骨肉瘤化療耐藥相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

陳金泉 張世權(quán)

骨肉瘤化療耐藥相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

陳金泉 張世權(quán)

骨肉瘤 ( osteosarcoma，OS ) 是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，約占全部骨腫瘤的 15%，好發(fā)于兒童和青少年[1]。OS 的傳統(tǒng)治療方法主要是高位截肢治療，隨著影像學(xué)、輔助化療、外科技術(shù)及生物力學(xué)工程學(xué)的發(fā)展，自 20 世紀(jì) 80 年代以來，OS 的治療由單純高位截肢術(shù)發(fā)展為以保肢手術(shù)、新輔助化療相結(jié)合的綜合保肢治療，OS 患者的截肢率顯著降低、5 年生存率較過往有所提高，然而，盡管新輔助化療具有殺滅腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶、局限瘤體明確手術(shù)邊界等重要作用，但大多數(shù) OS 患者在化療過程中產(chǎn)生化療抵抗，并最終死于腫瘤復(fù)發(fā)和廣泛轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后仍然欠佳[2-3]，因此，充分了解 OS 化療耐藥機(jī)制有利于完善其治療方案，進(jìn)一步改善預(yù)后?，F(xiàn)就非編碼 RNA 功能失調(diào)、基因、DNA 修復(fù)、腫瘤干細(xì)胞、自噬以及腫瘤微環(huán)境等 6 個(gè)方面闡述 OS 化療耐藥機(jī)制。

一、非編碼 RNA 功能失調(diào)相關(guān)耐藥

1. MicroRNA：MicroRNA ( miRNA ) 是一類非編碼的、長度為 18～22 個(gè)核苷酸的小分子 RNA，其既可以調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生理過程，也參與包括 OS 在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[4]。大量研究表明 miRNA 異常表達(dá)，即抑癌性miRNA 低表達(dá)、致癌性 miRNA 高表達(dá)，可影響 miRNA的正常功能，被認(rèn)為是導(dǎo)致 OS 化療耐藥的重要因素。此前，Hu 等[5]通過對(duì) MG-63 細(xì)胞系檢測便發(fā)現(xiàn)總共有268 種 miRNA 功能失調(diào)，而近年基于 OS 標(biāo)本或相關(guān)細(xì)胞系的最新研究發(fā)現(xiàn)，miR-301a[6]、miR-367[7]、miR-202[8]等 miRNA 呈高表達(dá)，miR-30a[9]、miR-335[10]等 miRNA呈低表達(dá)，這些異常表達(dá)的 miRNA 與 OS 化療耐藥有一定相關(guān)性。

miR-301a 在許多癌癥中呈過表達(dá)，且發(fā)揮致癌基因的功能，Yuanmin Zhang 等發(fā)現(xiàn)，miR-301a 可通過下調(diào)AMP 活化蛋白激酶 α1 基因的表達(dá)，抑制阿霉素介導(dǎo) OS細(xì)胞凋亡，而 miR-301a 抑制劑則可有效改善 OS 細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，因此，miR-301a 可能是一個(gè)潛在有效的 OS 治療靶點(diǎn)[10]。

miR-367 在不同腫瘤中功能不一，在胃癌中具有抑癌作用，在胰管腺癌中發(fā)揮原癌基因的功能，在 OS 中miR-367 可促進(jìn) OS 細(xì)胞產(chǎn)生化療抵抗。研究發(fā)現(xiàn)在經(jīng)阿霉素處理的 OS 細(xì)胞中，miR-367 表達(dá)上調(diào)，并可抑制 KLF4基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，減弱 OS 細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性[7]。

miR-202 已被報(bào)道在多種腫瘤中異常表達(dá)，且與腫瘤患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān)，而關(guān)于 OS 化療耐藥的研究中發(fā)現(xiàn)，與正常成骨細(xì)胞相比，OS 組織中 miR-202 在TGFβ1 介導(dǎo)下呈高表達(dá)，并可下調(diào)凋亡相關(guān)蛋白 PDCD4的表達(dá)水平，減少阿霉素誘導(dǎo)的 OS 細(xì)胞死亡[8]。

在 OS 多藥耐藥方面，miR-146b-5p、miR-34a-5p、miR-20a-5p 起重要作用。作為致癌基因，miR-146b-5p已被證實(shí)參與淋巴瘤和甲狀腺癌的化療耐藥，而在 OS中，研究表明 miR-146b-5p 在經(jīng)化療藥物治療的 OS 組織中表達(dá)上調(diào)，并通過激活 Wnt / β-catenin 通路下調(diào)鋅指蛋白 3 的表達(dá)，促進(jìn) OS 對(duì)阿霉素、順鉑及甲氨蝶呤耐藥，敲低 miR-146b-5p 可顯著改善 OS 的化療敏感性，因此 miR-146b-5p 可能是治療 OS 多藥耐藥的有效靶點(diǎn)[11]。miR-34a-5p 則可通過調(diào)節(jié) AGTR1[12]基因和 DLL1[13]基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn) OS 多藥耐藥的產(chǎn)生。除此之外，作為驅(qū)動(dòng)蛋白家族的成員，KIF26B 可附著于微管，并沿微管轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞物質(zhì)，而 miR-20a-5p 在 OS 多藥耐藥細(xì)胞系 SJSA-1 中的表達(dá)顯著低于化療敏感的 OS 細(xì)胞系 G-292，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) miR-20a-5p 可通過調(diào)節(jié)MAPK / ERK 和 cAMP / PKA 信號(hào)通路，抑制 KIF26B 的表達(dá)，從而減少 KIF26B 介導(dǎo)的化療藥物外排，提高 OS 細(xì)胞對(duì)阿霉素、甲氨蝶呤、順鉑、卡鉑、依托泊苷等多種化療藥物的敏感性[14]，因此 miR-20a-5p 可能是一個(gè)評(píng)估 OS患者預(yù)后的重要標(biāo)志。

miRNA 相關(guān)耐藥除了與致癌性相關(guān) miRNA 高表達(dá)有關(guān)，還與抑癌性相關(guān) miRNA 低表達(dá)相關(guān)。其中，miR-30a是廣泛表達(dá)于各種組織的內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄單位，并在多種惡性腫瘤中起抑癌作用，關(guān)于 OS 的研究表明，miR-30a 在對(duì)阿霉素耐藥的 OS 細(xì)胞中呈顯著低表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) miR-30a 低表達(dá)時(shí)可激活 Bcl-1 基因，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，從而促進(jìn) OS 細(xì)胞對(duì)阿霉素耐藥[9]。而 miR-199a-5p[15]與miR-143[16]則可通過抑制細(xì)胞自噬，分別增強(qiáng) OS 細(xì)胞對(duì)順鉑、阿霉素的敏感性。然而，盡管 miR-199a-5p、miR-143 具有改善 OS 化療敏感性的作用，但兩者在 OS 中表達(dá)量均較低。在調(diào)控腫瘤干細(xì)胞特性方面，miR-335 可下調(diào) POU5F1 基因表達(dá)水平，負(fù)調(diào)節(jié) OS 干細(xì)胞特性，促進(jìn) OS 對(duì)順鉑的化療敏感性，但研究同樣發(fā)現(xiàn) miR-335 在OS 干細(xì)胞中呈低表達(dá)[10]。

2. long noncoding RNA：long noncoding RNA ( lncRNA )是一類長度超過 200 個(gè)核苷酸的 RNA，其本身并不編碼蛋白質(zhì)，但可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后表達(dá)水平[17]。lncRNA 參與許多細(xì)胞生理活動(dòng)，包括細(xì)胞增殖、生長和凋亡等。研究認(rèn)為其可能與 OS 化療耐藥有關(guān)：其中，lncRNA HOTTIP 在 OS 組織中呈高表達(dá)，并通過激活 Wnt /β-catenin 信號(hào)通路誘導(dǎo) OS 細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥[2]；除了調(diào)節(jié)信號(hào)通路，lncRNA 還通過調(diào)控靶基因影響 OS 化療敏感性，Zhu Kun-Peng 等[18]研究發(fā)現(xiàn) lncRNA FENDRR 在對(duì)阿霉素耐藥的 OS 細(xì)胞中呈顯著低表達(dá)，并可通過下調(diào)經(jīng)典多藥耐藥基因 MDR1 及 MRP 的表達(dá)來改善 OS 細(xì)胞的化療敏感性；lncRNA CTA 在 OS 組織中表達(dá)亦低于正常組織，被阿霉素激活后，lncRNA CTA 可通過競爭性抑制miR-210，阻止細(xì)胞自噬，促進(jìn) OS 細(xì)胞凋亡[19]；另外，LINC00161 可競爭性抑制 miR-645 介導(dǎo) IFIT2 的上調(diào)，通過調(diào)節(jié) miR-645-IFIT2 軸促進(jìn)順鉑誘導(dǎo) OS 細(xì)胞凋亡，并逆轉(zhuǎn) OS 細(xì)胞的順鉑耐藥表型[20]。綜上所述，lncRNA 可通過激活相關(guān)信號(hào)通路或調(diào)控目標(biāo)耐藥基因和 miRNA，在調(diào)節(jié) OS 化療敏感性的過程中起雙重作用，而 lncRNA異常表達(dá)，即致耐藥性 lncRNA 過表達(dá)、抑耐藥性 lncRNA低表達(dá)，可能是影響 OS 化療敏感性的重要因素。除此之外，lncRNA ENST0000563280 在 OS 組織高表達(dá)與患者預(yù)后及化療敏感性差有關(guān)[1]，而 lncRNA NR036444 轉(zhuǎn)染MG63 / DXR 細(xì)胞后可致該細(xì)胞對(duì)多柔比星的抵抗性明顯下降[21]，但兩者致化療耐藥的機(jī)制尚不明確。

二、基因相關(guān)耐藥

1. MDR1：多藥耐藥基因 1 ( multiple drug resistance 1，MDR1 ) 可編碼 ATP 結(jié)合盒 ( ATP-binding cassette，ABC )轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的成員 P 糖蛋白 ( P-glycoprotein，P-gp )，P-gp 有“藥物泵”作用，可通過促進(jìn)化療藥物外排增強(qiáng)腫瘤化療抵抗能力。研究表明，相比于 CD133-MG63 細(xì)胞系，CD133＋MG63 細(xì)胞系明顯對(duì)阿霉素耐藥，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) P-gp 及 DNA-PKcs 在 CD133＋MG63 細(xì)胞系中的表達(dá)水平顯著高于 CD133-MG63 細(xì)胞系，而下調(diào) DNAPKcs 的表達(dá)，抑制 Akt / NF-κB 通路，可降低 P-gp 的表達(dá)水平，提高 CD133＋MG63 細(xì)胞系對(duì)順鉑的敏感性[22]，提示 MDR1 表達(dá) P-gp 與 OS 化療敏感性密切相關(guān)。一項(xiàng)體外研究表明，MDR1 抑制劑 CBT-1 的應(yīng)用可逆轉(zhuǎn) OS細(xì)胞對(duì)阿霉素、紫杉醇及依托泊苷等多種化療藥物的抵抗[23]。而 Yuan-Zheng Xia 等[24]發(fā)現(xiàn)一種從中草藥苦豆子分離出來的黃酮類化合物苦豆酮 B 可通過抑制 P-gp 及NF-κB 通路逆轉(zhuǎn) OS 細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥。因此，MDR1 是導(dǎo)致 OS 多藥耐藥的重要因素，而 CBT-1 及苦豆酮 B 可能是一種值得深入研究的能逆轉(zhuǎn) OS 多藥耐藥的藥物。

2. GSTP1 基因及其表達(dá)產(chǎn)物：谷胱甘肽 s-轉(zhuǎn)移酶 p1( glutathione S-transferase P1，GSTP1 ) 屬于 II 相細(xì)胞解毒酶超級(jí)家族中的一員，具有滅活包括致突變劑、致癌劑及其代謝產(chǎn)物在內(nèi)的一系列外源性物質(zhì)的作用，其表達(dá)產(chǎn)物谷胱甘肽 s-轉(zhuǎn)移酶可催化谷胱甘肽與某些特定的抗腫瘤藥物結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物與多藥耐藥相關(guān)蛋白結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，從而起到細(xì)胞解毒的作用[25]。研究表明，利用阿霉素或順鉑處理 OS 細(xì)胞后，GSTP1 表達(dá)上調(diào)，并激活 ERK1 / 2 及抑制 JNK 磷酸化，降低 OS 細(xì)胞對(duì)阿霉素和順鉑的化療敏感性[26]。而關(guān)于 GSTP1 遺傳變異方面的研究，一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為 GSTP1 基因多態(tài)性與 OS化療敏感性無關(guān)[27]。

3. CXCR1 基因及其表達(dá)產(chǎn)物：趨化因子是一類結(jié)合在 G 蛋白偶聯(lián)受體上的免疫調(diào)節(jié)因子，目前認(rèn)為其不僅是炎性調(diào)節(jié)因子，還對(duì)包括 OS 在內(nèi)的許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要調(diào)節(jié)作用[28]。CXCR1 作為趨化因子家族的一員，已被證實(shí)與 OS 化療耐藥有關(guān)：在 OS 細(xì)胞系中 CXCR1 的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性呈負(fù)相關(guān)，CXCR1 ( - / - )可阻止 IL-8 介導(dǎo)的化療敏感性降低，并抑制 Akt 信號(hào)通路，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明 CXCR1 ( - / - ) 鼠的腫瘤體積顯著小于對(duì)照組，因此認(rèn)為敲低 CXCR1 基因可提高 OS 對(duì)順鉑的敏感性[29]。

4. Bcl-2 基因及其表達(dá)產(chǎn)物：Bcl-2 基因是與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切的原癌基因之一，主要編碼抗凋亡蛋白 ( 如Bcl-2、Bcl-xL ) 和促凋亡蛋白 ( 如 Bax、Bak 和 Bad )，其中與 OS 化療耐藥相關(guān)的產(chǎn)物是 Bcl-2 蛋白和 Bax 蛋白，兩者作用相反，分別通過抑制或促進(jìn)線粒體釋放細(xì)胞色素C 調(diào)控細(xì)胞凋亡，盡管目前關(guān)于兩者對(duì) OS 化療敏感性的作用仍存在爭議[25]，但有研究認(rèn)為 Bax / Bcl-2 蛋白表達(dá)比例增大與 OS 患者 4 年生存率和無瘤生存率下降有關(guān)[30]。

5. TP53：作為公認(rèn)的抑癌基因，TP53 與包括 OS 在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，當(dāng) DNA 損傷或原癌基因激活時(shí)，TP53 表達(dá)上調(diào)，并介導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，起到抑癌作用，但有研究發(fā)現(xiàn)超過 20% 的 OS 患者存在 TP53 基因突變，而 TP53 基因突變被認(rèn)為與 OS 復(fù)發(fā)及進(jìn)展有關(guān)[31]，在化療耐藥方面，目前無論是體外實(shí)驗(yàn)還是臨床研究，在關(guān)于 TP53 對(duì) OS 化療敏感性的作用上，各研究間的結(jié)果仍然存在矛盾[25]。

6. AEG-1：星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)基因-1 ( astrocyte elevated gene-1，AEG-1 ) 可在轉(zhuǎn)錄水平抑制 PI3K 表達(dá)，從而提高 ET-1 的表達(dá)，降低 OS 細(xì)胞的化療敏感性，應(yīng)用 PI3K 抑制劑或者選擇性 ETAR 抑制劑可逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)，而敲除 AEG-1 可提高 OS 細(xì)胞對(duì)順鉑的化療敏感性，因此，AEG-1 可通過調(diào)節(jié) ET-1 / ETAR 信號(hào)減弱 OS 細(xì)胞對(duì)順鉑的化療敏感性[32]。

三、DNA 修復(fù)相關(guān)耐藥

損傷腫瘤細(xì)胞 DNA 是部分化療藥物的主要治療原理[33-34]，因此，與這些藥物相關(guān)的耐藥機(jī)制之一是增強(qiáng)細(xì)胞對(duì) DNA 的損傷修復(fù)能力，直接逆轉(zhuǎn)、基礎(chǔ)切除修復(fù)[35]、核苷酸切除修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)[25]是細(xì)胞修復(fù) DNA 損傷的四種主要途徑。

APE1 是一種雙重功能蛋白，具有基礎(chǔ)切除修復(fù)和氧化還原活性[36-37]，研究表明，敲除 APE1 基因可促進(jìn)化療藥物損傷 OS 細(xì)胞 DNA[25]；此外，APE1 通過調(diào)節(jié) TGFβ通路[37]、成纖維細(xì)胞生長因子 2 ( FGF2 ) 及其受體[38]等途徑，促進(jìn) OS 血管生成，最終促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

順鉑是常用于治療各種癌癥的化療藥物，其治療原理是結(jié)合 DNA 并抑制 DNA 復(fù)制，因此，DNA 修復(fù)機(jī)制可顯著影響順鉑敏感性[39]。早期研究顯示，核苷酸切除修復(fù)與OS 對(duì)以順鉑為主的藥物耐藥有關(guān)[40]，ERCC 作為參與核苷酸切除修復(fù)的主要蛋白酶，對(duì)維持 DNA 穩(wěn)定性密切相關(guān)[41-42]，其中 ERCC1 和 ERCC2 基因多態(tài)性可改變核苷酸切除修復(fù)功能[40]。目前研究認(rèn)為 ERCC2 基因多態(tài)性與 OS化療敏感性相關(guān)：ERCC2 751A / A 患者的生存率及化療敏感性均高于野生型患者[40]；ERCC2 Lys751Gln A / A 基因型患者對(duì)化療敏感[43]；另外，ERCC2 rs1799793 Asn 突變至 Asp，ERCC2 rs13181 Gln 突變至 Lys，均可減弱 DNA修復(fù)能力，增加順鉑的細(xì)胞毒性[42]。然而，ERCC1 基因多態(tài)性對(duì) OS 化療敏感性的影響仍存在爭議：Zhang 等[39]發(fā)現(xiàn) ERCC1 rs11615 CC 基因型患者對(duì)化療的敏感性明顯高于 TT 基因型患者，此外，Cao 等[40]的研究顯示，相比野生型患者，ERCC1 118 T / T 突變型患者對(duì)化療更敏感；但 Gori?ar 等[44]研究認(rèn)為 ERCC1 基因多態(tài)性與 OS 化療敏感性并無關(guān)聯(lián)，Yang 等[43]的研究亦表明 ERCC1 C118T 與OS 化療反應(yīng)無關(guān)。

四、腫瘤干細(xì)胞相關(guān)耐藥

腫瘤干細(xì)胞 ( cancer stem cells，CSCs ) 作為一種能自我更新和無限增殖的亞細(xì)胞群，已被證實(shí)與多種腫瘤化療抵抗有關(guān)[45]，而 CSCs 參與 OS 化療耐藥的機(jī)制主要包括藥物外排、DNA 錯(cuò)配修復(fù)、細(xì)胞解毒、抗凋亡等方面。在藥物外排方面，ABC 耐多藥外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在 OS 干細(xì)胞中呈高表達(dá)，并可介導(dǎo) CSCs 對(duì)順鉑耐藥[22]。在 DNA 修復(fù)方面，化療藥物可通過損傷 DNA 或干擾細(xì)胞代謝導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，而 Fujii 等[46]發(fā)現(xiàn) CSCs 具有高效的 DNA錯(cuò)配修復(fù)能力，可顯著增強(qiáng) OS 細(xì)胞的化療抵抗力。在細(xì)胞解毒方面，乙醛脫氫酶-1 已被證實(shí)在具有 CSCs 功能的 MG63 細(xì)胞系中高表達(dá)，并可促進(jìn)該細(xì)胞系抵抗環(huán)磷酰胺[47]。此外，CSCs 還具有較強(qiáng)的抗凋亡性，研究表明，相比普通 OS 細(xì)胞，OS 干細(xì)胞中抗凋亡蛋白、凋亡抑制劑以及存活素的表達(dá)水平更高[48]。由此可見，CSCs 是導(dǎo)致OS 化療耐藥的重要因素。

作為影響細(xì)胞增殖及凋亡等生理活動(dòng)的關(guān)鍵因素，Notch 信號(hào)傳導(dǎo)通路被認(rèn)為與干細(xì)胞的維持及分化密切相關(guān)[49]。一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，利用 5 μmol / L 順鉑處理 OS 細(xì)胞，可激活 Notch 通路介導(dǎo)OS 干細(xì)胞 ( Stro-1＋/ CD117＋細(xì)胞 ) 富集，而分泌酶抑制劑 GSI 可使 Notch 通路失活，從而抑制 OS 干細(xì)胞富集，因此，靶向抑制 Notch 信號(hào)通路可能有助于消除 OS 干細(xì)胞及提高化療敏感性[50]。

五、自噬相關(guān)耐藥

細(xì)胞自噬是一把雙刃劍，一方面可降解功能失調(diào)或損壞的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而有利于細(xì)胞存活；另一方面，持續(xù)或過度自噬會(huì)導(dǎo)致降解的蛋白質(zhì)過多，促進(jìn)細(xì)胞死亡[25,51]。目前認(rèn)為自噬可通過清理被化療藥物損壞的細(xì)胞器，維持 OS 細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而增強(qiáng) OS 細(xì)胞的化療抵抗力，其中調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的途徑主要有負(fù)性調(diào)節(jié)通路 mTOR 和正性調(diào)節(jié)通路 PI3K[52]。在 OS 細(xì)胞自噬過程中，HMGB1 起關(guān)鍵作用，其作為一種染色質(zhì)結(jié)合核蛋白，除了與 DNA 復(fù)制、重組以及轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，還能以分泌形式調(diào)節(jié) OS 化療敏感性，有研究分別利用阿霉素、順鉑及甲氨蝶呤處理 OS 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)均可使 HMGB1 表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn) Beclin1-PI3KC3 復(fù)合物形成，通過調(diào)節(jié) PI3K 通路提高細(xì)胞自噬效率，抑制細(xì)胞凋亡[53]。除此之外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白激酶 PERK 在調(diào)控 OS 細(xì)胞自噬方面也有重要作用：相比正常成骨細(xì)胞，OS 細(xì)胞中 PERK 呈過度表達(dá)，并通過抑制 mTORC1 負(fù)性調(diào)節(jié)通路激活細(xì)胞自噬，進(jìn)而減少化療藥物介導(dǎo) OS 細(xì)胞死亡[54]。胞漿磷蛋白 Stathmin 1 ( STMN1 ) 在經(jīng)紫杉醇處理的 OS 細(xì)胞中表達(dá)水平明顯升高，并可通過激活自噬減弱紫杉醇對(duì) OS 細(xì)胞的毒性作用，敲低 STMN1 則可抑制自噬，增強(qiáng)紫杉醇誘導(dǎo)的 OS 細(xì)胞死亡，而封鎖 mTOR 信號(hào)靶點(diǎn)可減弱敲低 STMN1 引起的自噬抑制效應(yīng)[55]。Beclin1 被認(rèn)為與自噬的啟動(dòng)和進(jìn)展有關(guān)[56]，研究表明，過表達(dá) Beclin 1 可促進(jìn)自噬小體的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo) MG63 細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生抵抗[57-58]。此外，OS 化療后，胰島素樣生長因子 2 表達(dá)水平升高，可促進(jìn) OS 細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，增強(qiáng)細(xì)胞自噬，抑制細(xì)胞凋亡[59]。由此可見，OS 細(xì)胞可通過各種不同途徑誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，增強(qiáng)化療抵抗能力，而降低細(xì)胞自噬水平則有望提高臨床化療效果。

六、腫瘤微環(huán)境相關(guān)耐藥

除腫瘤細(xì)胞以外，腫瘤微環(huán)境目前也是化療耐藥機(jī)制的研究熱點(diǎn)，包括缺氧、細(xì)胞外 pH 降低、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 ( mesenchymal stromal cells，MSC ) 等微環(huán)境因素已被證實(shí)參與 OS 化療耐藥。

OS 具有生長速度快、代謝旺盛、需氧量大等特點(diǎn)，而正常骨髓微環(huán)境的含氧量偏低，因此 OS 瘤體通常有部分區(qū)域處于缺氧狀態(tài)。研究認(rèn)為缺氧微環(huán)境與 OS 化療耐藥緊密相關(guān)[60-63]，其中，調(diào)節(jié)細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境的缺氧誘導(dǎo)因子 ( hypoxia-inducible factor，HIF ) 起關(guān)鍵作用，HIF 包括 HIF-1α 與 HIF-1β，HIF-1α 作為高度特異的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞低氧適應(yīng)性反應(yīng)中表達(dá)升高，并與HIF-1β 形成二聚體，轉(zhuǎn)入至細(xì)胞核后, 可參與多個(gè)化療耐藥相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。Ma 等[60]發(fā)現(xiàn)，SKA1 基因高表達(dá)可抑制 MDR1、MRP2 及 GSTP1 等多種耐藥基因的表達(dá)，并可提高 OS 患者對(duì)表柔比星、異環(huán)磷酰胺的化療敏感性，而 HIF-1α 則可下調(diào) SKA1 基因的表達(dá)，從而介導(dǎo) OS 耐藥。另有研究表明，在缺氧微環(huán)境下，HIF-1α可誘導(dǎo) Mxd1 上調(diào)，抑制 PTEN 的表達(dá)，進(jìn)而激活下游PI3K / AKT 抗凋亡通路，導(dǎo)致 OS 細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥[61]。此外，HIF-1α 可激活 P-gp 的表達(dá)，促進(jìn) OS 細(xì)胞內(nèi)的阿霉素外排，以及通過下調(diào) c-Myc、誘導(dǎo) p21 高表達(dá)，從而減輕阿霉素的細(xì)胞毒性，而在 HIF-1α 表達(dá)缺失的環(huán)境中培養(yǎng)阿霉素耐藥細(xì)胞，可使該細(xì)胞失去耐藥性[62]。因此，HIF-1α 可能是 OS 多藥耐藥的有價(jià)值的治療靶點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞外 pH 值約為 6.4～7.3，而正常組織 pH 范圍約7.2～7.5，研究顯示腫瘤酸性微環(huán)境不僅與惡性程度相關(guān)[64-65]，還與腫瘤耐藥有關(guān)：酸性微環(huán)境可致細(xì)胞質(zhì)膜兩側(cè)的 pH 梯度反轉(zhuǎn)，可降低阿霉素在 OS 細(xì)胞內(nèi)聚集，而阿霉素聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑處理 OS 細(xì)胞后，阿霉素的細(xì)胞毒性明顯增加[66]。如上所述，腫瘤缺氧微環(huán)境不僅可上調(diào)HIF-1α 致多藥耐藥，還可通過降低胞外 pH 增加耐藥性，因此，常規(guī)抗癌藥物聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療可能是克服腫瘤抗藥性的潛在辦法。

眾所周知，由腫瘤相關(guān)基質(zhì)產(chǎn)生的細(xì)胞因子可以刺激腫瘤的維持、生長和血管生成，而 MSC 可分泌多種細(xì)胞因子[67]。研究發(fā)現(xiàn) MSC 可與 OS 干細(xì)胞形成惡性循環(huán)，即干細(xì)胞的存在可刺激 MSC 分泌 TGFβ1 和 IL-6，而這些細(xì)胞因子可增強(qiáng) OS 細(xì)胞的干細(xì)胞性、遷移等潛能，從而參與 OS 化療耐藥[68]。MSC 通過釋放 IL-6 還可介導(dǎo) STAT3信號(hào)激活，從而使 MRP 和 MDR-1 基因表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)OS 細(xì)胞的耐藥性[69]。因此，OS 化療耐藥的治療還需要針對(duì)腫瘤基質(zhì)開發(fā)新的、有效的抗癌療法。

OS 化療耐藥是一個(gè)多因素的綜合結(jié)果，各耐藥因素除了可直接調(diào)節(jié)化療耐藥性，相互之間也存在一定的聯(lián)系及作用。例如非編碼 RNA 既可調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，也可影響耐藥基因的表達(dá)，DNA 修復(fù)能力的增強(qiáng)無疑可減弱化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥基因的殺傷能力，腫瘤微環(huán)境則可通過調(diào)節(jié)耐藥基因的表達(dá)從而增強(qiáng) OS 細(xì)胞的化療耐藥性，而耐藥基因在 CSCs 中的高表達(dá)則可增強(qiáng) OS 細(xì)胞的耐藥性，CSCs 中高效的 DNA 錯(cuò)配修復(fù)能力同樣可增強(qiáng) OS 細(xì)胞的化療抵抗能力。因此，對(duì)于應(yīng)用傳統(tǒng)化療方案效果欠佳的 OS 患者而言，恰當(dāng)?shù)卣厢槍?duì)各耐藥機(jī)制治療的綜合方案將有望提高化療敏感性。雖然目前關(guān)于 OS 化療耐藥機(jī)制方面的研究取得了不少的成就，但仍存在一些不足：( 1 ) 部分研究只探究出影響 OS 化療敏感性的原發(fā)因素，具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索，而針對(duì)耐藥機(jī)制相應(yīng)治療措施的研究則更是稀少；( 2 ) 目前多數(shù)研究是在 OS相關(guān)細(xì)胞系的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，而缺乏基于 OS 患者血標(biāo)本和腫瘤標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)，而且 OS 化療耐藥患者化療前后的標(biāo)本實(shí)驗(yàn)對(duì)于研究耐藥機(jī)制尤為重要，但遺憾的是目前類似的研究仍然較少；( 3 ) 由于 OS 發(fā)病率低，樣本量的限制使得目前關(guān)于 OS 化療耐藥的研究較為局限，建立完善的多中心信息共享機(jī)制將是十分有利的舉措。相信隨著化療耐藥相關(guān)機(jī)制的揭示及相應(yīng)治療措施在臨床上的應(yīng)用，OS患者的預(yù)后將會(huì)得到進(jìn)一步改善。

[1]Zhu KP, Zhang CL, Shen GQ, et al. Long noncoding RNA expression profiles of the doxorubicin-resistant human osteosarcoma cell line MG63 / DXR and its parental cell line MG63 as ascertained by microarray analysis[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(8):8754-8773.

[2]Li Z, Zhao L, Wang Q. Overexpression of long non-coding RNA HOTTIP increases chemoresistance of osteosarcoma cell by activating the Wnt / beta-catenin pathway[J]. Am J Transl Res, 2016, 8(5):2385-2393.

[3]Yang Q, Li S, Fu Z, et al. Shikonin promotes adriamycininduced apoptosis by upregulating caspase3 and caspase8 in osteosarcoma[J]. Mol Med Rep, 2017, 16(2):1347-1352.

[4]Zhang J, Yan YG, Wang C, et al. MicroRNAs in osteosarcoma[J]. Clin Chim Acta, 2015, 444:9-17.

[5]Hu H, Zhang Y, Cai XH, et al. Changes in microRNA expression in the MG-63 osteosarcoma cell line compared with osteoblasts[J]. Oncol Lett, 2012, 4(5):1037-1042.

[6]Zhang Y, Duan G, Feng S. MicroRNA-301a modulates doxorubicin resistance in osteosarcoma cells by targeting AMP-activated protein kinase alpha 1[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 459(3):367-373.

[7]Wang GC, He QY, Tong DK, et al. MiR-367 negatively regulates apoptosis induced by adriamycin in osteosarcoma cells by targeting KLF4[J]. J Bone Oncol, 2016, 5(2):51-56.

[8]Lin Z, Song D, Wei H, et al. TGF-beta1-induced miR-202 mediates drug resistance by inhibiting apoptosis in human osteosarcoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2016, 142(1):239-246.

[9]Xu R, Liu S, Chen H, et al. MicroRNA-30a downregulation contributes to chemoresistance of osteosarcoma cells through activating Beclin-1-mediated autophagy[J]. Oncol Rep, 2016,35(3):1757-1763.

[10]Guo X, Yu L, Zhang Z, et al. miR-335 negatively regulates osteosarcoma stem cell-like properties by targeting POU5F1[J].Cancer Cell Int, 2017, 17:29.

[11]Xu E, Zhao J, Ma J, et al. miR-146b-5p promotes invasion and metastasis contributing to chemoresistance in osteosarcoma by targeting zinc and ring finger 3[J]. Oncol Rep, 2016, 35(1):275-283.

[12]Pu Y, Zhao F, Li Y, et al. The miR-34a-5p promotes the multichemoresistance of osteosarcoma via repression of the AGTR1 gene[J]. BMC Cancer, 2017, 17(1):45.

[13]Pu Y, Zhao F, Wang H, et al. MiR-34a-5p promotes multichemoresistance of osteosarcoma through down-regulation of the DLL1 gene[J]. Sci Rep, 2017, 7:44218.

[14]Pu Y, Yi Q, Zhao F, et al. MiR-20a-5p represses multi-drug resistance in osteosarcoma by targeting the KIF26B gene[J].Cancer Cell Int, 2016, 16:64.

[15]Li Y, Jiang W, Hu Y, et al. MicroRNA-199a-5p inhibits cisplatin-induced drug resistance via inhibition of autophagy in osteosarcoma cells[J]. Oncol Lett, 2016, 12(5):4203-4208.

[16]Zhou J, Wu S, Chen Y, et al. microRNA-143 is associated with the survival of ALDH1 + CD133 + osteosarcoma cells and the chemoresistance of osteosarcoma[J]. Exp Biol Med(Maywood), 2015, 240(7):867-875.

[17]Cheetham SW, Gruhl F, Mattick JS, et al. Long noncoding RNAs and the genetics of cancer[J]. Br J Cancer, 2013,108(12):2419-2425.

[18]KunPeng Z, XiaoLong M, ChunLin Z. LncRNA FENDRR sensitizes doxorubicin-resistance of osteosarcoma cells through down-regulating ABCB1 and ABCC1[J]. Oncotarget, 2017,42(1):222.

[19]Wang Z, Liu Z, Wu S. Long non-coding RNA CTA sensitizes osteosarcoma cells to doxorubicin through inhibition of autophagy[J]. Oncotarget, 2017, 8(19):31465-31477.

[20]Wang Y, Zhang L, Zheng X, et al. Long non-coding RNA LINC00161 sensitises osteosarcoma cells to cisplatin-induced apoptosis by regulating the miR-645-IFIT2 axis[J]. Cancer Lett, 2016, 382(2):137-146.

[21]Zhu K, Zhang C. Sensitivity of doxorubicin-resistant osteosarcoma cells to doxorubicin regulated by long noncoding RNA NR_036444[J]. Chin J Oncol, 2017, 39(4):250-255.

[22]Li K, Li X, Tian J, et al. Downregulation of DNA-PKcs suppresses P-gp expression via inhibition of the Akt / NF-kappaB pathway in CD133-positive osteosarcoma MG-63 cells[J]. Oncol Rep, 2016, 36(4):1973-1980.

[23]Fanelli M, Hattinger CM, Vella S, et al. Targeting ABCB1 and ABCC1 with their specific inhibitor CBT-1(R) can overcome drug resistance in osteosarcoma[J]. Curr Cancer Drug Targets,2016, 16(3):261-274.

[24]Xia YZ, Ni K, Guo C, et al. Alopecurone B reverses doxorubicin-resistant human osteosarcoma cell line by inhibiting P-glycoprotein and NF-kappa B signaling[J].Phytomedicine, 2015, 22(3):344-351.

[25]He H, Ni J, Huang J. Molecular mechanisms of chemoresistance in osteosarcoma (Review)[J]. Oncol Lett, 2014,7(5):1352-1362.

[26]Huang G, Mills L, Worth LL. Expression of human glutathione S-transferase P1 mediates the chemosensitivity of osteosarcoma cells[J]. Mol Cancer Ther, 2007, 6(5):1610-1619.

[27]Fengfeng W, Ruqing Y, Juntao X. GSTP1 A ＞ G polymorphism and chemosensitivity of osteosarcoma: A meta-analysis[J].Open Med (Wars), 2016, 11(1):101-105.

[28]陳泉池, 華瑩奇, 左冬青, 等. 趨化因子及趨化因子受體在骨肉瘤中的研究進(jìn)展[J]. 中國骨與關(guān)節(jié)雜志, 2014, 3(7):544-547.

[29]Han XG, Du L, Qiao H, et al. CXCR1 knockdown improves the sensitivity of osteosarcoma to cisplatin[J]. Cancer Lett,2015, 369(2):405-415.

[30]Kaseta MK, Khaldi L, Gomatos IP, et al. Prognostic value of bax, bcl-2, and p53 staining in primary osteosarcoma[J]. J Surg Oncol, 2008, 97(3):259-266.

[31]Osumi T, Miharu M, Fuchimoto Y, et al. The germline TP53 mutation c.722 C ＞ T promotes bone and liver tumorigenesis at a young age[J]. Pediatr Blood Cancer, 2012, 59(7):1332-1333.

[32]Liu B, Wu Y, Peng D. Astrocyte elevated gene-1 regulates osteosarcoma cell invasion and chemoresistance via endothelin-1 / endothelin A receptor signaling[J]. Oncol Lett,2013, 5(2):505-510.

[33]Li X, Tian J, Bo Q, et al. Targeting DNA-PKcs increased anticancer drug sensitivity by suppressing DNA damage repair in osteosarcoma cell line MG63[J]. Tumour Biol, 2015,36(12):9365-9372.

[34]Sr A, Jh S, B P, et al. BO-1055, a novel DNA cross-linking agent with remarkable low myelotoxicity shows potent activity in sarcoma models[J]. Oncotarget, 2016, 7(28):43062-43075.

[35]Marsden CG, Dragon JA, Wallace SS, et al. Base Excision Repair Variants in Cancer[J]. Methods Enzymol, 2017,591:119-157.

[36]Dai N, Zhong ZY, Cun YP, et al. Alteration of the microRNA expression profile in human osteosarcoma cells transfected with APE1 siRNA[J]. Neoplasma, 2013, 60(4):384-394.

[37]Jiang X, Shan J, Dai N, et al. Apurinic / apyrimidinic endonuclease 1 regulates angiogenesis in a transforming growth factor beta-dependent manner in human osteosarcoma[J].Cancer Sci, 2015, 106(10):1394-1401.

[38]Ren T, Qing Y, Dai N, et al. Apurinic / apyrimidinic endonuclease 1 induced upregulation of fibroblast growth factor 2 and its receptor 3 induces angiogenesis in human osteosarcoma cells[J]. Cancer Sci, 2014, 105(2):186-194.

[39]Zhang Q, Lv LY, Li BJ, et al. Investigation of ERCC1 and ERCC2 gene polymorphisms and response to chemotherapy and overall survival in osteosarcoma[J]. Genet Mol Res, 2015,14(3):11235-11241.

[40]Cao ZH, Yin HP, Jiang N, et al. Association between ERCC1 and ERCC2 gene polymorphisms and chemotherapy response and overall survival in osteosarcoma[J]. Genet Mol Res, 2015,14(3):10145-10151.

[41]Li J, Liu S, Wang W, et al. ERCC polymorphisms and prognosis of patients with osteosarcoma[J]. Tumour Biol, 2014,35(10):10129-10136.

[42]Biason P, Hattinger CM, Innocenti F, et al. Nucleotide excision repair gene variants and association with survival in osteosarcoma patients treated with neoadjuvant chemotherapy[J]. Pharmacogenomics J, 2012, 12(6):476-483.

[43]Yang L-M, Li X-H, Bao C-F. Glutathione s-transferase P1 and DNA polymorphisms with the response to chemotherapy and the prognosis of bone tumor[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012,13(11):5883-5886.

[44]Gori?ar K, Kova? V, Jazbec J, et al. Genetic variability of DNA repair mechanisms and glutathione-S-transferase genes influences treatment outcome in osteosarcoma[J]. Cancer Epidemiol, 2015, 39(2):182-188.

[45]Qiu H, Fang X, Luo Q, et al. Cancer stem cells: a potential target for cancer therapy[J]. Cell Mol Life Sci, 2015, 72(18):3411-3424.

[46]Fujii H, Honoki K, Tsujiuchi T, et al. Sphere-forming stem-like cell populations with drug resistance in human sarcoma cell lines[J]. Int J Oncol, 2009, 34(5):1381-1386.

[47]Liu B, Ma W, Jha RK, et al. Cancer stem cells in osteosarcoma:recent progress and perspective[J]. Acta Oncol, 2011, 50(8):1142-1150.

[48]Di Fiore R, Santulli A, Ferrante RD, et al. Identification and expansion of human osteosarcoma-cancer-stem cells by longterm 3-aminobenzamide treatment[J]. J Cell Physiol, 2009,219(2):301-313.

[49]Guruharsha KG, Kankel MW, Artavanis-Tsakonas S. The Notch signalling system: recent insights into the complexity of a conserved pathway[J]. Nat Rev Genet, 2012, 13(9):654-666.

[50]Yu L, Fan Z, Fang S, et al. Cisplatin selects for stem-like cells in osteosarcoma by activating Notch signaling[J]. Oncotarget,2016, 7(22):33055-33068.

[51]Akin D, Wang S, Habibzadegah-Tari P, et al. A novel ATG4B antagonist inhibits autophagy and has a negative impact on osteosarcoma tumors[J]. Autophagy, 2014, 10(11):2021-2035.

[52]Wei R, Cao G, Deng Z, et al. miR-140-5p attenuates chemotherapeutic drug-induced cell death by regulating autophagy through inositol 1,4,5-trisphosphate kinase 2 (IP3k2)in human osteosarcoma cells[J]. Biosci Rep, 2016, 36(5).

[53]Huang J, Ni J, Liu K, et al. HMGB1 promotes drug resistance in osteosarcoma[J]. Cancer Res, 2012, 72(1):230-238.

[54]Ji GR, Yu NC, Xue X, et al. PERK-mediated Autophagy in Osteosarcoma Cells Resists ER Stress-induced Cell Apoptosis[J]. Int J Biol Sci, 2015, 11(7):803-812.

[55]Wang Z, He R, Xia H, et al. Knockdown of STMN1 enhances osteosarcoma cell chemosensitivity through inhibition of autophagy[J]. Oncol Lett, 2017, 13(5):3465-3470.

[56]Petherick KJ, Williams AC, Lane JD, et al. Autolysosomal betacatenin degradation regulates Wnt-autophagy-p62 crosstalk[J].EMBO J, 2013, 32(13):1903-1916.

[57]Tao H, Chen F, Liu H, et al. Wnt / beta-catenin signaling pathway activation reverses gemcitabine resistance by attenuating Beclin1-mediated autophagy in the MG63 human osteosarcoma cell line[J]. Mol Med Rep, 2017, 16(2):1701-1706.

[58]Wu W, Li W, Zhou Y, et al. Inhibition of beclin1 affects the chemotherapeutic sensitivity of osteosarcoma[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(10):7114-7122.

[59]Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, et al. IGF2 preserves osteosarcoma cell survival by creating an autophagic state of dormancy that protects cells against chemotherapeutic stress[J]. Cancer Res, 2014, 74(22):6531-6541.

[60]Ma Q, Zhang Y, Liu T, et al. Hypoxia promotes chemotherapy resistance by down-regulating SKA1 gene expression in human osteosarcoma[J]. Cancer Biol Ther, 2017, 18(3):177-185.

[61]Zheng D, Wu W, Dong N, et al. Mxd1 mediates hypoxiainduced cisplatin resistance in osteosarcoma cells by repression of the PTEN tumor suppressor gene[J]. Mol Carcinog, 2017,56(10):2234-2244.

[62]Roncuzzi L, Pancotti F, Baldini N. Involvement of HIF-1alpha activation in the doxorubicin resistance of human osteosarcoma cells[J]. Oncol Rep, 2014, 32(1):389-394.

[63]Scholten DJ 2nd, Timmer CM, Peacock JD, et al. Down regulation of Wnt signaling mitigates hypoxia-induced chemoresistance in human osteosarcoma cells[J]. PLoS One,2014, 9(10):4.

[64]Avnet S, Di Pompo G, Lemma S, et al. V-ATPase is a candidate therapeutic target for Ewing sarcoma[J]. Biochim Biophys Acta, 2013, 1832(8):1105-1116.

[65]Perut F, Avnet S, Fotia C,e t al. V-ATPase as an effective therapeutic target for sarcomas[J]. Exp Cell Res, 2014, 320(1):21-32.

[66]Avnet S, Lemma S, Cortini M, et al. Altered pH gradient at the plasma membrane of osteosarcoma cells is a key mechanism of drug resistance[J]. Oncotarget, 2016, 7(39):63408-63423.

[67]Huang WH, Chang MC, Tsai KS, et al. Mesenchymal stem cells promote growth and angiogenesis of tumors in mice[J].Oncogene, 2013, 32(37):4343-4354.

[68]Cortini M, Massa A, Avnet S, et al. Tumor-activated mesenchymal stromal cells promote osteosarcoma stemness and migratory potential via IL-6 secretion[J]. PLoS One, 2016,11(11):e0166500.

[69]Santoro M, Lamhamedi-Cherradi SE, Menegaz BA, et al.Flow perfusion effects on three-dimensional culture and drug sensitivity of Ewing sarcoma[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2015, 112(33):10304-10309.

Advance in pathogenesis of chemotherapy resistance of osteosarcoma

CHEN Jin-quan, ZHANG Shi-quan.Musculoskeletal Tumor Center, Shenzhen Second People’s Hospital, the first Affiliated Hospital of Shenzhen University Health Science Center, Shenzhen, Guangdong, 518035, China

ZHANG Shi-quan, Email: gukezsq@163.com

Osteosarcoma is the most common primary cancer derived from bone tissues, which is frequently found in adolescents and children. The extensive application of the comprehensive limb salvage treatment reduces the amputation rate significantly, and the five-year survival rate is higher. But the prognosis of chemotherapy-resistant patients is still poor. It is very important to improve the prognosis of osteosarcoma by clarifying the pathogenesis of drug resistance. In this paper, we review the mechanism of osteosarcoma chemoresistance, including the non-coding RNA disorders, gene, DNA repair, cancer stem cells, autophagy and tumor microenvironment ect. We also summarize the deficiencies in the current studies about osteosarcoma chemoresistance and hope to improve osteosarcoma chemotherapy sensitivity.

Osteosarcoma; Antineoplastic combined chemotherapy protocols; Drug tolerance; Review

骨肉瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；藥物耐受性；綜述

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.12.009

R738.1

深圳市知識(shí)創(chuàng)新計(jì)劃基礎(chǔ)研究項(xiàng)目 ( JCYJ20130401112006994 )

518035 深圳市第二人民醫(yī)院、深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨腫瘤中心 ( 陳金泉、張世權(quán) )；511436 廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院 ( 陳金泉 )

張世權(quán)，Email: gukezsq@163.com

2017-07-13 )

裴艷宏 )