功能磁共振成像在神經(jīng)病理性疼痛研究中的應(yīng)用進(jìn)展*

王海濱 李浪平 顧衛(wèi)東

（1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院麻醉科，上海201800；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院麻醉科，上海200025；3復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院麻醉科，上海200040）

?特約綜述?

功能磁共振成像在神經(jīng)病理性疼痛研究中的應(yīng)用進(jìn)展*

王海濱1李浪平2顧衛(wèi)東3Δ

（1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院麻醉科，上海201800；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院麻醉科，上海200025；3復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院麻醉科，上海200040）

神經(jīng)病理性疼痛是指由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而造成的疼痛。目前對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的病理生理學(xué)改變及其機(jī)制的了解尚不深入，對(duì)患者存在的疼痛癥狀也缺乏客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)和特異的治療方法。近年來，功能磁共振成像技術(shù)在神經(jīng)病理性疼痛的中樞定位、腦區(qū)聯(lián)系等作用機(jī)制的研究取得了一定的進(jìn)展。本文通過對(duì)fMRI在神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制中的研究進(jìn)行綜述，以探討fMRI在神經(jīng)病性疼痛研究方面的作用及對(duì)未來治療的指導(dǎo)意義。

神經(jīng)病理性疼痛；功能核磁共振成像；觸誘發(fā)痛；帶狀皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性周圍神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛

神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是指由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而造成的疼痛[1]。NP的常見類型有帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)痛等。病人主要表現(xiàn)為痛覺的高反應(yīng)性，如出現(xiàn)痛覺過敏 (hyperalgesia)、觸誘發(fā)痛 (allodynia)及自發(fā)性疼痛 (spontaneous pain)等。長(zhǎng)期的疼痛嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，醫(yī)療負(fù)擔(dān)也隨之增加。目前認(rèn)為神經(jīng)病理性疼痛病人存在多個(gè)腦區(qū)的異常激活和腦功能連接的改變，但對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的病理生理學(xué)改變及其機(jī)制的了解尚不深入，對(duì)病人存在的疼痛癥狀也缺乏客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)，更缺乏特異的治療方法。近年來，隨著腦功能成像技術(shù)的發(fā)展，很多研究者將功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)用于神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生和發(fā)展的研究，以了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛信息的處理過程。本文通過對(duì)fMRI在神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)行綜述，以探討fMRI在神經(jīng)病性疼痛研究方面的作用及對(duì)未來治療的指導(dǎo)意義。

1. fMRI簡(jiǎn)介

（1）fMRI 的工作原理

fMRI是20世紀(jì)90年代初在傳統(tǒng)的磁共振成像技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的影像技術(shù)，它利用氧合血紅蛋白（反磁性）和脫氧血紅蛋白（順磁性）的磁場(chǎng)特性差異來測(cè)量血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號(hào)。當(dāng)人體在接受某種刺激時(shí)，腦內(nèi)相應(yīng)的皮層神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)，二者的凈作用表現(xiàn)為局部血流含氧量增加，即具有順磁性的脫氧血紅蛋白減少。根據(jù)BOLD效應(yīng)原理，這些神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)的腦區(qū)表現(xiàn)為信號(hào)升高(激活增強(qiáng))。反之，神經(jīng)元活動(dòng)受到抑制的腦區(qū)則表現(xiàn)為信號(hào)減低(激活減弱)。目前，BOLD-fMRI已經(jīng)廣泛應(yīng)用于研究各種原因所致疼痛的病理生理過程，為深入研究不同類型疼痛的神經(jīng)機(jī)制及治療的理論基礎(chǔ)提供了幫助。

用BOLD-fMRI進(jìn)行行為反應(yīng)分析的研究已經(jīng)在不同的動(dòng)物模型中得到運(yùn)用，如嚙齒動(dòng)物、豬和猴等[2～5]。由于大腦的感覺區(qū)域(如大腦皮層和外側(cè)膝狀體)相對(duì)容易產(chǎn)生刺激反應(yīng)，因此是fMRI研究的常用腦區(qū)[6]。在過去十多年中，眾多研究者采用不同的輸入刺激(包括感覺和運(yùn)動(dòng)刺激)來對(duì)比fMRI圖像上相關(guān)腦區(qū)的改變，如咀嚼、拇指運(yùn)動(dòng)(在人類)和被動(dòng)曲肘(在動(dòng)物中)等，以定位這些活動(dòng)激活的運(yùn)動(dòng)和感覺系統(tǒng)[7,8,9]。

（2） 任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI

目前，大多數(shù)腦功能活動(dòng)信息都是通過對(duì)任務(wù)或刺激的控制，并同時(shí)記錄與任務(wù)或刺激相應(yīng)的行為學(xué)的變化和神經(jīng)活動(dòng)的變化而得到的。如通過睜眼和閉眼活動(dòng)交替進(jìn)行，這種簡(jiǎn)單的任務(wù)刺激方式所帶來的BOLD信號(hào)的變化可以清楚地在大腦的特定區(qū)域顯示，從而把大腦的功能區(qū)和解剖結(jié)構(gòu)相互聯(lián)系起來。這種基于任務(wù)刺激的實(shí)驗(yàn)方式(即任務(wù)態(tài)fMRI)一般使用廣義線性模型(General linear model, GLM)計(jì)算刺激或控制變量的效應(yīng)，檢測(cè)對(duì)應(yīng)于刺激的大腦激活區(qū)，從而認(rèn)識(shí)大腦的功能。

靜息態(tài)(resting state)是相對(duì)于任務(wù)態(tài)(task state)的一種狀態(tài)，即受試者被試保持清醒、不接收任何外部刺激或執(zhí)行任何高級(jí)功能的狀態(tài)。1995年，Biswal等[10]首先發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下大腦腦區(qū)之間存在一種同步的低頻波動(dòng)的BOLD信號(hào)，這種波動(dòng)被認(rèn)為和同步的神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)[11]。Greicius等[12]研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下后扣帶回、前扣帶回腹側(cè)、下頂葉、前額葉內(nèi)側(cè)等腦區(qū)的BOLD信號(hào)高度相關(guān)，說明這些腦區(qū)在靜息狀態(tài)下的自發(fā)活動(dòng)有很強(qiáng)的一致性，有很強(qiáng)的功能連接，構(gòu)成一個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)。靜息態(tài)fMRI已經(jīng)被用于某些神經(jīng)精神疾病的研究。研究發(fā)現(xiàn)，注意缺陷多動(dòng)障礙患兒靜息態(tài)下右側(cè)額下回、左側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)、雙側(cè)小腦、右側(cè)扣帶回前部、雙側(cè)腦干活動(dòng)異常[13]。阿爾茲海默病病人靜息態(tài)下后扣帶回的自發(fā)性活動(dòng)與正常對(duì)照組相比明顯降低[14]。因此，研究靜息態(tài)時(shí)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)對(duì)理解神經(jīng)功能有一定幫助。

靜息態(tài)數(shù)據(jù)的計(jì)算方法除了線性相關(guān)的方法外，還有局部一致性(Regional Homogeneity, ReHo)、低頻振幅(Amplitude of Low Frequency Fluctuation,ALFF)等方法。ReHo[15,16]假設(shè)在一定條件下功能區(qū)內(nèi)相鄰體素的BOLD信號(hào)隨時(shí)間變化具有相似性，使用肯德爾和諧系數(shù)(Kendall's coef fi cient of concordance)作為指標(biāo)來度量一個(gè)團(tuán)塊內(nèi)的體素(voxel)之間時(shí)間序列變化的一致性。ALFF[17,18]假設(shè)靜息態(tài)腦BOLD信號(hào)的低頻振蕩是有其生理意義的，它使用一定頻段(0.01～0.08Hz)內(nèi)所有頻率點(diǎn)上幅值的平均值來刻畫一個(gè)體素自發(fā)活動(dòng)的強(qiáng)弱，從能量角度反映了各個(gè)體素在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動(dòng)水平的高低。這兩種方法是目前評(píng)估靜息態(tài)腦功能活動(dòng)的常用指標(biāo)[19～21]。

（3）fMRI應(yīng)用于腦功能研究的優(yōu)勢(shì)

fMRI應(yīng)用于腦功能研究有較多的優(yōu)勢(shì)，包括無輻射、不需要外源性的放射示蹤劑、可以多次反復(fù)操作等；同時(shí)，它允許以單個(gè)受試者為單位進(jìn)行分析，可反映整個(gè)過程中神經(jīng)元的動(dòng)態(tài)活動(dòng)和鄰近皮質(zhì)間的不同反應(yīng)形式，將疼痛的個(gè)體差異降到最低，并以能獲取長(zhǎng)時(shí)程功能成像的特點(diǎn)，利于觀察特殊刺激下神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性。由于其簡(jiǎn)單易行，而且與其他成像技術(shù)相比，具有良好的空間(45 ms)和空間分辨率(0.55 mm)，已經(jīng)越來越廣泛應(yīng)用于腦功能的研究。

2. fMRI在神經(jīng)病理性疼痛基礎(chǔ)研究方面的應(yīng)用

（1）觸誘發(fā)痛

神經(jīng)病理性疼痛是一種復(fù)雜的、多維的綜合感覺，它并非傷害性刺激的直接產(chǎn)物，而是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)刺激加以分析、整合的結(jié)果，其重要特征之一即觸誘發(fā)痛。例如，輕觸摸即可引起疼痛。應(yīng)用fMRI技術(shù)研究神經(jīng)病理性疼痛可以發(fā)現(xiàn)，與疼痛相關(guān)的神經(jīng)元廣泛分布于相互聯(lián)系的皮質(zhì)區(qū)域，形成了階梯分明的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)編碼系統(tǒng)，即疼痛矩陣[22]。其核心腦區(qū)包括：第一軀體感覺系統(tǒng)(primary somatosensory, SI)、第二軀體感覺區(qū)(secondary somatosensory,SII)、前扣帶回(anterior cingulate cortex，ACC)、丘腦、島葉(insular lobe，IC)前部、額葉皮質(zhì)、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)及初級(jí)軀體運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)。由此形成的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)能在傷害性刺激下產(chǎn)生疼痛反應(yīng)[23]。神經(jīng)病理性疼痛除了能激活在急性疼痛中明顯被激活的IC、前扣帶回、前額皮質(zhì)等腦區(qū)外，還可激活額葉、邊緣系統(tǒng)等更廣泛的負(fù)責(zé)情感及認(rèn)知的腦區(qū)，即“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)”。此外，研究還發(fā)現(xiàn)丘腦的活性與疼痛時(shí)間有關(guān)[24～27]，說明神經(jīng)病理性疼痛除了疼痛本身的感知，情感、情緒等因素也是其發(fā)生、發(fā)展的重要組成部分。因此,神經(jīng)病理性疼痛也被認(rèn)為是一種中樞編碼異常導(dǎo)致的中樞性疾病[28]。

神經(jīng)病理性疼痛的潛在機(jī)制還可能涉及傳入神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。根據(jù)受累傳入神經(jīng)的類型不同，可以產(chǎn)生不同的感覺功能障礙。細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能、生化成分、腦功能連接等發(fā)生不適性改變，最終引起相應(yīng)的神經(jīng)損傷或改變。這些神經(jīng)可塑性變化可發(fā)生在外周損傷位點(diǎn)，也可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其臨床癥狀包括受損神經(jīng)支配區(qū)域疼痛的加重，以及超出受損神經(jīng)支配區(qū)域的痛覺過敏與觸誘發(fā)痛。既往研究多認(rèn)為，觸誘發(fā)痛誘發(fā)大腦興奮性增加是單因素過程，與IC皮質(zhì)的激活有關(guān)[29～31]，但目前基于fMRI的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觸誘發(fā)痛可能是多功能區(qū)共同作用的結(jié)果。未來的研究方向有必要精確地計(jì)算觸誘發(fā)痛反應(yīng)的時(shí)間，并精確定位其在大腦皮層的解剖學(xué)分區(qū)，以此來指導(dǎo)神經(jīng)刺激鎮(zhèn)痛的靶向治療

（2）自發(fā)性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛的另一典型疼痛類型是自發(fā)性疼痛。近期的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，丘腦是神經(jīng)病理性疼痛病人產(chǎn)生形態(tài)[32]、功能[32,33]、甚至生化異常[34]的核心腦區(qū)。觸誘發(fā)痛時(shí)丘腦激活的部位集中在更靠前和中間的區(qū)域，而無痛性刺激激活的部位集中在丘腦外下四分之一的扇形區(qū)域內(nèi)[35]。此外，神經(jīng)病理性疼痛病人即便在沒有受到任何刺激時(shí)，疼痛肢體對(duì)側(cè)丘腦的血流量也較正常側(cè)有所下降[34]。因此有理由相信神經(jīng)病理性疼痛病人丘腦已存在功能受損[36]，這可能與神經(jīng)病理性疼痛病人出現(xiàn)自發(fā)性疼痛有關(guān)。

3. fMRI在常見神經(jīng)病理性疼痛臨床研究中的應(yīng)用

（1） fMRI在帶狀皰疹后神經(jīng)痛研究中的應(yīng)用

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgenia,PHN)是急性帶狀皰疹皮疹愈合后疼痛仍然持續(xù)存在，且時(shí)間超過3個(gè)月以上的一種神經(jīng)性病理性疼痛綜合征[37]，通常5%～15%急性帶狀皰疹病人會(huì)出現(xiàn)PHN[38]，而且發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。疼痛通常表現(xiàn)為針刺樣、燒灼樣、刀割樣疼痛以及觸摸痛等痛覺過敏，長(zhǎng)期的疼痛狀態(tài)常使病人出現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至有自殺的傾向[39,40]。由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，目前尚沒有很好的治療方法，臨床治療多以緩解疼痛為主。近年來，有研究者[41～43]通過使用fMRI探索PHN對(duì)腦功能活動(dòng)的影響，以尋找預(yù)防和治療PHN的方法。結(jié)果表明，除了疼痛和感覺辨別區(qū)(如S1區(qū)和S2區(qū)、丘腦、IC和前扣帶回皮質(zhì)）外[44]，與情緒、情感過程相關(guān)的腦區(qū)（如紋狀體、杏仁核和額葉皮質(zhì)）也參與了PHN病人自發(fā)性疼痛的形成[38]。

Ceha等[45]對(duì)11例PHN病人的研究表明，自發(fā)性疼痛可顯著激活丘腦、雙側(cè)S2區(qū)、IC、ACC、眶額葉皮層以及杏仁核等腦區(qū)。在使用利多卡因貼片治療后，與軀體感覺(S2、IC)、情緒反應(yīng)(ACC)、丘腦和獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)(腹側(cè)紋狀體、杏仁核)的激活顯著下降。在其另一項(xiàng)研究中，Ceha等[46]在病人行fMRI檢查時(shí)給予機(jī)械刺激任務(wù)(觸誘發(fā)痛), 并以對(duì)側(cè)軀體為對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與自發(fā)性疼痛不同，利多卡因貼片治療后，機(jī)械刺激誘發(fā)的觸誘發(fā)痛癥狀并未明顯改善。同時(shí)，雙側(cè)殼核、左內(nèi)側(cè)顳回的激活在治療前后也無明顯變化，提示這些腦區(qū)可能與觸誘發(fā)痛的調(diào)節(jié)相關(guān)[47]。

另一項(xiàng)關(guān)于PHN病人疼痛機(jī)制的研究[48]采用fMRI比較了PHN病人和健康志愿者的腦區(qū)成像，以評(píng)估神經(jīng)活動(dòng)與疼痛強(qiáng)度之間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PHN病人在腦干、丘腦、邊緣系統(tǒng)、顳葉、前額葉和小腦等腦區(qū)有明顯異常的 ReHo值和分?jǐn)?shù)低頻振蕩幅度(fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuation，fALFF)。相關(guān)分析顯示上述腦區(qū)的ReHo值與視覺模擬疼痛量表(visual analog scale，VAS)值呈正相關(guān)，但fALFF值和VAS之間的相關(guān)性較低。由此認(rèn)為，PHN病人的腦活動(dòng)異常區(qū)域不僅僅局限于腦部疼痛矩陣部分，除了與疼痛感知相關(guān)的腦區(qū)以外，負(fù)責(zé)情感過程、情緒活動(dòng)以及疼痛調(diào)節(jié)的區(qū)域在靜息狀態(tài)中也顯示異常的局部腦活動(dòng)，這可能表明PHN病人腦功能及其可塑性都發(fā)生了復(fù)雜的變化。其中，ReHo與疼痛強(qiáng)度的相關(guān)性比fALFF更緊密。因此，除了軀體疼痛感覺外，情緒障礙以及疼痛調(diào)制改變也可能是PHN的特點(diǎn)。

另有研究者[49]采用ALFF分析技術(shù)觀察了PHN病人的基礎(chǔ)腦區(qū)活動(dòng)。研究納入8例PHN病人和8名性別、年齡相匹配的健康志愿者，掃描數(shù)據(jù)采用SPM8軟件行多重回歸分析，在控制受試者年齡、性別、教育年限等因素后，將每個(gè)體素的ALFF值與每個(gè)受試者的病程、VAS進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，PHN 組與VAS評(píng)分相關(guān)的ALFF值增高的腦區(qū)有：右側(cè)小腦后葉、前額葉背外側(cè)區(qū)域、右側(cè)頂葉、右側(cè)舌回；與VAS評(píng)分相關(guān)的ALFF值降低的腦區(qū)有：右側(cè)顳中回、左側(cè)舌回、右側(cè)小腦前葉、左側(cè)后扣帶回和右側(cè)中央前回；PHN組與病程相關(guān)的ALFF值增高的腦區(qū)有：右側(cè)小腦后葉、前額葉背外側(cè)區(qū)域、左側(cè)顳上回、右側(cè)頂葉和右側(cè)舌回；與病程相關(guān)ALFF值降低的腦區(qū)有：左側(cè)海馬旁回、右側(cè)小腦前葉、左側(cè)扣帶回、右側(cè)顳上回、左側(cè)中央前回和右側(cè)頂下小葉。研究結(jié)果提示，與情緒、警覺行為、注意相關(guān)的腦區(qū)在PHN產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用。在臨床治療過程中，除了緩解和控制病人的疼痛以外，可能還應(yīng)該同時(shí)考慮治療認(rèn)知和情感障礙。

（2）fMRI在糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛中的應(yīng)用

周圍神經(jīng)病變是糖尿病病人常見的并發(fā)癥，有高達(dá)25%的糖尿病病人繼發(fā)神經(jīng)病理性疼痛[50]。隨著糖尿病性周圍神經(jīng)病變發(fā)生率的增加，神經(jīng)病理性疼痛成為糖尿病病人最難治的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量并造成了較大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[51]。在糖尿病性神經(jīng)病變中，最常見的是皮膚感覺神經(jīng)末梢變性[52]，引起病人四肢末梢灼痛和熱痛覺過敏[53]。雖然相關(guān)研究表明這種反應(yīng)是由于C傷害感受器的敏感性增加[54]以及隨后引起的脊髓背角突觸可塑性改變所致[55]，但目前關(guān)于周圍皮神經(jīng)變性引起灼痛和熱痛覺過敏的脊髓水平機(jī)制的研究仍較少。此外，在相近程度的周圍皮膚神經(jīng)損傷情況下，為什么只有部分病人出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛尚不清楚。慢性神經(jīng)病變損傷引起神經(jīng)病理性疼痛的解剖學(xué)機(jī)制也有待進(jìn)一步闡明。

近來的研究中，Tseng等[56]使用fMRI研究了糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛病人的腦激活區(qū)域，及傷害性刺激激活的疼痛模式及程度與正常受試者之間的區(qū)別。研究者通過對(duì)糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛病人的右腳施加傷害性熱刺激(44℃)，以誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛癥狀，同時(shí)記錄大腦激活模式，并與健康對(duì)照受試者和具有相似程度周圍皮膚神經(jīng)退行性改變但無疼痛的病人(無痛組)進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疼痛組的情感疼痛評(píng)級(jí)（affective pain ratings）增加。在排除不同疼痛強(qiáng)度對(duì)腦反應(yīng)的影響后，疼痛組的邊緣系統(tǒng)和紋狀體系統(tǒng)反應(yīng)增強(qiáng)，包括膝狀體周圍前扣帶回皮質(zhì)(ACC)、上額葉回、丘腦內(nèi)側(cè)、前島葉皮質(zhì)、豆?fàn)詈?lentiform nucleus, LN)和前運(yùn)動(dòng)區(qū)。在這些區(qū)域中，疼痛組ACC和LN中的血氧水平依賴性信號(hào)與熱刺激誘發(fā)的疼痛強(qiáng)度具有相關(guān)性。此外，對(duì)大腦激活區(qū)域進(jìn)行簡(jiǎn)單回歸分析(simple reression anylysis)和感興趣區(qū)分析(region of interest analysis)后顯示，邊緣系統(tǒng)和紋狀體通路的反應(yīng)與神經(jīng)性疼痛的持續(xù)時(shí)間相一致。而無痛組中，SI和ACC中的BOLD信號(hào)卻是減少的。上述結(jié)果表明，邊緣系統(tǒng)和紋狀體活性增加是周圍皮神經(jīng)退行性改變后出現(xiàn)不適應(yīng)反應(yīng)的基礎(chǔ)，參與了糖尿病病人燒灼痛和熱痛覺過敏的形成和維持。

Cauda等[57,58]對(duì)糖尿病性神經(jīng)痛病人和健康志愿者進(jìn)行了靜息態(tài)腦功能成像研究，發(fā)現(xiàn)病人默認(rèn)注意網(wǎng)絡(luò)的功能連接下降，其丘腦與其他腦區(qū)激活的時(shí)間相關(guān)性與健康自愿者存在明顯差異，表明慢性神經(jīng)病理性疼痛病人可能改變了丘腦與腦皮質(zhì)之間的聯(lián)系，影響了丘腦對(duì)痛覺信息的反饋。

另有動(dòng)物研究[59]采用錳離子增強(qiáng)功能磁共振成像技術(shù)對(duì)糖尿病大鼠和對(duì)照大鼠大腦進(jìn)行功能成像，然后通過基于圖像體素的t檢驗(yàn)分析糖尿病大鼠腦內(nèi)異常的功能活動(dòng)區(qū)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常大鼠相比，糖尿病大鼠腦內(nèi)存在功能活動(dòng)顯著增強(qiáng)的區(qū)域，包括感覺皮層、前扣帶皮層、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層、嗅結(jié)節(jié)以及下橄欖核等；同時(shí)發(fā)現(xiàn)大腦中部腦區(qū)出現(xiàn)功能活動(dòng)抑制的表現(xiàn)，包括初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層以及視覺皮層。因此認(rèn)為錳離子增強(qiáng)功能磁共振對(duì)于發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腦內(nèi)具有異常功能活動(dòng)的腦區(qū)具有重要意義，可早期發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腦內(nèi)相關(guān)的結(jié)構(gòu)性和病理性改變。

（3） fMRI在三叉神經(jīng)痛研究中的應(yīng)用

三叉神經(jīng)痛(trigeminalneuralgia,TN)是指在三叉神經(jīng)分布區(qū)出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的突發(fā)的短暫的劇烈疼痛，疼痛具有間歇性、反復(fù)性、陣發(fā)性的特點(diǎn)。TN發(fā)作前常無先兆,為突發(fā)突止，每次發(fā)作僅持續(xù)數(shù)秒，但可在短時(shí)間內(nèi)再次發(fā)生，呈周期性發(fā)作，口周多有“扳機(jī)點(diǎn)”(triggerzone)，即三叉神經(jīng)分布區(qū)內(nèi)的特別敏感部位,任何輕微刺激如輕觸、風(fēng)吹、吃喝、洗臉、剃須或化妝等都可能誘發(fā)疼痛。而且發(fā)作隨著病程進(jìn)展會(huì)越來越頻繁，給病人的工作和生活帶來相當(dāng)不利的影響。

研究者采用基于刺激/任務(wù)的fMRI掃描，評(píng)估在疼痛刺激或相關(guān)任務(wù)條件下各腦區(qū)相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)活動(dòng)。Moisset等[60]通過對(duì)15例原發(fā)性TN病人的“扳機(jī)點(diǎn)”及相應(yīng)對(duì)側(cè)區(qū)域進(jìn)行輕觸刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，刺激疼痛側(cè)時(shí)，8例病人未出現(xiàn)誘發(fā)痛，7例出現(xiàn)誘發(fā)痛。出現(xiàn)誘發(fā)痛的病人的三叉神經(jīng)脊束核、丘腦、S1、S2、ACC、IC、前運(yùn)動(dòng)/運(yùn)動(dòng)皮層、前額葉、殼核、海馬以及腦干等腦區(qū)明顯激活；而未出現(xiàn)誘發(fā)痛的病人三叉神經(jīng)脊束核、ACC和腦干沒有明顯激活，其余腦區(qū)的激活與出現(xiàn)誘發(fā)痛的病人一致。手術(shù)治療后，所有病人術(shù)側(cè)扳機(jī)點(diǎn)給予刺激未再出現(xiàn)疼痛，腦區(qū)激活僅限于S1和S2。上述研究結(jié)果表明,TN病人痛覺過敏的病理機(jī)制可能與ACC、腦干等結(jié)構(gòu)相關(guān)，而未出現(xiàn)誘發(fā)痛的病人也激活了大部分經(jīng)典的痛覺相關(guān)腦區(qū)，表明這些病人可能處于痛覺過敏的“臨界狀態(tài)”，而手術(shù)治療后僅限于S1和S2的激活，可能是S1和S2對(duì)觸摸覺的反應(yīng)，而非對(duì)疼痛的反應(yīng)[61]。

TN 作為一種常見多發(fā)病，準(zhǔn)確的診斷以及病因研究對(duì)其治療起著關(guān)鍵的作用。通過利用MRI的高空間分辨率，能清晰顯示三叉神經(jīng)與鄰近血管的空間關(guān)系，反映TN病人的腦內(nèi)功能性改變，為臨床診斷以及病因研究提供了重要信息，可更好地指導(dǎo)臨床診療。

4. 小結(jié)

以fMRI為代表的腦功能成像技術(shù)為神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制研究提供了很好的方法，同時(shí)也為藥物作用位點(diǎn)、鎮(zhèn)痛機(jī)制以及干預(yù)治療方法的研究開辟了新的途徑。fMRI使人們可以更直觀地看到各種疼痛相關(guān)腦區(qū)活動(dòng)的變化，對(duì)于引導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛治療方法的研究有一定的優(yōu)勢(shì)。未來可采用神經(jīng)刺激來觀察相關(guān)皮層區(qū)域的變化，以探討神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制，并可通過研究大腦功能區(qū)神經(jīng)化學(xué)變化來指導(dǎo)研發(fā)新的藥物及其作用靶點(diǎn)。

[1]Jensen TS, Baron R, Haanpaa M,et al. A new de fi nition of neuropathic pain. PAIN, 2011, 152:2204 ～ 2205.

[2]Desai M, Kahn I, Knoblich U,et al. Mapping brain networks in awake mice using combined optical neural control and fMRI. J Neurophysiol, 2011, 105:1393 ～ 1405.

[3]Fang M, Lorke DE, Li J,et al. Postnatal changes in functional activities of the pig's brain: a combined functional magnetic resonance imaging and immunohistochemical study. Neurosignals, 2005, 14: 222 ～ 233.

[4]Yu H, Li Q, Wang D,et al. Mapping the central effects of chronic ketamine administration in an adolescent primate model by functional magnetic resonance imaging (fMRI).Neurotoxicology, 2012, 33: 70 ～ 77.

[5]Sun L, Li Q, Li Q,et al. Chronic ketamine exposure induces permanent impairment of brain functions in adolescent cynomolgus monkeys. Addict Biol, 2014, 19:185 ～ 194.

[6]Kim SG, Lee SP, Goodyear B,et al. Medical Radiology:Diagnostic imaging, Functional MRI: Spatial resolution of BOLD and other fMRI techniques. Berlin: Springer,2000, 453 ～ 463.

[7]Fang M, Li J, Lu G,et al. A fMRI study of age-related differential cortical patterns during cued motor movement.Brain Topogr, 2005, 17: 127 ～ 137.

[8]Fang M, Li J, Rudd JA,et al. fMRI mapping of cortical centers following visual stimulation in postnatal pigs of different ages. Life Sci, 2006, 78: 1197 ～ 1201.

[9]Maggie SM Chow, Sharon L Wu, Sarah E Webb,et al.Functional magnetic resonance imaging and the brain:A brief review. World J Radiol, 2017, 9(1): 5 ～ 9.

[10]Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM,et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magn. Reson. Med, 1995, 34,537 ～ 541.

[11]Arieli A, Sterkin A, Grinvald A,et al. Dynamics of ongoing activity: explanation of the large variability in evoked cortical responses. Science, 1996, 273: 1868 ～ 1871.

[12]Greicius MD, Krasnow B, Reiss AL,et al. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A,2003, 253 ～ 258.

[13]Zang YF, He Y, Zhu CZ,et al. Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting-state functional MRI. Brain, 2007, 29: 83 ～ 91.

[14]He Y, Wang L, Zang Y,et al. Regional coherence changes in the early stages of Alzheimer's disease: a combined structural and resting-state functional MRI study. Neuroimage, 2007, 35: 488 ～ 500.

[15]Zang Y, Jiang T, Lu Y,et al. Regional homogeneity approach to fMRI data analysis. Neuroimage, 2004,22:394 ～ 400.

[16]Zuo XN, Xu T, Jiang L,et al. Toward reliable characterization of functional homogeneity in the human brain:Preprocessing, scan duration, imaging resolution and computational space. Neuroimage, 2013, 65:374 ～ 386.

[17]Zou QH, Zhu CZ, Yang Y,et al. An im-proved approach to detection of amplitude of low-frequency fl uctuation(ALFF) for resting-state fMRI: Fractional ALFF. J Neurosci Methods, 2008, 172:137 ～ 141.

[18]Song XW, Dong ZY, Long XY,et al. REST: A toolkit for resting-state func-tional magnetic resonance imaging data processing. Plos One, 2011, 6:e25031.

[19]Fryer SL, Roach BJ, Ford JM,et al. Relating intrinsic low-frequency BOLD cortical oscillations to cognition in schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 2015,40:2705 ～ 2714.

[20]Haag LM, Heba S, Lenz M,et al. Resting BOLD fluctuations in the primary so-matosensory cortex correlate with tactile acuity. Cortex, 2015, 64:20 ～ 28.

[21]Cui Y, Jiao Y, Cheng YC,et al. Altered spontaneous brain activity in type 2 diabetes: A resting-state functional MRI study. Dia-betes, 2014, 63:749 ～ 760.

[22]Tracey I, Johns E. The pain matrix: reloaded or reborn as we image tonic pain using arterial spin labelling.Pain, 2010, 148(3):359 ～ 360

[23]Legrain V, Iannetti GD, Plaghki L,et al. The pain matrix reloaded: a salience detection system for the body. Prog Neurobiol, 2011, 93(1):111 ～ 124

[24]Cauda F, D'Agata F, Sacco K,et al. Altered resting state attentional networks in diabetic neuropathic pain. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010, 81(7):806 ～ 811.

[25]Raichle ME, Snyder AZ. A default mode of brain function:a brief history of an evolving idea. Neuroimage, 2007,37(4):1083 ～ 1090

[26]Balenzuela P1, Chernomoretz A, Fraiman D,et al. Modular organization of brain resting state networks in chronic back pain patients. Front Neuroinform, 2010, 4:116.

[27]Moayedi M1, Weissman-Fogel I, Crawley AP,et al.Contribution of chronic pain and neuroticism to abnormal forebrain gray matter in patients with temporomandibular disorder. Neuroimage, 2011, 55(1):277 ～ 286.

[28]段明達(dá), 傅強(qiáng), 孫立. 疼痛與靜脈麻醉藥鎮(zhèn)痛效應(yīng)的腦功能成像研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述, 2015, 21(22):4136 ～4138.

[29]Apkarian AV, Bushnell MC, Treede RD,et al. Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease. Eur J Pain, 2005, 9:463 ～ 484.

[30]Peyron R, Laurent B, Garcia-Larrea L. Functional imaging of brain responses to pain. A review and metaanalysis. Neurophysiol Clin, 2000, 30:263 ～ 288.

[31]Segerdahl AR, Mezue M, Okell TW,et al. The dorsal posterior insula subserves a fundamental role in human pain. Nat Neurosci, 2015, 18:499 ～ 500.

[32]Gustin SM, Peck CC, Wilcox SL,et al. Different pain,different brain: thalamic anatomy in neuropathic and non- neuropathic chronic pain syndromes. J Neurosci,2011, 31:5956 ～ 5964.

[33]Gustin SM, McKay JG, Petersen ET,et al. Subtle alterations in brain anatomy may change an individual's personality in chronic pain. PLoS One, 2014, 9:e109664.

[34]Gustin SM, Wrigley PJ, Youssef AM,et al. Thalamic activity and biochemical changes in individuals with neuropathic pain after spinal cord injury. PAIN, 2014,155:1027 ～ 1036.

[35]Roland Peyron. Functional brain imaging: what has it brought to our understanding of neuropathic pain?A special focus on allodynic pain mechanisms. Pain,2016, 157(2):S67 ～ S71

[36]Garcia-Larrea L, Peyron R. Pain matrices and neuropathic pain matrices: a review. PAIN, 2013, 154 (suppl 1):S29 ～ 43.

[37]Kevin J, Friesen, Dan Chateau, Jamie Falk,et al. Cost of shingles: population based burden of disease analysis of herpes zoster and postherpetic neuralgia. BMC Infectious Diseases, 2017, 17:69.

[38]Weitzman D, Shavit O, Stein M,et al. A population based study of the epidemiology of herpes zoster and its complications. J Infect, 2013, 67(5):463 ～ 469.

[39]Pickering G, Gavazzi G, Gaillat J,et al. Is herpes zoster an additional complication in old age alongside comorbidity and multiple medications? Results of the post hoc analysis of the 12-month longitudinal prospective observational ARI- ZONA cohort study. BMJ Open, 2016, 6:e009689.

[40]Denkinger MD, Lukas A, Nikolaus T,et al. Multisite pain, pain frequency and pain severity are associated with depression in old- er adults: Results from the ActiFE Ulm study. Age Ageing, 2014, 43:510 ～ 514.

[41]Geha PY, Baliki MN, Chialvo DR,et al. Brain ac- tivity for spontaneous pain of postherpetic neuralgia and its modulation by lidocaine patch therapy. Pain, 2007, 128:88 ～ 100.

[42]Geha PY, Baliki MN, Wang X,et al. Brain dynam-ics for perception of tactile allodynia (touch-induced pain)in postherpetic neuralgia. Pain, 2008, 138:641 ～ 656.

[43]Zhang Y, Liu J, Li L,et al. A study on small-world brain func- tional networks altered by postherpetic neuralgia.Magn Reson Imaging, 2014, 32:359 ～ 365.

[44]Peyron R, Laurent B, García-Larrea L. Functional imaging of brain responses to pain. A review and meta-analysis.Neurophysiol Clin, 2000, 30:263 ～ 288.

[45]Geha PY, Baliki MN, Chialvo DR,et al. Brain activity for spontaneous pain of postherpetic neuralgia and its modulation by lidocaine patch therapy. Pain, 2007, 128(1-2): 88 ～ 100.

[46]Geha PY, Baliki MN, Wang X,et al. Brain dynamics for perception of tactile allodynia (touch-induced pain)in postherpetic neuralgia. Pain, 2008, 138(3):641 ～ 656.

[47]謝文強(qiáng),李偉彥.神經(jīng)病理性疼痛的腦功能成像研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述, 2012, 18(8):1232 ～ 1235.

[48]Song Cao, Ganjun Song, Yi Zhang,et al. Abnormal Local Brain Activity Beyond the Pain Matrix in Postherpetic Neuralgia Patients: A Resting-State Functional MRI Study.Pain Physician, 2017, 20:E303 ～ 314.

[49]廖翔, 陳富勇, 陶蔚,等. 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛病人腦基礎(chǔ)活動(dòng)改變的功能核磁共振研究. Progress in Biochemistry and Biophysics, 2015, 42(10): 947 ～ 954.

[50]Davies M, Brophy S, Williams R,et al. The prevalence,severity, and impact of painful diabetic peripheral neuro-pathy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29:1518 ～ 1522.

[51]DiBonaventura MD, Cappelleri JC, Joshi AV. A longitudinal assessment of painful diabetic peripheral neuropathy on health status, productivity, and health care utilization and cost. Pain Med, 2011, 12:118 ～ 126.

[52]Shun CT, Chang YC, Wu HP,et al. Skin denervation in type 2 diabetes: Correla- tions with diabetic duration and functional impairments. Brain, 2004, 127:1593 ～ 1605.

[53]Devigili G, Tugnoli V, Penza P,et al. The diagnostic criteria for small fi bre neuropathy: From symptoms to neuropathology. Brain, 2008, 131:1912 ～ 1925.

[54]Bostock H, Campero M, Serra J, Ochoa JL. Temperaturedependent double spikes in C-nociceptors of neuropathic pain patients. Brain, 2005, 128:2154 ～ 2163.

[55]Battaglia AA, Sehayek K, Grist J,et al. EphB receptors and ephrin-B ligands regulate spinal sensory connectivity and modulate pain processing. Nat Neurosci, 2003, 6:339 ～ 340.

[56]Ming-Tsung Tseng, Ming-Chang Chiang, Chi-Chao Chao,et al. fMRI evidence of degeneration-induced neuropathic pain in diabetes: enhanced limit and stratal activations.Human Brain Mapping, 2013, 34:2733 ～ 2746.

[57]Cauda F, D'Agata F, Sacco K,et al. Altered resting state attentional networks in diabetic neuropathic pain.J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010, 81(7):806 ～ 811.

[58]Cauda F1, Sacco K, D'Agata F,et al. Low-frequency BOLD fluctuations demonstrate altered thalamocortical connectivity in diabetic neuropathic pain.BMC Neurosci,2009, 26;10:138.

[59]吳柏霖, 法志強(qiáng), 賴春任,等. 錳離子增強(qiáng)功能磁共振成像在糖尿病大鼠腦功能變化研究中的應(yīng)用. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 15(7): 695 ～ 699.

[60]Moisset X, Villain N, Ducreux D,et al. Functional brain imaging of trigeminal neuralgia. Eur J Pain, 2011,15(2):124 ～ 131.

[61]李仲夏, 黃建強(qiáng). 原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的磁共振成像研究進(jìn)展. 實(shí)用放射學(xué)雜志, 2014, 30(2): 331 ～ 334.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.06.002

上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)項(xiàng)目（15411965300），上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題（201540067）

△通訊作者 mcwgwd@163.com