大劑量半枝蓮聯(lián)合沙利度胺治療胰腺癌經(jīng)驗淺述*

王振宇 錢 祥 劉魯明 張愛琴#

1 浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 浙江 杭州 310053

2 浙江省腫瘤醫(yī)院 浙江 杭州 310022

大劑量半枝蓮聯(lián)合沙利度胺治療胰腺癌經(jīng)驗淺述*

王振宇1錢 祥2劉魯明2張愛琴2#

1 浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 浙江 杭州 310053

2 浙江省腫瘤醫(yī)院 浙江 杭州 310022

文章針對胰腺癌晚期患者運用大劑量半枝蓮聯(lián)合沙利度胺治療進行闡述。本文認為使用大劑量半枝蓮聯(lián)合沙利度胺對于胰腺癌晚期患者，不論是抗腫瘤效果還是改善患者生存狀況都有著非常重要的作用。半枝蓮主要有清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛、抗癌之功效，大劑量使用后可抑制腫瘤的生長，使部分腫塊縮小，同時也有一定的抗轉(zhuǎn)移療效；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮具有促進腫瘤細胞凋亡，抗腫瘤血管生成等作用。臨床上大劑量使用半枝蓮造成的腹瀉反應(yīng)是醫(yī)生不得不面對的，劉教授根據(jù)自己的經(jīng)驗利用沙利度胺便秘的副作用聯(lián)合大劑量半枝蓮，綜合兩者副作用，共奏抗癌之效。

胰腺癌 半枝蓮 沙利度胺

近年來，胰腺癌的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)均有增加趨勢。據(jù)統(tǒng)計在美國胰腺癌發(fā)病率已占男性腫瘤死亡的第4位，同時也居于女性腫瘤第4位[1]。中國內(nèi)地胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，近20年增長了4倍，發(fā)病者呈現(xiàn)出逐漸年輕化特點。西醫(yī)治療胰腺癌方法主要是手術(shù)及放化療。但由于其惡性程度高，對放療、化學抗癌藥物不敏感，導致預后極差。胰腺癌患者1年生存率不到10%，中位生存時間僅為3個月左右。而中醫(yī)中藥在胰腺癌的綜合治療中已顯示出其重要的作用，中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺癌也許將是未來治療胰腺癌的主要思路。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院劉魯明教授在浙江省腫瘤醫(yī)院坐診期間，使用大劑量半枝蓮聯(lián)合沙利度胺治療胰腺癌患者多達20例以上，所有患者基本狀況穩(wěn)定。筆者總結(jié)劉教授的臨證經(jīng)驗，并結(jié)合半枝蓮及沙利度胺的相關(guān)研究來論述兩者聯(lián)合用藥治療胰腺癌的相關(guān)經(jīng)驗。

1 半枝蓮的來源、主要功效及現(xiàn)代研究

半枝蓮，別名并頭草、狹葉韓信草、牙刷草、四方馬蘭。為唇形科植物半枝蓮的干燥全草。夏、秋二季莖葉茂盛時采挖，洗凈，曬干。本品長15～35cm，無毛或花軸上疏被毛。根纖細。莖叢生，較細，方柱形；表面暗紫色或棕綠色。葉對生，有短柄；葉片多皺縮，展平后呈三角狀卵形或披針形，長1.5～3cm，寬0.5～1cm；先端鈍，基部寬楔形，全緣或有少數(shù)不明顯的鈍齒；上表面暗綠色，下表面灰綠色?；▎紊谇o枝上部葉腋，花萼裂片鈍或較圓；花冠二唇形，棕黃色或淺藍紫色，長約1.2cm，被毛。果實扁球形，淺棕色。氣微，味微苦。性味辛、苦，寒。歸肺、肝、腎經(jīng)。具有清熱解毒，化瘀利尿之功效。用于疔瘡腫毒，咽喉腫痛，毒蛇咬傷，跌撲傷痛，水腫，黃疸[2]。研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮具有抑制腫瘤細胞增殖、增強機體免疫力、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞端粒酶活性、抗氧化誘導細胞凋亡等作用[3]。

2 沙利度胺的抗腫瘤功效及副作用

沙利度胺具有抗血管生成作用，可用于抗腫瘤、血液系統(tǒng)疾病的治療。一些細胞因子如血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞因子，均是血管生成的刺激劑，他們和特異性受體結(jié)合刺激信號轉(zhuǎn)導，從而引起內(nèi)皮細胞的增殖。沙利度胺能夠減少他們的分泌，從而抑制血管生成。腫瘤的轉(zhuǎn)移和細胞的惡變與腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞的粘連、血管的生成有關(guān)。沙利度胺不僅抑制血管生成，而且能減少整合素亞基的合成，這也是其抗腫瘤的機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可通過環(huán)氧化物酶2途徑，而非抑制血管生成的途徑來降低瘤內(nèi)微血管的密度，從而抗腫瘤增生[4]。沙利度胺還可以誘導細胞周期G1期生長捕獲，通過激活caspase-8而誘導MM細胞的凋亡[5]。沙利度胺的副反應(yīng)主要以嗜睡及便秘為主，其余還有頭暈、頭痛，皮膚干燥等不良反應(yīng)。

3 大劑量半枝蓮聯(lián)合沙利度胺的臨證經(jīng)驗

半枝蓮是臨床上經(jīng)常用到的抗腫瘤藥物，具有清熱解毒，散瘀消腫之功效[6]。劉魯明教授對大劑量半枝蓮的使用非常有經(jīng)驗體會。在患者初次就診時，劉教授一般只使用30g半枝蓮來試探患者對于半枝蓮的反應(yīng)，如果患者服用后無明顯不適反應(yīng)，則慢慢加量以增強其抗腫瘤功效。在臨床實踐中，劉教授發(fā)現(xiàn)隨著半枝蓮劑量的增加，部分病人出現(xiàn)胰腺癌腫塊減小，淋巴結(jié)腫大縮小的情況，這與半枝蓮清熱解毒行瘀消腫的功效直接有關(guān)。隨著半枝蓮劑量的遞增，其腹瀉的副作用也凸顯了出來。劉教授利用沙利度胺便秘的副作用來綜合半枝蓮腹瀉的副作用，聯(lián)合用藥不但減輕了藥物帶來的副作用，而且提高了療效，使大劑量半枝蓮臨床應(yīng)用得以實現(xiàn)。劉教授一般囑托病人沙利度胺從1～2片開始加量，配合中藥，以吃到便干為宜。臨床觀察發(fā)現(xiàn)沙利度胺嗜睡的副作用對于癌癥病人焦慮引起的失眠也起到了很好的對癥處理作用。

4 驗案舉例

案1:葉某，男，60歲。2015年8月初診。2015年7月11日行胰腺癌手術(shù)。術(shù)后病理確診為胰尾中分化腺癌。CA199:45.2U/ml，CA125:43.3U/ml，術(shù)后未行化療。診時患者一般情況較差，胃納差，失眠，便溏，體重減輕，舌紅、苔黃膩，脈弦滑，自述腹脹明顯。根據(jù)患者病情，四診合參，辨證濕熱蘊結(jié)，氣陰兩傷，立法以清熱化濕散結(jié)。處方:清胰化積湯加減。藥用:半枝蓮60g，生薏苡仁、白花蛇舌草、蛇六谷、云芝、蘆根各30g，絞股藍27g，茯苓、貓爪草各15g，炒白術(shù)、豆蔻、焦山楂、莪術(shù)、浙貝母、北沙參、制玉竹各12g，郁金、姜黃、干姜各9g，山慈姑6g，生甘草、薄荷各5g。蛇六谷軟堅散結(jié)，蛇舌草、半枝蓮清熱解毒、散瘀消腫，絞股蘭益氣健脾，白豆蔻化濕和胃、行氣寬中，莪術(shù)、郁金、姜黃活血化瘀，蘆根、玉竹、北沙參、薄荷滋陰清熱生津。配以中成藥八寶丹、華蟾素及西藥沙利度胺，中藥28劑。服藥后夜寐及納差均有所好轉(zhuǎn)，以此方藥進退，堅持治療，患者一般情況良好，至今復查未見復發(fā)轉(zhuǎn)移。

案2:王某，男，62歲。2015年8月20日初診。2015年4月16日行胰腺癌手術(shù)。術(shù)后病理確診為胰尾高中分化腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。術(shù)后化療后，現(xiàn)口服替吉奧治療中。診時患者體倦乏力，胃納差，便干，體重減輕，舌紅、苔黃膩，脈弦滑。根據(jù)患者病情，四診合參，辨證濕熱蘊結(jié)，立法以清熱化濕散結(jié)。處方:清胰化積湯加減。藥用:半枝蓮60g，生薏苡仁、生地黃、白花蛇舌草、蘆根各30g，絞股藍27g，北沙參24g，云芝、貓爪草各15g，莪術(shù)、生山楂、天冬、制玉竹、炒白術(shù)、浙貝母各12g，郁金、姜黃9g，豆蔻6g。蛇六谷軟堅散結(jié)，蛇舌草、半枝蓮清熱解毒、散瘀消腫，絞股蘭扶正，白豆蔻化濕和胃、行氣寬中，生地、生山楂通便，沙參、天冬、玉竹季節(jié)用藥。配以中成藥八寶丹、華蟾素服用14劑后復診，大便及納差均有所好轉(zhuǎn)，予半枝蓮加量至90g，白花蛇舌草加量至60g。半月后復診，主訴大便稀，予加用西藥沙利度胺。以此方藥進退，堅持治療，患者一般情況良好。影像學CT對比:胰腺癌腫塊縮小、淋巴結(jié)腫大縮小,腫塊大小從術(shù)后4cm×5cm縮小至1.5cm×1.2cm，療效評價PR。

5 討論

上述醫(yī)案可以發(fā)現(xiàn)2例胰腺癌患者情況各不相同，但運用大劑量半枝蓮聯(lián)合沙利度胺的方法后療效都很顯著。第1位患者術(shù)后未行放化療，就診時有納差、便溏、失眠等情況，在大劑量半枝蓮中藥方的基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺用藥，不僅處理了便溏、失眠等癥狀，還增加了抗腫瘤效果，患者每3月定期復查至今無復發(fā)轉(zhuǎn)移。第2位患者初診時一般情況較差，手術(shù)并不是很成功，有納差、便秘等癥狀，劉教授先以60g半枝蓮試探患者服藥反應(yīng)，后加量至90g，患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，再加用沙利度胺，不僅保障了半枝蓮的劑量還起到了抗腫瘤血管生成的作用，患者服藥3月后復查胰腺腫塊縮小、淋巴結(jié)腫大縮小，腫塊大小從術(shù)后4cm×5cm縮小至1.5cm×1.2cm。在臨床上胰腺癌病人大便正常者甚少，或便溏或便干，而半枝蓮與沙利度胺兩藥的副作用恰好就是腹瀉和便秘，兩者聯(lián)合用藥不僅改善了患者生存狀態(tài)，而且增強了抗腫瘤效果，由此可見劉教授在中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺癌上確實有著自己獨到的見解，值得借鑒與學習。

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[6]嵇冰，崔凱恒，楊偉吉，等.周維順治療腫瘤常用組藥經(jīng)驗擷菁[J].浙江中醫(yī)雜志，2016，51（2）:82-83.

2016-10-07

國家自然科學基金項目ROR作為競爭性內(nèi)源RNA調(diào)控胰腺癌干細胞轉(zhuǎn)錄因子OCT4機制及清胰化積方干預研究，編號：81673742

# 通訊作者：張愛琴，E-mai l：zhanghaojianbb@163.com