(tài)和Ca2+信號異常直接與神經(jīng)病變有關(guān)[4]。Ca2+是細(xì)胞存活和死亡的媒介，Ca2+在控制細(xì)胞生存和死亡中產(chǎn)生作用這一觀點(diǎn)最早由悉尼格林提出[5]，增加胞內(nèi)Ca2+濃度與細(xì)胞死亡有直接關(guān)聯(lián)已在20世紀(jì)70年代提出[6]，不久后就確立了Ca2+調(diào)控細(xì)胞死亡的概念[7]。異常的Ca2+信號是導(dǎo)致細(xì)胞壞死或程序性死亡(細(xì)胞凋亡、自噬、失巢凋亡)的主要媒介，同時(shí)在缺血條件下大量的Ca2+進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而確定Ca2+介導(dǎo)的興奮性中毒是病理學(xué)上神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要觸發(fā)機(jī)制[8]。

Ca2+對神經(jīng)元的可塑性變化也有非常重要的作用，Ca2+的病理性重塑涉及許多神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。較小的、緩慢的Ca2+信號改變都可能影響突觸連接、神經(jīng)元的代謝和生存，這些Ca2+依賴的病理變化被稱為“鈣離子病變”，它與多種神經(jīng)功能和神經(jīng)心理障礙相關(guān)，這些病變包括局部缺血、惡性高熱、嚴(yán)重抑郁癥、自閉癥譜系障礙、癲癇、偏頭痛和神經(jīng)退行性疾病[9]。

2 感覺神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣信號

2.1 背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的鈣信號 糖尿病引發(fā)的高血糖及其引起的代謝紊亂也可導(dǎo)致外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷。糖尿病動物模型和糖尿病患者均可檢測到異常的鈣離子信號變化[10]。背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)神經(jīng)元的鈣庫包括Ca2+滲透通道、細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放通道、質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+泵、線粒體Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)體和Na+/Ca2+交換體。不同類型的神經(jīng)元表達(dá)的元件不同，DRG神經(jīng)元表達(dá)各種電壓門控鈣離子通道，包括L型鈣離子Cav2.3和Cav1.3通道、N型鈣離子Cav2.2通道、R型鈣離子Cav2.3通道和T型鈣離子Cav3通道，其中T型鈣離子Cav3主要通道是Cav3.2[11]。P2X受體是非選擇陽離子通道，其興奮以Ca2+內(nèi)流為主。DRG神經(jīng)元表達(dá)各種P2X受體亞型，從P2X1到P2X7，其中P2X2受體和P2X2/3受體的表達(dá)最豐富[12]。鈣離子也可通過瞬時(shí)感受器電位(transientreceptor potential, TRP)通道進(jìn)入DRG神經(jīng)元，DRG中由辣椒素激活的瞬時(shí)受體電位通道香草醛亞型-1(transient receptor potentialvanilloid-1, TRPV1)通道的表達(dá)量最高[13]。感覺神經(jīng)元也有發(fā)達(dá)的鈣庫，可以通過激活蘭尼堿受體(ryanodine receptor, RyR)和IP3受體釋放Ca2+。

2.2 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣信號 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生與發(fā)展中具有重要作用。代謝型激動劑刺激IP3受體介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放，是衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞(satellite glial cells, SGCs)的Ca2+信號產(chǎn)生的引導(dǎo)機(jī)制。SGC表達(dá)代謝型P2Y1,2,4,6,12,13受體，同時(shí)也表達(dá)功能性P2X受體。病理狀態(tài)下SGC的P2X7表達(dá)增加，繼而可影響Ca2+信號[14]。SGCs的鈣信號可引發(fā)Ca2+波通過縫隙連接傳播到連接相關(guān)細(xì)胞形成功能合胞體。病理狀態(tài)下可使SGC介導(dǎo)的Ca2+波增強(qiáng)，并傳遞至鄰近的神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)異常興奮。軸突電活動觸發(fā)在軸突周和突觸周施萬細(xì)胞(schwann cells，SCs)的Ca2+信號，Ca2+的移動可能涉及Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)確定SCs中存在電壓依賴性鈣離子T型通道和L型通道，SCs與神經(jīng)元共培養(yǎng)及神經(jīng)元活動可增加這些通道的表達(dá)。SCs也表達(dá)幾種鈣內(nèi)流的P2X嘌呤受體亞型，其中包括P2X7受體，病理狀態(tài)下較高濃度的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)激活P2X7受體后可導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流[15]。SCs還攜帶多種類型的代謝型受體，尤其是毒蕈堿乙酰膽堿受體、P2Y嘌呤受體、A1腺苷受體(A1受體激活可激發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中IP3介導(dǎo)的Ca2+釋放)[16]。

3 糖尿病異常的鈣信號

3.1 糖尿病周圍神經(jīng)病變的鈣穩(wěn)態(tài)失常 糖尿病引發(fā)的高血糖及其引起的代謝紊亂也可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷。導(dǎo)致線粒體功能障礙的主要原因?yàn)镃a2+穩(wěn)態(tài)失常和相關(guān)的線粒體緩沖Ca2+功能受損，同時(shí)形態(tài)扭曲的線粒體功能活動通過限制性ATP依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)影響Ca2+穩(wěn)態(tài)。糖尿病動物模型擾亂DRG神經(jīng)元中的Ca2+穩(wěn)態(tài)[17]，包括[Ca2+]i平穩(wěn)增加、低閾值或高閾值的Ca2+電流升高和去極化誘導(dǎo)的[Ca2+]i信號振幅減少。通過抑制肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATP酶(sarcoplasmic and endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, SERCA)活性表達(dá)來介導(dǎo)糖尿病觸發(fā)的腔內(nèi)Ca2+釋放減少，SERCA運(yùn)輸缺乏，在疾病早期發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)Ca2+穩(wěn)態(tài)異常，這早于表皮內(nèi)神經(jīng)纖維(innervation of intraepidermal nerve fibers, IENF)的缺失，并首先出現(xiàn)在有最長的軸突神經(jīng)元中。ER和管腔內(nèi)Ca2+濃度的改變直接影響與翻譯后折疊蛋白相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)分子伴侶(鈣網(wǎng)蛋白、鈣聯(lián)接蛋白、分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/BIP、內(nèi)質(zhì)蛋白或葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94)[18]。最近研究顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強(qiáng)存在于糖尿病前期，1型和2型糖尿病大鼠的神經(jīng)和脊髓背角[19-20]，上述強(qiáng)調(diào)的鈣穩(wěn)態(tài)異常是ER應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵媒介。

糖尿病損害了軸突中的鈣信號，這是糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)變性導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的主要原因[20]。在糖尿病大鼠動物模型的軸突中，可以觀察到去極化誘導(dǎo)的Ca2+升高現(xiàn)象明顯減弱。同時(shí)，去極化誘導(dǎo)的鈣瞬變的恢復(fù)在糖尿病型初級感覺神經(jīng)元中明顯延長，用線粒體解偶聯(lián)劑可阻斷線粒體鈣吸收，羰基氰-3 -氯苯腙(一種強(qiáng)效的線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)劑)可阻止上述延長現(xiàn)象[21]。

3.2 ER應(yīng)激和鈣信號 ER是真核細(xì)胞重要的細(xì)胞器，是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的主要儲存場所。許多細(xì)胞功能均需要ER Ca2+的誘導(dǎo)，其作用涉及肌肉收縮、腺體分泌、認(rèn)知功能、受精等。與此同時(shí)，ER Ca2+的消耗也會導(dǎo)致ER應(yīng)激。如果應(yīng)激條件持續(xù)存在，ER應(yīng)激最終可觸發(fā)細(xì)胞死亡，隨后導(dǎo)致不同的病理變化(如發(fā)生胰島素抵抗、糖尿病及其并發(fā)癥等)[22]。ER通過初期釋放Ca2+與蛋白質(zhì)結(jié)合來最大限度地減少管腔Ca2+，并通過快速激活存儲的Ca2+進(jìn)入ER來限制Ca2+消耗。如果這些機(jī)制失效，ER應(yīng)激隨之減慢，此時(shí)通過增加蛋白(如SERCA)的表達(dá)來促進(jìn)ER Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡。SERCA功能的實(shí)現(xiàn)需要線粒體產(chǎn)生ATP，從這個(gè)層面上來講ER和線粒體有著緊密的聯(lián)系。

糖尿病通過降低ER Ca2+來破壞在初級感覺神經(jīng)元中的ER Ca2+穩(wěn)態(tài)從而減少Ca2+釋放，實(shí)際上，在糖尿病DRG神經(jīng)元中從ER釋放的Ca2+是明顯下降的。低劑量離子霉素(ionomycin，一種鏈霉菌屬的抗生素，是對Ca2+有親和力的離子載體)、咖啡因或ATP(肌醇-1,4,5 -三磷酸肌醇受體代謝型激動劑)誘導(dǎo)的Ca2+釋放，可在鏈脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)糖尿病動物模型的初級感覺神經(jīng)元中明顯降低[23]。此外，與頸椎和胸椎DRG相比，腰椎L1～L6 DRG ER Ca2+含量的降低更明顯。糖尿病初級感覺神經(jīng)元中，ER腔內(nèi)游離鈣離子濃度和Ca2+攝取速度的降低，與糖尿病動物模型 L4～L5 DRG勻漿中肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣三磷酸腺苷酶低表達(dá)有關(guān)[21]。

3.3 異常的鈣電流和糖尿病神經(jīng)病理痛 最近根據(jù)糖尿病神經(jīng)病理痛實(shí)驗(yàn)動物模型的研究結(jié)果提出了疼痛產(chǎn)生的三個(gè)基本機(jī)制：① 過度興奮的感覺神經(jīng)元；② 脊髓中異常的感覺信號處理過程；③ 外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)來源的疼痛引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自發(fā)性活動。第一個(gè)機(jī)制可能涉及異常的鈣信號。研究證明糖尿病感覺神經(jīng)元的鈣電流增加與來自T型鈣通道的升高的電流密度有關(guān)。STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠痛覺過敏的早期表現(xiàn)為在大、中型核周體中Cav3.2 T型鈣通道的表達(dá)和活性均上調(diào)，而使用特定受體阻斷或反義寡核苷酸阻斷Cav3.2通道功能糖尿病大鼠或ob/ob 2型糖尿病小鼠的痛覺過敏均受到抑制[24]。

3.4 糖尿病神經(jīng)病變的SCs 糖尿病神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的鈣信號研究仍然十分有限，然而有證據(jù)表明暴露在高葡萄糖或糖尿病血清處理后的在體或離體糖尿病模型的SCs受到損害，生化及生理機(jī)能被重塑[25]。在伴隨髓磷脂降解的糖尿病患者和糖尿病動物模型中頻繁觀察增殖性和退行性的SCs表型，高血糖和升高的細(xì)胞內(nèi)糖濃度會通過激活醛糖還原酶來加強(qiáng)多元醇通路的活動，醛糖還原酶抑制劑可以糾正SCs生化過程中的異常。在糖尿病神經(jīng)中，細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的改變和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生是多元醇活性和山梨醇氧化增強(qiáng)的結(jié)果[23]，高血糖表現(xiàn)出SCs遷移和增殖能力的下降，這也反過來影響軸突的再生，這些SC的異常反應(yīng)也被暗示是由內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的[26]。糖尿病還會減弱SC產(chǎn)生神經(jīng)生長因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3等生長因子。此外，在高血糖條件下，小窩蛋白的表達(dá)被抑制，SCs的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1增加激活ErbB2受體，SC與神經(jīng)元共培養(yǎng)出現(xiàn)脫髓鞘現(xiàn)象，1型糖尿病小鼠神經(jīng)病變加重[27]。α-硫辛酸[28]、丹酚酸[29]或傳統(tǒng)中藥附子[30]能阻止高葡萄糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和SCs的凋亡，然而SCs的退化發(fā)生在出現(xiàn)SC凋亡的糖尿病患者或糖尿病動物模型的神經(jīng)元的證據(jù)不足。

4 展望

綜上所述，在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，包含Ca2+信號的復(fù)雜細(xì)胞間相互作用使神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能相統(tǒng)一。在糖尿病的初級感覺神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的代謝應(yīng)激和線粒體功能障礙會導(dǎo)致Ca2+穩(wěn)態(tài)和Ca2+信號異常(包括損害線粒體的鈣儲存)，而Ca2+信號異常參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展。因此，對Ca2+信號與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系進(jìn)行研究有助于更深層次的了解糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制，維持Ca2+信號穩(wěn)態(tài)有望成為糖尿病周圍神經(jīng)病變防治的新靶點(diǎn)。

[1] Verkhratsky A, Fernyhough P. Calcium signaling in sensory neurones and peripheral glia in the context of diabetic neuropathies[J].CellCalcium, 2014, 56(5): 362-71.

[2] Mariotti L, Losi G, Sessolo M, et al. The inhibitory neurotransmitter GABA evokes long-lasting Ca2+oscillations in cortical astrocytes[J].Glia, 2016, 64(3): 363-73.

[3] 焦曉翠,張會然,張 璇,等.衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞對外周神經(jīng)元作用的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2014,30(5): 612-4.

[3] Jiao X C, Zhang H R, Zhang X, et al. Research progress in interactions between neuron and satellite glial cell[J].ChinPharmacolBull, 2014, 30(5): 612-4.

[4] Brini M, Carafoli E, Calì T. The plasma membrane calcium pumps: focus on the role in(neuro) pathology[J].BiochemBiophysReshCommun, 2016[Epub ahead of print].

[5] Bootman M D. Calcium signaling[J].ColdSpringHarborPerspectBiol, 2012, 4(7): a011171.

[6] Orrenius S, Gogvadze V, Zhivotovsky B. Calcium and mitochondria in the regulation of cell death[J].BiochemBiophyResCommun, 2015, 460(1): 72-81.

[7] Zhivotovsky B, Orrenius S. Calcium and cell death mechanisms: a perspective from the cell death community[J].CellCalcium, 2011, 50(3): 211-21.

[8] Sitsapesan R. A new look at structures and mechanisms regulating endoplasmic/sarcoplasmic reticulum Ca2+release in health and disease[J].JPhysiol, 2015, 593(15): 3239-40.

[9] Hanani M, Blum E, Liu S, et al. Satellite glial cells in dorsal root ganglia are activated in streptozotocin-treated rodents[J].JCellularMolMed, 2014, 18(12): 2367-71.

[10]Hofmann F, Flockerzi V, Kahl S, et al. L-type CaV1.2 calcium channels: frominvitrofindings toinvivofunction[J].PhysiolRevi, 2014, 94(1): 303-26.

[11]Bourinet E, Francois A, Laffray S. T-type calcium channels in neuropathic pain[J].Pain, 2016, 157: S15-S22.

[12]Spahn V, Stein C, Z?llner C. Modulation of transient receptor vanilloid 1 activity by transient receptor potential ankyrin 1[J].MoleculPharmacol, 2014, 85(2): 335-44.

[13]彭力超,梁尚棟.縫隙連接與神經(jīng)病理性痛的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào), 2015, 31(2): 157-62.

[13]Peng L C, Liang S D. Recent research progress on the role of gap junction in neuropathic pain [J].ChinPharmacolBull, 2015, 31(2): 157-62.

[14]Illes P, Verkhratsky A, Burnstock G, et al. P2X receptors and their roles in astroglia in the central and peripheral nervous system[J].Neuroscientist, 2012, 18(5): 422-38.

[15]Ino D, Sagara H, Suzuki J, et al. Neuronal regulation of schwann cell mitochondrial Ca2+signaling during myelination[J].CellReports, 2015, 12(12): 1951-9.

[16]Singhal K, Sandhir R. L-type calcium channel blocker ameliorates diabetic encephalopathy by modulating dysregulated calcium homeostasis[J].JNeurosciRes, 2015, 93(2): 296-308.

[17]Roussel B D, Kruppa A J, Miranda E, et al. Endoplasmic reticulum dysfunction in neurological disease[J].LancetNeurol, 2013, 12(1): 105-18.

[18]Ding Y, Dai X, Zhang Z, et al. Proanthocyanidins protect against early diabetic peripheral neuropathy by modulating endoplasmic reticulum stress[J].JNutritBiochem, 2014, 25(7): 765-72.

[19]Lupachyk S, Watcho P, Stavniichuk R, et al. Endoplasmic reticulum stress plays a key role in the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes, 2013, 62(3): 944-52.

[20]Chowdhury S K R, Smith D R, Fernyhough P. The role of aberrant mitochondrial bioenergetics in diabetic neuropathy[J].NeurobiolDis, 2013, 51: 56-65.

[21]Guerrero-Hernández A, Leon-Aparicio D, Chavez-Reyes J, et al. Endoplasmic reticulum stress in insulin resistance and diabetes[J].CellCalcium, 2014, 56(5): 311-22.

[22]Khomula E V, Viatchenko-Karpinski V Y, Borisyuk A L, et al. Specific functioning of Cav3.2 T-type calcium and TRPV1 channels under different types of STZ-diabetic neuropathy[J].BiochimiBiophysActa,2013, 1832(5): 636-49.

[23]Todorovic S M, Jevtovic-Todorovic V. Targeting of Cav3.2 T-type calcium channels in peripheral sensory neurons for the treatment of painful diabetic neuropathy[J].PflügersArch, 2014, 466(4): 701-6.

[24]Hsu Y C, Zhan H L, Yang C P. Clinical and experimental evidence of hypoglycemic neuropathy[J].DiabetesResOpenJ, 2015, 1(5): 131-5.

[25]Tsukamoto M, Sango K, Niimi N, et al. Upregulation of galectin-3 in immortalized Schwann cells IFRS1 under diabetic conditions[J].NeurosciRes, 2015, 92: 80-5.

[26]Habibur Rahman M, Kumar Jha M, Suk K. Evolving insights into the pathophysiology of diabetic neuropathy: implications of malfunctioning glia and discovery of novel therapeutic targets[J].CurrentPharmDesign, 2016, 22(6): 738-57.

[27]La Sala L, Pujadas G, De Nigris V, et al. Oscillating glucose and constant high glucose induce endoglin expression in endothelial cells: the role of oxidative stress[J].ActaDiabetol, 2015, 52(3): 505-12.

[28]Kose O, Arabaci T, Kermen E, et al. Effects of alpha-lipoic acid and its combined use with vitamin C on periodontal tissues and markers of oxidative stress in rats with experimental periodontitis[J].OxidantsAntioxidMedSci, 2015, 4(2): 91-6.

[29]Raoufi S, Baluchnejadmojarad T, Roghani M, et al. Antidiabetic potential of salvianolic acid B in multiple low-dose streptozotocin-induced diabetes[J].PharmBiol, 2015, 53(12): 1803-9.

[30]Han J, Tan P, Li Z, et al. Fuzi attenuates diabetic neuropathy in rats and protects Schwann cells from apoptosis induced by high glucose[J].PloSOne, 2014, 9(1): e86539.

Progress of calcium signaling in sensory neurones and neuroglial cell in diabetic peripheral neuropathic dysfunction

XUE Yun, LIANG Shang-dong

(DeptofPhysiology，BasicMedicalCollegeofNanchangUniversity，Nanchang330006，China)

Ca2+signaling is fundamental for information processing in the peripheral nervous system, which regulates a variety of physiological activities.Ca2+signaling and calcium homeostasis are directly associated with neuropathology. Recently, studies on Ca2+signaling contribute to a deeper comprehension of the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathies, which provide a new research direction for the treatment of diabetic peripheral neuropathies. This review aims to highlight the relationship between calcium signaling, sensory neurones and neuroglial cells in the context of diabetic peripheral neuropathies.

calcium signaling; calcium homeostasis; diabetic peripheral neuropathy; sensory neurones;peripheral nervous system glial cells; peripheral nervous system

時(shí)間：2017-3-4 11:49

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170304.1149.008.html

2016-10-17,

2016-12-05

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81171184，81570735，31560276) ；江西省科技支撐計(jì)劃-社會發(fā)展支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(No 20151BBG70250) ；江西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 20142BAB205028) ；江西省教育廳基金資助項(xiàng)目(No GJJ14319)

薛 蕓(1991-)，女，碩士，研究方向：神經(jīng)生理與病理生理學(xué)，E-mail: xueyun1102@126.com； 梁尚棟(1957-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)生理與神經(jīng)藥理學(xué)，通訊作者，E-mail: liangsd88 @163. com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.03.004

A

1001-1978(2017)03-0308-04

R-05；R329.24；R338.1；R348.1；R587.2；R745