代謝綜合征研究進(jìn)展

蘇依拉其木格++++++蘇秀蘭

[摘要]代謝綜合征（MetS）是一組復(fù)雜的代謝障礙疾病，直接增加患心血管動脈粥樣硬化與2-型糖尿病的風(fēng)險。目前，對MetS有很多不同的定義，除了傳統(tǒng)上用來定義MetS的因素外，已確定了其他諸多因素與MetS有關(guān)。MetS對全球健康問題的長遠(yuǎn)影響值得關(guān)注。本文討論了建立MetS明確標(biāo)準(zhǔn)的重要性，并分析目前存在的有關(guān)MetS的爭議問題。

[關(guān)鍵詞]代謝綜合征；心血管疾病；2型糖尿病

[中圖分類號] R589 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（c）-0013-04

[Abstract]Metabolic syndrome （MetS） is a complex set of metabolic disorders that increase the risk of cardiovascular atherosclerotic diseases and type 2 diabetes mellitus.In addition to traditional definition，there are many different definitions of MetS.A lot of factors have been identified and associated with the syndrome.The impact of MetS on global health issues should be concerned.In this review，writers discussed the importance of establishing clear criteria for MetS and analyzed the existing controversy.

[Key words]Metabolic syndrome；Cardiovascular diseases；Type 2 diabetes mellitus

代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是一組復(fù)雜的代謝障礙疾病，直接影響患心血管動脈粥樣硬化與2型糖尿病的風(fēng)險。本文就MetS的明確標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)、病因?qū)W作一綜述。

1 MetS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及其存在的爭議

MetS被認(rèn)為是一種全球范圍內(nèi)流行的疾病，由一組相互關(guān)聯(lián)的風(fēng)險病因組成，直接增加冠心?。╟oronary heart disease，CHD）、動脈粥樣硬化性心血管?。╟ardiovascular disease，CVD）和2-型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，DMT-2）的風(fēng)險，包括血脂異常、高三酰甘油（triglyceride，TG）、高載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）含脂蛋白、低高密度脂蛋白-膽固醇（low high density lipoprotein-cholesterol，low HDL-C）、動脈血壓（blood pressures，BP）升高和葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)等。20世紀(jì)80年代末，Reaven[1]第一次根據(jù)病理生理學(xué)研究結(jié)果提出MetS是以腹型肥胖和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為核心表現(xiàn)，最終發(fā)展為CVD或DMT-2的癥候群。目前，MetS的主要成分以及臨床意義已經(jīng)基本明確，但是其致病機制和確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不清楚。關(guān)于增加患心血管疾病和DMT-2的風(fēng)險，究竟是MetS獨立的成分，還是MetS多成分的組合作用的結(jié)果，目前仍有爭論。

世界范圍內(nèi)對MetS的成分、病因、流行趨勢和疾病做了大量研究，積累了大量的數(shù)據(jù)，包括世界衛(wèi)生組織（WHO）、歐洲胰島素抵抗研究小組（European Group for the Study of Insulin Resistance，EGIR）、美國膽固醇教育計劃成人治療Ⅲ（NCEP-ATP Ⅲ）、美國臨床內(nèi)分泌學(xué)（AACE）、國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF），美國心臟協(xié)會/國家心臟、肺和血液研究所（AHA/NHLBI），這些機構(gòu)從不同的角度闡釋了該綜合征。1998年WHO專家組將其明確命名為MetS[2]，并根據(jù)IR、糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）或DMT-2，同時包括高血壓、高TG和（或）低HDL-C、肥胖[如腰/臀測量比或體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）]、微量白蛋白尿并存作為診斷依據(jù)，1999年再次作修訂。此后不久，EGIR指出，當(dāng)存在高胰島素血癥時，無微量白蛋白尿存在也可診斷為MetS[3]。此外，腰圍被認(rèn)為是評估肥胖的主要指標(biāo)，而不是BMI，但與其他成分不同，腰圍有不同的界限。2005年IDF為了更精確地定義綜合征，發(fā)布了新標(biāo)準(zhǔn)，便于不同的臨床和研究小組都可以應(yīng)用，并且可以共享數(shù)據(jù)，科學(xué)地進(jìn)行比較，更好地預(yù)測患CVD和DMT-2的風(fēng)險[4]。IDF定義中強調(diào)，腹型肥胖是MetS診斷的先決條件，特別強調(diào)腰部的測量可作為一種簡單的篩選，并被AHA/NHLBI采用。IDF定義歐洲人腰圍閾值男性94 cm和女性80 cm，而AHA/NHLBI定義男性102 cm和女性88 cm。IDF延續(xù)了NCEP-ATP Ⅲ定義，采用了具有邊緣危險性或疾病前期的血壓和代謝異常切點，反映出對糖尿病和心血管疾病等與生活方式相關(guān)的慢性疾病防治理念的變化，并可指導(dǎo)具有心血管疾病風(fēng)險的人群（如高血壓病、糖尿病、低高密度脂蛋白血癥）改善異常的生活方式，實施有效的干預(yù)措施，在疾病自然病程的早期主動地預(yù)防CVD和DMT-2的發(fā)生[5]。

肥胖的界限是否適用于不同的種族，這一問題成為所有機構(gòu)定義MetS時考慮的重點，這對預(yù)測DMT-2的風(fēng)險尤為重要，如亞洲人肥胖界限要低于歐洲人。面對這一困難，IDF提出新的種族特定的肥胖界限的標(biāo)準(zhǔn)。然而，目前IDF腹部肥胖標(biāo)準(zhǔn)的跨性別14 cm的差異在西方人群中仍存在爭議，從而導(dǎo)致MetS的大量漏診，增加了心臟疾病和DMT-2患病風(fēng)險。針對上述困難，同時考慮到CVD和DMT-2在世界范圍內(nèi)的流行趨勢，需要確定包括所有影響成分在內(nèi)的MetS的實用性定義。

2 MetS的流行病學(xué)

MetS的發(fā)生是由遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，由于不同的定義標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)雜的病因機制，以及性別、年齡、種族和民族等不同組成的影響，MetS患病率各不相同，當(dāng)今得到了多學(xué)科領(lǐng)域的高度關(guān)注，同時也成為長期爭論的熱點問題[6]。

西方國家MetS的患病率較高，這可能與肥胖的流行有關(guān)[7-9]。CVD和DMT-2患病率與日俱增的現(xiàn)實，使得人們對MetS的關(guān)注度明顯增加。根據(jù)2003～2006年國家健康調(diào)查（NHANES），美國約34%的人達(dá)到MetS的標(biāo)準(zhǔn)，MetS患病率隨著BMI的增加而顯著增加，超重的男性和女性患MetS的比例為正常男性和女性的6和5.5倍，在肥胖男性和女性這一比例飆升至32和17倍。亞洲國家不同于歐洲和非洲，應(yīng)用IDF標(biāo)準(zhǔn)診斷，其患病率低于西方國家[10-11]。最近報道，在伊朗人口中無論應(yīng)用IDF或ATP Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，MetS患病率相似，分別為32.1%和33.2%。我國關(guān)于MetS的流行病學(xué)研究結(jié)果在不斷豐富，但還是由于缺乏較大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，與國外還存在一定差距。2000～2001年我國對15 540名年齡在35～74歲的人群進(jìn)行了MetS的橫斷面調(diào)查，結(jié)果表明MetS的患病率為16.5%[12-13]。在不同人群中觀察到MetS患病率隨著年齡的增長而增加的趨勢是相似的。但是，僅在≤60歲的人群中顯示，隨著年齡的增長，MetS患病率增加；>60歲人群的調(diào)查顯示，在不同的研究小組MetS患病率有所不同，這可能是與肥胖引起的死亡率增加有關(guān)[14]。NHANES 2003～2006年的研究還表明，<40歲MetS的標(biāo)準(zhǔn)化患病率男性為20%，女性為16%；40～59歲人群男性和女性患病率分別為41%和37%；≥60歲人群男性和女性患病率分別為52%和54%[15]。以WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，中國人>50歲人群中約>70%至少有一種MetS風(fēng)險因素，其MetS患病率為20～50歲人群的2～3倍[16]。與西方國家一樣，在發(fā)展中國家MetS的患病率也迅速增加，北印度城市男性MetS患病率為9.8%，伊朗城市女性為42%，他們的肥胖和MetS的出現(xiàn)與多種因素有關(guān)，增加了DMT-2患病的風(fēng)險[17]。

3 MetS的病因?qū)W

準(zhǔn)確地確定MetS的組成，利于精確篩選CVD和DMT-2高風(fēng)險人群，其中血脂異常的三個組成因素（LDL-C、HDL-C、TG）與心血管疾病[18]相關(guān)。另外，雖然約25%的IR患者糖耐量正常，但I(xiàn)R仍顯著增加患DMT-2的風(fēng)險。研究表明，腹型肥胖也是CVD和DMT-2的風(fēng)險因素。一些前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MetS人群的心血管疾病和CHD死亡率會增加1.5～3.0倍。亞歷山大研究表明，在老年人中并沒有發(fā)現(xiàn)MetS和心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)。由于這些差異的存在，最近的幾項研究集中調(diào)查MetS的確定標(biāo)準(zhǔn)是否與CVD的風(fēng)險相關(guān)，強調(diào)在臨床實踐中進(jìn)行調(diào)查的必要性。研究認(rèn)為，雖然MetS的存在可以預(yù)測患CVD和DMT-2的風(fēng)險，但無法準(zhǔn)確地估計風(fēng)險，MetS只是與其他因素共同作用的重要因素之一，如年齡、吸煙或性別[19-23]。與男性比較，婦女有較高濃度的炎癥標(biāo)志物，如高靈敏度C-反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），這與皮下和（或）內(nèi)臟脂肪累積有關(guān)。除這些因素外，MetS的定義中尚應(yīng)包括內(nèi)皮功能障礙、低密度脂蛋白-膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、血栓形成傾向和炎癥狀態(tài)，這些都是心血管代謝的決定性因素。炎癥狀態(tài)是預(yù)測多數(shù)心血管代謝風(fēng)險的重要指標(biāo)，如hs-CRP、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶、尿酸、纖維蛋白原，以及相關(guān)的載脂蛋白A-Ⅰ（apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ）和HDL-C功能失調(diào)。HDL-C功能失調(diào)與肥胖和長期炎癥密切相關(guān)。雖然尚不清楚這些風(fēng)險因素對CVD和DMT-2的影響機制，但相信隨著進(jìn)一步深入研究，將闡釋其內(nèi)在聯(lián)系。

目前MetS及其各個風(fēng)險因素的發(fā)病機制尚不清楚。攜帶MetS風(fēng)險因素的人群發(fā)病的易感性和年齡等的相關(guān)研究顯示，遺傳和環(huán)境因素是導(dǎo)致MetS的關(guān)鍵。雖然腹型肥胖和IR是其病理生理學(xué)上的核心表現(xiàn)，但其他一些因素如慢性炎癥反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)控異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)、細(xì)胞氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素-醛固酮調(diào)節(jié)異常、糖皮質(zhì)激素異常，以及目前發(fā)現(xiàn)的分子如小RNA也參與其發(fā)病機制[24-25]。

不同種族的研究結(jié)果表明，與MetS關(guān)系密切的是內(nèi)臟脂肪積聚，而不是總體脂肪或者皮下脂肪增加。MetS患病率與腰圍或腰臀比增加的關(guān)系比BMI增加更為重要。然而，近年來發(fā)現(xiàn)，皮下脂肪量少也會發(fā)展為MetS，增加了其發(fā)病機制的復(fù)雜性[26]。

內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的代謝比皮下脂肪細(xì)胞活躍，腹型肥胖被認(rèn)為是MetS的早期階段。脂肪細(xì)胞分泌多種脂肪細(xì)胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和誘導(dǎo)IR的血管緊張素Ⅱ，以及形成血栓的纖溶酶原激活抑制劑Ⅰ（plasminogen activator inhibitor Ⅰ，PAI-Ⅰ）。值得關(guān)注的是，脂聯(lián)素作為重要的脂肪因子，可防止DMT-2的發(fā)展。此外，研究表明，內(nèi)脂素、腦啡肽，以及糖代謝和脂代謝的重要調(diào)節(jié)因子成纖維細(xì)胞生長因子-21可能與MetS的發(fā)生有關(guān)。內(nèi)脂素被認(rèn)為有胰島素增敏作用，也可通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子的炎癥過程活化核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）。這些脂肪細(xì)胞因子的分泌變化不但涉及以脂肪形式進(jìn)行的能量儲存及釋放，還涉及組織的胰島素敏感性、低度炎癥反應(yīng)及凝溶異常，而細(xì)胞因子間的相互作用及細(xì)胞因子的多重作用導(dǎo)致上述機制間發(fā)生交互聯(lián)系[27]。腹型肥胖時脂肪細(xì)胞內(nèi)的TG易分解形成游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA），F(xiàn)FA釋入血液循環(huán)的量增加，發(fā)生脂肪外溢。在高FFA血癥環(huán)境下，許多非脂肪組織內(nèi)代謝發(fā)生了變化，其中變化之一是這些組織器官內(nèi)出現(xiàn)TG沉積。肝臟中，F(xiàn)FA可導(dǎo)致葡萄糖、TG和VLDL-C的分泌增加，形成惡性循環(huán)。FFA同時通過抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和增加纖維蛋白原和PAI-Ⅰ增加來減少肌肉的胰島素敏感性。MetS的糖脂代謝異常引起的氧化應(yīng)激狀態(tài)，促使氧化型小而密的LDL形成，由此激發(fā)一系列動脈粥樣硬化性病理生理變化，導(dǎo)致HDL-C與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，使得組織細(xì)胞的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟或類固醇生成器官進(jìn)行轉(zhuǎn)化及代謝[28-29]。糖尿病患者與冠心病者在10年內(nèi)發(fā)生新的冠心病事件的危險程度相等。

MetS發(fā)病機制的深入研究有助于新的治療策略的產(chǎn)生，同時可了解MetS一些潛在的發(fā)病機制，包括胎兒編程、壓力系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞因子產(chǎn)生的一些炎癥與血栓前狀態(tài)和脂肪組織發(fā)育失調(diào)的關(guān)系等。

4小結(jié)

盡管對于MetS的爭論從未停止，但是其對臨床醫(yī)療的重要意義不容置疑，從而更重視多重危險因素的預(yù)防和控制，降低或減緩高危人群CVD和DMT-2以及并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險，同時預(yù)防已有心血管病患者心血管事件再發(fā)、病殘及死亡率。深入研究MetS的發(fā)病機制，并擴展MetS的臨床標(biāo)準(zhǔn)，制定一個完善的統(tǒng)一的MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得不同的臨床和研究小組的研究結(jié)果共享，益于更好地預(yù)測CVD和DMT-2風(fēng)險。

MetS是一個復(fù)雜的代謝紊亂情況，MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，以及對于高危人群進(jìn)行生活方式的重塑，積極防治DMT-2，控制肥胖和糾正代謝紊亂，個體化治療尤為重要，包括對MetS組成成分進(jìn)行多環(huán)節(jié)聯(lián)合治療，加強定期監(jiān)測。目前國內(nèi)外尚無關(guān)于MetS患者個體化、多環(huán)節(jié)的聯(lián)合治療，干預(yù)CVD和DMT-2發(fā)病率、再發(fā)率或病死率的多中心臨床實驗報道。

我國尚缺乏MetS與各種病因所致總病死率的隨訪研究，因此，需要開展大量的具有代表性的人群流行病學(xué)調(diào)查和隨訪研究，并在此基礎(chǔ)上，探討MetS以及各種危險因素對我國人群CVD和DMT-2發(fā)病率的預(yù)測作用，并進(jìn)行有效的綜合干預(yù)及多靶點藥物研發(fā)。

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