多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展

熊宗萍，朱 鵬，黃師瓊，李 清

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué)臨床藥理研究所遺傳藥理湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410078)

多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展

熊宗萍1,2，朱 鵬1,2，黃師瓊1,2，李 清1,2

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué)臨床藥理研究所遺傳藥理湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410078)

人體的肝臟、腎臟和腸道上廣泛分布著多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白, 其中多藥及毒物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MATEs)主要表達(dá)在腎臟近端小管的刷狀緣膜及肝細(xì)胞膽小管面，其功能主要是調(diào)節(jié)有機(jī)陽(yáng)離子的外排。該文主要討論的是MATEs 家族的成員MATE1和MATE2-K的分型、結(jié)構(gòu)、遺傳多態(tài)性以及其功能意義，同時(shí)也就MATEs的遺傳多態(tài)性對(duì)鉑類(lèi)化合物及二甲雙胍藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及藥效學(xué)的影響進(jìn)行闡述。

多藥及毒物外排蛋白；單核苷酸多態(tài)性 ；二甲雙胍；順鉑；糖尿病；副作用

藥物在體內(nèi)的過(guò)程包括吸收、分布、代謝、排泄，多種藥物及外源性分子通過(guò)細(xì)胞膜主要是由藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體來(lái)控制。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在體內(nèi)分布廣泛，如小腸、肝、腎，及人體的生理屏障血腦屏障、胎盤(pán)屏障。根據(jù)對(duì)底物的轉(zhuǎn)運(yùn)方向，主要將轉(zhuǎn)運(yùn)體分為攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)將內(nèi)源性或外源性物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽家族(OATP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(OAT)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(OCT)；外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體主要是多藥耐藥蛋白(MDR)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白(BCRP)以及膽鹽分泌蛋白(BSEP)等。 根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu)不同，將轉(zhuǎn)運(yùn)體分為兩類(lèi)：三磷腺苷結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族)及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族(SLC家族)。

多藥及毒物外排蛋白(MATEs)屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族，在真核生物、植物、哺乳動(dòng)物中分布廣泛[1]。大部分SLC家族轉(zhuǎn)運(yùn)體是攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞生長(zhǎng)必需的物質(zhì)，例如糖、多肽、氨基酸、核苷及無(wú)機(jī)離子，只有SLC47A(MATE)是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體。人類(lèi)MATEs轉(zhuǎn)運(yùn)體主要表達(dá)在腎臟近端小管的刷狀緣膜及肝細(xì)胞膽小管面，其功能主要是調(diào)節(jié)有機(jī)陽(yáng)離子的外排，在多種陽(yáng)離子藥物的代謝過(guò)程中起重要作用，對(duì)某些疾病的治療具有潛在的價(jià)值。

1 MATEs的結(jié)構(gòu)和生理功能

人類(lèi)MATE有兩種亞型MATE1、MATE2。其中MATE2包括3種亞型，MATE2-K，MATE2及MATE2-B，MATE2-K、MATE2-B是MATE2的剪切突變體[2]。MATE2、MATE2-K、MATE2-B分別包含602、566、291個(gè)氨基酸，MATE2-K是MATE2的功能轉(zhuǎn)運(yùn)體，MATE2、MATE2-B的功能還未知，在腎臟中，hMATE2，hMATE2-K都是功能型亞型[3]，hMATE2-B在多種器官中均有表達(dá)，如腎上腺、大腦、心臟，但在腎臟中不表達(dá)。hMATE2-K與hMATE2相比，hMATE2-K缺少36aa蛋白[1]，556aa蛋白較短。MATE1由可溶性載體47A1(SLC47A1)基因編碼，MATE2由SLC47A2基因編碼。人類(lèi)SLC47A1、SLC47A2基因定位于染色體17p11.2，由17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子組成。Otsuka等[4]通過(guò)電腦模擬分析顯示，MATE1及MATE2-K可能有12或13個(gè)α-螺旋跨膜域(TMDs)。

人類(lèi)的MATE1主要分布在腎臟和肝臟，腎上腺、骨骼肌、睪丸、第一孕期胎盤(pán)中也有分布。MATE2、MATE2-K主要分布于腎臟，MATE2在胎盤(pán)中也有分布。MATEs與OCTs(SLC22A)共同調(diào)節(jié)底物的運(yùn)動(dòng)，作用在腎臟和肝臟最為明顯，OCTs位于腎臟近端小管的基底膜外側(cè)及肝細(xì)胞微管膜，底物通過(guò)OCTs攝入細(xì)胞。MATEs位于極化細(xì)胞的頂膜，將底物排出細(xì)胞。在肝臟及腎臟中，OCTs-MATEs介導(dǎo)結(jié)構(gòu)不同的陽(yáng)離子型化合物的吸收及排泄過(guò)程。MATEs主要轉(zhuǎn)運(yùn)陽(yáng)離子化合物，例如典型陽(yáng)離子TEA+、MPP+，或是在生理pH下正電性的物質(zhì)，如二甲雙胍、西咪替丁、DAPI、普魯卡因。少數(shù)陰離子化合物如硫酸雌醇、阿昔洛韋、更昔洛韋也為MATE1、MATE2-K底物[5]。約有40種臨床使用藥物已被證實(shí)為MATEs的底物，如二甲雙胍、西咪替丁、奧沙利鉑、阿昔洛韋、非索那定、頭孢氨芐。Yamazaki等[6]的研究表明，新型抗真菌藥艾康拉唑是MATE1的弱抑制劑。MATEs也轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性物質(zhì)維生素B1、肌氨酸酐、胍、E3S(Tab 1)，Kajiwara等[7]發(fā)現(xiàn)Mate1(-/-)小鼠及服用MATEs抑制劑伊馬替尼的小鼠液體潴留，尿液中多巴胺下降，說(shuō)明MATEs轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)內(nèi)源性物質(zhì)多巴胺的排泄。

大部分由MATEs轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物對(duì)MATE1及MATE2-K的親和力相同，如MPP+、胍、普利卡因。少數(shù)底物對(duì)hMATE1的親和力高于hMATE2-K，如阿昔洛韋。抗腫瘤藥物奧沙利鉑對(duì)hMATE2-K的親和力高于hMATE1[5]。左氧氟沙星、頭孢氨芐、頭孢拉定僅為hMATE1的底物。

體外研究發(fā)現(xiàn)，MATE1 和MATE2-K 與OCTs具有相似的抑制劑和底物[8]，OCT2典型底物西咪替丁研究較多，西咪替丁與MATE1、MATE2-K親和力高于OCTs，其與有機(jī)陽(yáng)離子化合物如二甲雙胍[9]、普魯卡因[9]、氨苯喋呤[10]之間的藥物相互作用也有相關(guān)研究，多個(gè)研究表明西咪替丁抑制MATE1、MATE2-K的活性，減少陽(yáng)離子化合物在腎小管的分泌。

2 MATEs的遺傳多態(tài)性

藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程受多種因素的影響，主要包括內(nèi)因(生理、遺傳多態(tài)性)和外因(環(huán)境)。遺傳多態(tài)性是影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一個(gè)重要因素，MATEs的遺傳多態(tài)性能影響底物在體內(nèi)的排出過(guò)程，從而影響底物的藥效及副反應(yīng)。MATEs轉(zhuǎn)運(yùn)體主要分布在肝臟及腎臟，轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳多態(tài)性可解釋一些由肝腎代謝的藥物藥代動(dòng)力學(xué)的變化。目前研究最多的，較為常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是SLC47A1上10號(hào)內(nèi)含子上的rs2289669，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)rs2289669的突變能降低MATE1轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能[11-12]。

目前已在體內(nèi)試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)MATEs的遺傳多態(tài)性能影響MATEs轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，在SLC47A1和SLC47A2中分別發(fā)現(xiàn)16個(gè)突變位點(diǎn)及4個(gè)突變位點(diǎn)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體功能有影響。在啟動(dòng)子區(qū)、內(nèi)含子區(qū)、3側(cè)翼端等非編碼區(qū)的突變會(huì)影響基因的表達(dá)及功能，在此區(qū)域的兩個(gè)突變c.-118G>A[13](rs72466470)及c.-66T>C[14](rs2252281)，降低啟動(dòng)子的活性，c.-66C 等位基因降低腎臟中MATE1 mRNA的表達(dá)，而肝臟中的mRNA不受影響，c.-118G>A突變與MATE1的組織特異性關(guān)系還未見(jiàn)相關(guān)研究。

非編碼區(qū)基因多態(tài)性對(duì)MATEs功能有影響，編碼區(qū)突變對(duì)MATEs影響更明顯。p.L125F、 p.T159M、p.A310V、p.D328A能使MATE1功能降低，p.G64D 及p.V480M能使MATE1完全失活。Nishimura等[15]通過(guò)藥動(dòng)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，MATE2-K中P103R突變型Vmax大于野生型，Y293C突變型Vmax小于野生型，通過(guò)免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，P103R定位于細(xì)胞膜，Y293C定位于細(xì)胞質(zhì)。MATEs常見(jiàn)基因突變位點(diǎn)見(jiàn)Tab 2。

3 MATEs遺傳多態(tài)性的臨床藥理學(xué)研究

3.1 MATEs與鉑類(lèi)化合物的相互作用 鉑類(lèi)化合物是常用的抗腫瘤藥物，應(yīng)用于肺癌、大腸癌、卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的治療，具有良好的效果。此類(lèi)化合物通過(guò)和DNA發(fā)生反應(yīng)，形成DNA內(nèi)兩點(diǎn)或者兩鏈的交叉連接，從而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抗癌譜廣，作用強(qiáng)而持久。順鉑是第1個(gè)臨床批準(zhǔn)使用的鉑類(lèi)化合物，目前仍應(yīng)用廣泛，對(duì)多種實(shí)體腫瘤治療效果明顯，睪丸癌患者使用順鉑的生存率能提高至90%～95%[16]，然而順鉑的副作用強(qiáng)，其腎毒性、耳毒性、腸胃毒性、神經(jīng)毒性限制了它的臨床使用，毒性較低的鉑類(lèi)化合物卡鉑、奧沙利鉑相繼進(jìn)入臨床。

Tab 1 Substrates and inhibitors of MATEs

Tab 2 Polymorphisms in human MATEs

鉑類(lèi)化合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)主要由銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(CTR1)[17]，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2(OCT2)介導(dǎo)，排出細(xì)胞主要由ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的ABCC2和ABCB1，以及多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MATEs介導(dǎo)。順鉑、奧沙利鉑是MATE1、MATE2-K的底物，卡鉑與MATE1、MATE2-K無(wú)親和力[5]，順鉑主要由hMATE1轉(zhuǎn)運(yùn)。在小鼠體內(nèi)，MATE轉(zhuǎn)運(yùn)體的選擇性抑制劑乙胺嘧啶、昂丹司瓊[18]及Mate1基因敲除均能增加順鉑的腎毒性。Nakamura等[19]的用Mate1(-/-)小鼠腹腔注射順鉑，與野生對(duì)照組相比，基因敲除組小鼠順鉑在體內(nèi)腎毒性增加，研究顯示MATE1調(diào)節(jié)順鉑從腎上皮細(xì)胞外排的過(guò)程及MATE1與順鉑腎毒性有關(guān)。Sauzay等[20]研究抗腫瘤藥物帕唑帕尼與順鉑的合用，離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示帕唑帕尼是OCT2、MATE1、MATE2-K的抑制劑，與順鉑合用時(shí)，降低順鉑的攝入增加順鉑的毒性。大量研究顯示，單核苷酸的突變能夠改變MATE的結(jié)構(gòu)及功能，在以往對(duì)MATE1的遺傳多態(tài)性與順鉑造成的毒性反應(yīng)之間的關(guān)系的研究中，Iwata等[21]在53名服用順鉑患者的腎毒性研究證實(shí)rs2289669 G>A MATE1的突變與順鉑的副反應(yīng)無(wú)關(guān)。

順鉑主要由hMATE1轉(zhuǎn)運(yùn)，奧沙利鉑主要由hMATE2-K轉(zhuǎn)運(yùn)[5]，奧沙利鉑比順鉑腎毒性小的原因可能是，MATE2-K轉(zhuǎn)運(yùn)奧沙利鉑速度快于順鉑，奧沙利鉑在腎臟中停留的時(shí)間較短，但無(wú)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證實(shí)這個(gè)想法。許多關(guān)于MATE2-K的遺傳多態(tài)性的研究是以降糖藥物二甲雙胍為底物，關(guān)于MATE2-K的遺傳多態(tài)性改變鉑類(lèi)化合物在體內(nèi)過(guò)程的研究較少，而且并未見(jiàn)相關(guān)非同義突變SNP的報(bào)道。

3.2 MATEs與二甲雙胍的相互作用 二甲雙胍是目前應(yīng)用廣泛的治療2型糖尿病的藥物，其降糖效果穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，是治療糖尿病的一線藥物。二甲雙胍主要是通過(guò)增加肝臟對(duì)胰島素的敏感性，抑制肝糖原的產(chǎn)生，降低肝臟對(duì)葡萄糖的吸收和抑制肝糖原的分解，從而達(dá)到降低血糖的效果。

二甲雙胍由OCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體攝入肝細(xì)胞中，由OCT2轉(zhuǎn)運(yùn)體攝入至腎臟上皮細(xì)胞，OCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體與二甲雙胍的降糖作用關(guān)系密切，Shu等[22-23]在健康受試者中發(fā)現(xiàn)，R61C、 G401S、 M420del及G465R這4個(gè)位點(diǎn)的突變與二甲雙胍血藥濃度有關(guān)。二甲雙胍是MATE1和MATE2-K的底物，MATE1位于腎近端小管和肝細(xì)胞的管腔側(cè)刷狀緣膜，可介導(dǎo)二甲雙胍腎小管上皮細(xì)胞的外排和從膽小管排泄到膽汁，MATE2-K位于腎上皮細(xì)胞刷狀緣膜，在二甲雙胍的排泄中也起著重要作用。He等[24]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睪酮和雌激素通過(guò)調(diào)節(jié)Mates和Octs轉(zhuǎn)運(yùn)體，影響尿液中二甲雙胍的排泄，且兩激素作用相反。

MATEs的遺傳多態(tài)性對(duì)二甲雙胍影響的研究，在體內(nèi)試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)均有報(bào)道。Becker等[11]在rotterdam研究中對(duì)基因多態(tài)性與二甲雙胍的療效進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)具有MATE1 rs2289669 G>A SNP的病人與對(duì)照組相比，服用二甲雙胍后血糖水平明顯降低，Rui等[25]在220名漢族2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)， rs2289669 G>A通過(guò)減少二甲雙胍的排泄而提高二甲雙胍的降糖效果，而Tzvetkov等[12]在103名白種人身上一項(xiàng)前瞻性研究顯示rs2289669 G>A突變與二甲雙胍的腎臟清除無(wú)聯(lián)系，由于3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，年齡、性別、基礎(chǔ)HbA1c水平，聯(lián)合用藥等多種因素會(huì)影響二甲雙胍的降糖效果，rs2289669 G>A對(duì)二甲雙胍的降糖效果的影響需要今后進(jìn)一步研究。Cho等[26]研究基因多態(tài)性對(duì)二甲雙胍合并用藥的影響，證明rs2289669 G>A在二甲雙胍與其他藥物的相互作用中具有重要意義，在與雷尼替丁合用后，MATE1 GG組受試者二甲雙胍腎臟清除率明顯上升。

Stocker等[27]研究MATE1、MATE2啟動(dòng)子區(qū)的基因多態(tài)性對(duì)二甲雙胍療效的影響，在57名健康受試者及糖尿病人中發(fā)現(xiàn)MATE1(g.—66T>C, rs2252281)及MATE2 (g.—130G>A, rs12943590)對(duì)二甲雙胍在體內(nèi)的分布及應(yīng)答有重要意義，MATE1(g.—66T>C, rs2252281)雖對(duì)健康受試者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)影響，但健康人及糖尿病患者突變型對(duì)二甲雙胍應(yīng)答更好，MATE2(g.—130G>A, rs12943590)的突變使二甲雙胍在腎臟中清除率升高，在健康受試者中，二甲雙胍的應(yīng)答降低。 Choi等[28]在體外實(shí)驗(yàn)研究MATE2-K啟動(dòng)子區(qū)的SNP對(duì)二甲雙胍的影響，在HEK293細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，c.485C>T及c.1177G>A突變降低二甲雙胍的攝入及降低MATE2-K蛋白表達(dá)。Toyamadeg等[29]研究MATE1的轉(zhuǎn)運(yùn)體與糖尿病并發(fā)癥乳酸血癥的關(guān)系，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中用Mate1(-/-)小鼠、野生型小鼠、雜合子型小鼠灌胃二甲雙胍后對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因敲除組小鼠二甲雙胍濃度、血液中乳酸濃度均高于雜合子型及野生型小鼠，在糖尿病病人中發(fā)現(xiàn)在MATE1-L125F、MATE1-G64D、MATE2-K-G211V這幾種突變病人乳酸水平無(wú)明顯差異。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳多態(tài)性對(duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)等的研究，受到更廣泛的關(guān)注?；贛ATEs的遺傳多態(tài)性對(duì)藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及藥物代謝效應(yīng)學(xué)的影響的研究，能夠?yàn)榛颊咛峁﹤€(gè)體化治療，為患者制定安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案。

目前對(duì)MATEs轉(zhuǎn)運(yùn)體遺傳藥理的研究主要集中在鉑類(lèi)化合物和降糖藥物二甲雙胍，今后關(guān)于MATEs轉(zhuǎn)運(yùn)體的SNP研究應(yīng)關(guān)注更多其他MATEs轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。在部分關(guān)于MATEs的遺傳多態(tài)性對(duì)二甲雙胍影響的研究中，因樣本案例過(guò)少，并未發(fā)現(xiàn)突變純合子，研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，還需擴(kuò)大樣本做多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)。

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Research progress on pharmacogenetics in multidrug and toxin extrusion proteins

XIONG Zong-ping1,2, ZHU Peng1,2, HUANG Shi-qiong,LI Qing1,2

(1.DeptofClinicalPharmacology,XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410008,China;2.InstituteofClinicalPharmacology,CentralSouthUniversity,HunanKeyLaboratoryofPharmacogenetics,Changsha410078,China)

The body is equipped with kinds of transporters which generally exist in liver, kidney, and intestine. Multidrug and toxin extrusion proteins(MATEs; SLC47A) are predominantly expressed in the brush-border membrane of proximal tubule epithelial cells in the kidney and the canalicular membrane of hepatocytes. Functionally, MATEs act as efflux transporters for organic compounds. The article discusses type, structure, polymorphism and function of MATE1and MATE2-K,and also discusses the effect of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the SLC47A1 gene and SLC47A2 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metformin and platinum-based chemotherapeutic agents.

multidrug and toxin extrusion proteins; SNP; metformin; cisplatin;diabetes;side efect

時(shí)間：2016-12-5 15:14

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161205.1514.006.html

2016-06-30,

2016-09-13

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81373477)

熊宗萍(1992-)，女，碩士，研究方向：臨床藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)，E-mail：xzp0418@163.com; 李 清(1978-)，女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)，通訊作者，E-mail：qli1026@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.12.003

A

1001-1978(2016)12-1639-05

R-05；R341； R342.4; R394.2；R587.1；R977.15；R979.1