甲氨蝶呤治療多發(fā)性硬化及視神經(jīng)脊髓炎的療效分析

白敏

甲氨蝶呤治療多發(fā)性硬化及視神經(jīng)脊髓炎的療效分析

白敏

多發(fā)性硬化；視神經(jīng)脊髓炎；甲氨蝶呤

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)和視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病，目前這兩種疾病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。MS和NMO治療主要分為發(fā)作期和緩解期的治療。發(fā)作期治療以控制病情、緩解癥狀和最大程度地減少軸索和神經(jīng)元損傷為目的，以糖皮質(zhì)激素沖擊治療、免疫球蛋白沖擊或血漿置換治療為主，緩解期以降低復(fù)發(fā)率、延緩病程、降低致殘率和致死率為目的，以免疫抑制劑治療為主。免疫抑制劑種類較多，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等。免疫抑制劑可以有效治療MS，能夠著減輕病情惡化及減少?gòu)?fù)發(fā)[1]。Ramanathan在美國(guó)神經(jīng)病學(xué)年會(huì)上提出NMO患者使用甲氨蝶呤治療療效較好，而且相比于硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺長(zhǎng)期使用產(chǎn)生的累積毒性，甲氨蝶呤在其他自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎)中均有較好的安全性[2]，提示該藥可能成為治療NMO的一種長(zhǎng)期用藥。甲氨蝶呤還存在服用次數(shù)少、價(jià)格便宜、監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)相對(duì)容易等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于經(jīng)濟(jì)落后及邊遠(yuǎn)地區(qū)NMO患者的緩解期治是一種較為理想的選擇。作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科從2007-12-01至2013-12-30收住的160例MS和NMO患者，其中16例MS、8例NMO患者服用甲氨蝶呤治療2年，現(xiàn)將臨床治療體會(huì)和患者治療效果進(jìn)行報(bào)道。

1 對(duì)象和方法

1.1觀察對(duì)象作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2007-12-01—2013-12-30收住的160例MS和NMO中，無(wú)力負(fù)擔(dān)其他免疫抑制劑的16例MS和 8例NMO患者服用甲氨蝶呤治療2年，MS患者均根據(jù)Mc-Donald(2005)的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]診斷，NMO根據(jù)Wingerchuck(2006)的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷。24例中，確診MS 16例，NMO 8例。MS患者男3例、女13例，年齡27～60歲，平均年齡(40.22±1921)歲，其中12例患者急性和亞急性起病，4例慢性起病。其中4例發(fā)病前4周內(nèi)有過(guò)上呼吸道感染病史，5例發(fā)病前4周內(nèi)有過(guò)腹瀉史，1例在懷孕2個(gè)月時(shí)發(fā)病，1例發(fā)病前2周有過(guò)人工流產(chǎn)史，1例發(fā)病前2周有過(guò)分娩史，余4例發(fā)病前無(wú)明顯誘發(fā)因素。NMO患者男3例、女5例，年齡20～65歲，平均年齡(40.38±8.11)歲歲建議用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式， 其中5例急性和亞急性起病，3例慢性起病。1例發(fā)病前4周內(nèi)有過(guò)上呼吸道感染病史，1例發(fā)病前4周內(nèi)有過(guò)腹瀉史，1例在懷孕第13周時(shí)發(fā)病，1例在分娩后5周發(fā)病，余4例發(fā)病前無(wú)明顯誘發(fā)因素。上述病例均無(wú)家族病史。

首發(fā)癥狀：MS患者：視力下降2例，單癱2例，肢體麻木、感覺(jué)異常4例，眩暈、嘔吐1例，排尿費(fèi)力1例，下肢無(wú)力4例，視物成雙2例。NMO患者：視力下降4例，眩暈、嘔吐1例，呃逆2例，下肢無(wú)力1例。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征：MS患者：視力下降2例，眼肌麻痹伴復(fù)視2例，延髓性麻痹3例，共濟(jì)失調(diào)2例，肢體癱瘓7例，病理征陽(yáng)性8例，感覺(jué)異常4例，自主神經(jīng)功能異常2例，大小便障礙4例。NMO患者：視力下降8例、視神經(jīng)萎縮4例、延髓性麻痹3例，睡眠增多1例，共濟(jì)失調(diào)1例，肢體癱瘓4例，病理征陽(yáng)性6例，感覺(jué)異常2例，大小便障礙4例。

病變部位：根據(jù)患者的癥狀、體征、MRI檢查。所有病例均行MRI檢查。MS患者：病變累及脊髓10例、大腦包括腦室旁及皮層8例，小腦7例，腦干包括中腦1例、腦橋2例、延髓2例，視神經(jīng)2例(均為單側(cè)視神經(jīng)受累)，16例MS患者在脊髓、腦室旁、皮層、小腦、腦干均有點(diǎn)狀或斑片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2病灶，12例病灶有強(qiáng)化，其中6例患者同時(shí)有DWI高信號(hào)、ADC低信號(hào)表現(xiàn)。NMO患者：病變累及脊髓8例、丘腦3例、小腦1例、大腦包括腦室旁及皮層各1例、腦橋2例、延髓2例，視神經(jīng)4例(單側(cè)視神經(jīng)萎縮3例、雙側(cè)1例)，8例NMO患者在脊髓、腦室旁、皮層、小腦、腦干均有點(diǎn)狀或斑片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2病灶，3例病灶有強(qiáng)化，其中2例患者同時(shí)有DWI高信號(hào)、ADC低信號(hào)表現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：所有病例均查血常規(guī)、肝功能、腎功能、肌酶、電解質(zhì)、抗核抗體譜、血管炎相關(guān)抗體、抗心磷脂抗體、類風(fēng)濕抗體譜、HIV抗體、梅毒、丙肝抗體、乙肝兩對(duì)半以及胸部X線片、腹部超聲均無(wú)異常。所有病例均行腰穿腦脊液檢查：9例MS腦脊液常規(guī)、葡萄糖、氯化物、蛋白定量正常；7例MS患者白細(xì)胞數(shù)(8～13)×109/L，分類均以淋巴細(xì)胞比例升高為主，葡萄糖及氯化物正常，總蛋白0.47～0.85 g/L；5例MS IgG指數(shù)≤0.7，11例患者 IgG指數(shù)0.76～0.89；8例MS寡克隆區(qū)帶(OB)陽(yáng)性。6例NMO腦脊液常規(guī)、葡萄糖、氯化物、蛋白定量正常；2例NMO患者白細(xì)胞數(shù)9×109/L、21×109/L、分類均以淋巴細(xì)胞比例升高為主，葡萄糖及氯化物正常、總蛋白0.47 g/L、0.85 g/L；4例NMO IgG指數(shù)≤0.7，4例NMO患者 IgG指數(shù)增高0.71～0.79；1例NMO患者OB陽(yáng)性。因作者醫(yī)院不能行髓鞘堿性蛋白(MBP)及水通道蛋白4(AQP4)的檢查，故無(wú)MBP及AQP4相關(guān)數(shù)據(jù)。10例MS、6例NMO患者行視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)及腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)檢查，MS中8例VEP異常、6例BAEP異常，NMO中6例VEP異常、5例BAEP異常，均表現(xiàn)為不同程度的潛伏期延長(zhǎng)或波形異常。

1.2方法給予糖皮質(zhì)激素及甲氨蝶呤聯(lián)合治療。使用甲氨蝶呤治療24個(gè)月時(shí)的擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)分以及24個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)次數(shù)評(píng)估療效并進(jìn)行分析。

1.2.1治療方法：MS急性期經(jīng)過(guò)評(píng)估后EDSS評(píng)分≥3分或初次評(píng)估時(shí)EDSS評(píng)分<3分但癥狀仍然進(jìn)展的患者，給予甲潑尼龍注射液0.5～1 g/d沖擊治療，3～5 d后改為醋酸潑尼松龍片1 mg/(kg·d)，2周后逐漸減量，并在改為醋酸潑尼松龍片時(shí)加用甲氨蝶呤片 口服，7.5 mg～15 mg，每周1次頓服。根據(jù)患者體質(zhì)量確定甲氨蝶呤標(biāo)準(zhǔn)劑，體質(zhì)量≤45 kg患者每周服用7.5 mg，46～50 kg每周服用10 mg，51～55 kg每周服用12.5 mg，≥56 kg每周服用15 mg。起始用量為7.5 mg/周，每周加量2.5 mg直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量。每次服用甲氨蝶呤片次日服用葉酸片10 mg 1次頓服。

NMO在急性期出現(xiàn)視神經(jīng)和/或脊髓受累，和/或出現(xiàn)丘腦、腦干新發(fā)病灶時(shí)認(rèn)定為復(fù)發(fā)的患者給予甲潑尼龍注射液0.5～1 g/d沖擊治療，3～5 d后改為醋酸潑尼松龍片1 mg/(kg·d)，2周后逐漸減量，并在改為醋酸潑尼松龍片時(shí)加用“甲氨蝶呤片”，劑量選擇及加量方法同MS的處理方法。所有患者均每周服用“甲氨蝶呤及葉酸片”共24個(gè)月。

1.2.2療效評(píng)估：MS及NMO患者均根據(jù)24個(gè)月時(shí)EDSS評(píng)分以及24個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)次數(shù)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為顯效、有效和無(wú)效。(1)顯效：起病后治療2～4周內(nèi)主要癥狀減輕或緩解，24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)≤1，且至24個(gè)月時(shí)EDSS評(píng)分≤2分。(2)有效：起病后治療2～4周內(nèi)主要癥狀減輕或緩解，24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)≤2，且至24個(gè)月時(shí)EDSS評(píng)分≤4.5分。(3)無(wú)效： 24個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)次數(shù)≥3，至24個(gè)月時(shí)仍EDSS評(píng)分5～10分。

1.2.3藥物不良反應(yīng)及毒性作用監(jiān)測(cè)：從第一次服用“甲氨蝶呤”始，每2周1次查血細(xì)胞分析白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板及肝、腎功能，連續(xù)6次無(wú)異常后變?yōu)槊?周1次，再次連續(xù)6次無(wú)異常后變?yōu)槊?周1次。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)估24例患者均有緩解、復(fù)發(fā)的病程，均于第一次發(fā)病經(jīng)過(guò)治療至4～6周急性期主要癥狀逐漸緩解，大部分病例復(fù)發(fā)次數(shù)減少、復(fù)發(fā)時(shí)嚴(yán)重程度減低。

MS患者顯效7例(43.75%)，有效3例(18.75%)，無(wú)效6例(37.5%)。10例顯效及有效患者24個(gè)月內(nèi)疾病再發(fā)次數(shù)≤2，24個(gè)月時(shí)EDSS評(píng)分(2.41±1.22)分；無(wú)效的患者均出現(xiàn)≥3次復(fù)發(fā)，平均EDSS評(píng)分(6.0±1.32)分，其中2例復(fù)發(fā)致下肢無(wú)力、EDSS評(píng)分5～6分；1例復(fù)發(fā)后需要輔助才能短途行走、EDSS評(píng)分6.5分；2例復(fù)發(fā)后需要借助輪椅、EDSS評(píng)分7～8分；1例臥床不起、可以交流及吃飯、EDSS評(píng)分9分。

NMO患者顯效4例(50%)，有效2例(25%)，無(wú)效2例(25%)。顯效及有效的6例患者，24個(gè)月時(shí)EDSS評(píng)分(2.25±1.43)分。無(wú)效的2例患者中，1例復(fù)發(fā)累及延髓導(dǎo)致呼吸麻痹、死亡；1例在14個(gè)月時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重復(fù)發(fā)導(dǎo)致雙下肢癱瘓、長(zhǎng)節(jié)段胸段脊髓病變，EDSS評(píng)分分別為7分、7.5分。

2.2不良反應(yīng)及毒性作用1例NMO患者在14個(gè)月時(shí)出現(xiàn)肝酶明顯升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶120 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶156 U/L。余未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

MS和NMO致殘率、致死率高，為延緩MS和NMO的進(jìn)程、減輕殘障，早期正確認(rèn)識(shí)、治療成為關(guān)鍵，多數(shù)MS和NMO患者在急性期對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效。除激素外，對(duì)于MS主要推薦以干擾素(IFN)治療為主，但I(xiàn)FN-β價(jià)格昂貴、難以推廣。免疫抑制劑對(duì)于MS治療有效，可顯著減輕病情惡化及減少?gòu)?fù)發(fā)。干擾素對(duì)于NMO患者或合并有嚴(yán)重視神經(jīng)和脊髓病變的MS(疑似NMO)患者有使復(fù)發(fā)次數(shù)增多的危險(xiǎn)[5]。Papeix等回顧分析了7例用免疫抑制劑(包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)治療的NMO患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其生存期明顯長(zhǎng)于IFN-β治療組，復(fù)發(fā)次數(shù)亦明顯減少[6]。

相對(duì)于價(jià)格偏貴的免疫抑制劑，甲氨蝶呤價(jià)格便宜、服藥次數(shù)少、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)開展普及，尤其在交通不便的貧困地區(qū)，是一種較為理想的藥物選擇。甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥物，可抑制二氫葉酸還原酶，阻斷DNA合成和細(xì)胞復(fù)制，具有抑制體液免疫、細(xì)胞免疫和抗炎的作用，對(duì)于MS[7-8]和NMO[9-10]均有一定療效。不過(guò)，甲氨蝶呤也存在藥物不良作用，有肝、腎功能損害、骨髓抑制、肺間質(zhì)纖維化、骨質(zhì)疏松、骨痛、胃腸道反應(yīng)等，使用中需加強(qiáng)對(duì)藥物主要副作用的監(jiān)測(cè)，注意檢測(cè)肝腎功能、血細(xì)胞分析等。本文中16例MS和8例NMO患者采用急性期糖皮質(zhì)激素沖擊治療，緩解期甲氨蝶呤每周7.5～15 mg口服，收到較好療效，臨床復(fù)發(fā)次數(shù)及神經(jīng)功能缺損評(píng)分均降低。MS顯效率和有效率總和為62.5%，無(wú)效率為37.5%。NMO顯效率和有效率總和為75%，無(wú)效率為25%。

綜上可見(jiàn)，甲氨蝶呤對(duì)于治療緩解期MS、NMO及預(yù)防復(fù)發(fā)，不失為一個(gè)簡(jiǎn)單易行、廉價(jià)、有一定療效的方法，但其2年以后的長(zhǎng)期療效及不良反應(yīng)情況尚需進(jìn)一步觀察、研究。

[1]王維治.神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病[M].北京.人民衛(wèi)生出版社，2011.276-279.

[2]Polman CH,Reingold SC,Edan G,et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2005 revisions to the “McDonald Criteria”[J].Ann Neurol,2005,58(6):840-846.

[3]Polman CH，Reingold SC，Edan G，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis：2005 revisions to the “McDonald Criteria”[J].Ann Neurol，2005，58(6)：840-846.

[4]Wingerchuck DM，Lennon VA，Pittock SJ， et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica [J].Neurology，2006，66，1485.

[5]Warabi Y，MatsumotoY，Hayashi H.Interferon beta-1b exacerbatse multiple sclerosis with severe optic nerve and spinal cord demyelination [J].J Neurol Sci，2007，252(1)：57-61.

[6]Papeix C，Vidal JS De Seze.J et al. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optical [J]. Mult scler，2007，13(2)：256-259.

[7]Rowe VD，Dressman LA，Wang D，et al. High doseint ravenous mothot raxate in multiple sclerosis patient sworsening despite avonex therapy ：final results[J]，Neurology，2004 62(suppl 5)：2602-2611.

[8]Lugaresi A caporale C，F(xiàn)arina D，et al. low-dose oral methotrexate treatment in chronic progress multiple sclerosis [J].Neurol Sci，2001，22：2092-2101.

[9]John Gever.Methotrexate OK as Therapy for Retina Disorde [R].http：//www.medpagetoday.com/Meeting Coverage/ANA/42252.2013-10-14.

[10]Kitley J，Elsone L，George J，et al.Methotrexate is an alternative to aznthioprine in neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporrin-4 antibodies[J]. J Nenrol Neurosurg Psychiatry，2013，84(8)：918-921.

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.012

671000 云南省大理州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

白敏，Email：baimin929@126.com

R741.05

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1006-2963(2017)06-0435-03

2015-06-15)

鄒晨雙)