轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究進(jìn)展及在中藥研究上的應(yīng)用

許云華，王東凱

（1.沈陽藥科大學(xué) 中藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

轉(zhuǎn)運(yùn)體為繼發(fā)性的主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，細(xì)胞外的鈉離子濃度高于細(xì)胞內(nèi)，所以依靠其勢能（該勢能由原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)提供）轉(zhuǎn)運(yùn)而間接耗能，依據(jù)底物的轉(zhuǎn)運(yùn)方向可劃分為攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體；以中藥與藥物間相互作用可劃分為三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體，即 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（adenosine-triphosphate binding cassette，ABC）和溶質(zhì)載體（solute carrier，SLC）[1]。攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporters，OATs）、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation transporters，OCTs）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion transport polypeptides，OATPs）等，通過ATP 間接供能，把藥物遞送到靶點(diǎn)，使其藥效充分發(fā)揮，也叫溶質(zhì)載體；外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體包括 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等，通過ATP 直接供能，把藥物泵出細(xì)胞，使藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度有所降低，也叫 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體[2-3]。

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體為功能性膜蛋白，其主導(dǎo)著藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程，影響著藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄[4]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，成分復(fù)雜的中藥與藥物間的相互作用，對轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能產(chǎn)生了誘導(dǎo)或抑制的效果，改變了藥物的藥代動力學(xué)，從而影響了藥物的有效性和安全性，引致一些疾病的產(chǎn)生。因此，通過研究轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu)、功能及應(yīng)用，對臨床上安全、合理、有效用藥有至關(guān)重要的作用[5]。

本文重點(diǎn)從 ABC 和 SLC 這兩大類常見的轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能與分類

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)方向及特點(diǎn)，可分為兩大類：一類是易化擴(kuò)散型或繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)型（SLC，溶質(zhì)載體，攝取型），另一類是原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)型（ABC，ATP 結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體，外排型）。其中，根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，將溶質(zhì)載體又分為：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（oligopeptide transporters，PEPTs）、一元羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATs，OCTs）；ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體分為：P-gp、BCRP、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi-drug resistance associated protein，MRP）、膽酸鹽外排泵（bile acid salt efflux pump，BSEP）等。

ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體的家族非常龐大，其中最常見的有 P-gp、BCRP、MRP、BSEP 等，其主要功能為主導(dǎo)藥物的外排作用，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。例如，P-gp 可將底物從細(xì)胞內(nèi)外排到腸腔中，使細(xì)胞內(nèi)底物濃度減少，形成流出泵的現(xiàn)象。臨床上，抑制 P-gp 的功能可預(yù)防抗腫瘤藥物的多藥耐藥性[6-7]。ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體遍布于真核生物、真菌及細(xì)菌當(dāng)中，在研究人類家族基因突變中，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致囊性纖維化等遺傳病的原因之一是轉(zhuǎn)運(yùn)體功能發(fā)生改變；在研究細(xì)菌抗藥性時發(fā)現(xiàn)，其抗藥性是由于 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體在攝取營養(yǎng)物質(zhì)或分泌細(xì)菌毒素中發(fā)揮了作用，使抗生素泵出細(xì)胞所致；除此之外，ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體在除草劑的抗性等植物研究領(lǐng)域也發(fā)揮著重要的作用[8]。

SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)體被定義為在藥物的跨膜運(yùn)輸中以溶質(zhì)作為載體的轉(zhuǎn)運(yùn)體。SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中，在藥動學(xué)方面發(fā)揮重要作用的常見轉(zhuǎn)運(yùn)體有 PEPTs、OATs、OCTs、OATPs 等。其主要的功能是將藥物攝取進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，從而影響細(xì)胞的表達(dá)，如 OATs 可使有機(jī)陰離子從血液中攝取進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)，對腎臟排泄影響很大。

研究表明，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)功能直接影響底物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，并與臨床合并用藥所導(dǎo)致的藥物相互作用有很大的關(guān)聯(lián)。如在腸道、血腦屏障、肝、腎、肺等機(jī)體重要器官中，轉(zhuǎn)運(yùn)體可以促進(jìn)或抑制小腸吸收、增強(qiáng)攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體或抑制外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，從而促進(jìn)藥物的分布，其在介導(dǎo)藥物腎排泄、腎臟重吸收和腎臟分泌物中也發(fā)揮重大的作用。以下是幾種常見轉(zhuǎn)運(yùn)體的類型、功能及應(yīng)用，見表1。

Table 1 Types,functions and applications of several common transporters表1 幾種常見轉(zhuǎn)運(yùn)體的類型、功能及應(yīng)用

2 轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)

轉(zhuǎn)運(yùn)體的種類頗多，其內(nèi)部分子結(jié)構(gòu)的特異性，使很多藥物成為了轉(zhuǎn)運(yùn)體的特異性底物或抑制劑，并發(fā)揮各種療效，從而為臨床用藥提供了新的用藥思路。以下從 ABC 和 SLC 這兩大轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體，是由 1 200～1 500 個氨基酸組成的，分子量為 140～180 kDa。作為一種通過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的整合膜蛋白，其分子中有 1～2 個 ATP 結(jié)構(gòu)域直接供能，運(yùn)送藥物到各個部位，在小腸、肝腎等組織中有廣泛的分布。如肝腎組織中運(yùn)輸藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體，在尿液、糞便以及膽汁的排泄過程中所發(fā)揮的作用各不相同[9]。有研究表明，其分子結(jié)構(gòu)中都有相似的部分，包括由整合膜蛋白所組成的跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane domain，TMD）和核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（nucleotide binding domain，NBD）各 2 個[10]，當(dāng)它們由 1 個基因編碼時，含 2 個 TMD 和 2 個 NBD 的叫做全轉(zhuǎn)運(yùn)體[11]，如 P-gp；含 1 個 TMD 與 1 個 NBD 的叫做半轉(zhuǎn)運(yùn)體，如大腸桿菌中的磷脂 A[12]。

SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)體，由 300～800 個氨基酸組成，其分子量為 40～90 kDa。SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)體家族非常龐大，共有 48 個家族，其基因數(shù)目達(dá)到 362 個。有研究發(fā)現(xiàn)，SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)體在氨基酸序列、蛋白結(jié)構(gòu)上，由于轉(zhuǎn)運(yùn)體的組成成員不同，而呈現(xiàn)出不同程度的相似性[13-14]。在其分子結(jié)構(gòu)中，通過間接依賴 ATP 消耗能量，使轉(zhuǎn)運(yùn)體能夠?qū)⑺幬镯樌財(cái)z取進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮各種功效。SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)體在肝臟、腎臟中分布較廣，如在腎臟組織中，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)著多種藥物、內(nèi)源性物質(zhì)的運(yùn)輸，從而促進(jìn)或抑制腎臟排泄過程，對藥動學(xué)的研究提供了理論依據(jù)[15]。

如今越來越多的學(xué)者對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體展開了深入研究，人類基因組織（human genome，HUGO）對 ABC 和 SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的基因做了相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)被確認(rèn)的 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的基因有 56 個，SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的基因大約有 300 個。根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其對內(nèi)源性底物和包括藥物在內(nèi)的外源性物質(zhì)具有特異性的識別功能，所以將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體定義為，在藥物跨膜中參與轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)[16-18]。這些藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體通常分布于各種組織的特定細(xì)胞膜上，直接影響著藥物的吸收、分布和消除等過程，從而改變體內(nèi)藥物的藥代動力學(xué)，對臨床合理用藥中藥物的安全性以及有效性影響頗大[19]。

3 轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究與應(yīng)用

本文從常見轉(zhuǎn)運(yùn)體在新藥評價、藥物相互作用及中藥研究方面的應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)。

3.1 轉(zhuǎn)運(yùn)體在新藥評價方面的應(yīng)用

近年來，許多與轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)的上市新藥都和特殊人群的藥代動力學(xué)研究有關(guān)，包括肝、腎功能損傷、人體組織及分泌物的分泌和排泄、合并用藥中藥物相互作用，以及血流動力學(xué)障礙等研究內(nèi)容。因此，對轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行新藥評價，將有助于對一些疑難雜癥進(jìn)行有效的治療和幫助。

例如，Elobixibat 作為一種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制新藥，治療慢性便秘有顯著的效果。臨床研究表明，與傳統(tǒng)的腸道促動力或促分泌藥相比，此新藥降低了排便的硬度，從而使患者能夠順暢地多次排便，同時又不會引起腹部痙攣或疼痛[20]。它的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制為在回腸內(nèi)與膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行特異性的結(jié)合，抑制了膽汁酸的重吸收過程[21]，使膽汁酸都流向結(jié)腸，促進(jìn)腸胃蠕動，從而使腸道能夠分泌足夠的水分改善糞便的硬度，來治療患者的慢性便秘[22-24]。有研究發(fā)現(xiàn)，新藥研發(fā)或上市失敗的重要原因之一就是藥物誘導(dǎo)的肝損傷現(xiàn)象，研究人員通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了人源誘導(dǎo)型肝樣細(xì)胞能夠特異性地表達(dá)細(xì)胞色素 P450（cytochrome P450，CYP450）代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體，對研究、篩選護(hù)肝藥物提供了很大的幫助[25]。另有研究表明，通過對轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能方面進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)，能夠有效地防止藥物間發(fā)生有害的相互作用，進(jìn)而能夠用最短的時間設(shè)計(jì)并篩選出目標(biāo)化合物，使新藥的研發(fā)效率得到大幅度的提升，從而為新藥研發(fā)與臨床安全用藥提供了新思路和理論依據(jù)[26]。

3.2 轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物相互作用方面的應(yīng)用

體內(nèi)藥物之間的相互作用通常不是簡單的單因素效應(yīng)，而是多種因素共同作用的復(fù)雜情況。例如，幾種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白共同影響體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體與代謝酶間的相互作用或其底物的處置，稱為復(fù)雜性藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）[27]。轉(zhuǎn)運(yùn)體在介導(dǎo) DDIs 方面，如今已變成了對新藥物開發(fā)、藥物體內(nèi)藥動學(xué)性質(zhì)以及臨床應(yīng)用造成嚴(yán)重影響的一個必要因素，F(xiàn)DA 最新推薦使用基于生理藥代動力學(xué)（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型法來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的靜態(tài)模型法，在預(yù)測復(fù)雜性方面，尤其是在酶-轉(zhuǎn)運(yùn)體在同一器官中相互作用，或肝、腎等多個器官一同處置而產(chǎn)生的復(fù)雜性 DDIs 的預(yù)測等方面，顯現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢，這為相關(guān)學(xué)者日后的學(xué)習(xí)和研究奠定了基礎(chǔ)[28]。

如今，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用已經(jīng)備受人們的關(guān)注，越來越多的藥物被確認(rèn)為是機(jī)體重要器官中轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的特異性底物、抑制劑以及誘導(dǎo)劑（見表2）。

Table 2 Substrates,inhibitors and distributions of several common transporters表 2 幾種常見轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物、抑制劑及分布

3.2.1 P-gp

P-gp，又叫多藥耐藥基因1（multidrug resistance protein 1，MDR1）或多藥耐藥性蛋白（ATPbinding cassette subfamily B member 1，ABCB1），屬于外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要分布于血腦屏障、小腸上皮細(xì)胞、肝腎、腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等部位[29]。能夠?qū)⒌孜锉贸黾?xì)胞，從而降低細(xì)胞內(nèi)底物的濃度，并在臨床聯(lián)合用藥上，使其介導(dǎo)藥物間的相互作用。目前很多藥物已成為 P-gp 的特異性底物及其抑制劑，其對藥物的吸收、分布、排泄過程有很大的影響[30]。研究表明，P-gp 與其抑制劑的聯(lián)用，在預(yù)防癌細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性方面取得了顯著的療效[31]。例如，Ribociclib，一種治療乳腺癌的 CDK4/6 抑制劑，在臨床上治療腦瘤等惡性腫瘤方面有很大的突破，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠模型口服 ABCB1 后，ABCB1 極大地限制了 Ribociclib 在血腦屏障中的滲透性，但通過與抑制劑 elacridar 的聯(lián)合使用，這種現(xiàn)象就被完全逆轉(zhuǎn)了。說明 P-gp 能夠限制Ribociclib 的腦暴露[32]。另有研究表明，P-gp 在肝損傷以及膽汁排泄中也起到了關(guān)鍵的作用[33-34]。

3.2.2 BCRP

BCRP 為外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要分布在肝細(xì)胞（膽小管面）、小腸上皮細(xì)胞、腎近區(qū)小管、胎盤、腦內(nèi)皮細(xì)胞、干細(xì)胞、乳腺等部位，功能是抵抗毒素入侵和外排 BCRP 底物的毒性物質(zhì)[35]。并在膽汁排泄、血腦屏障、肝損傷和抗腫瘤等方面可產(chǎn)生重大的影響[36-37]。據(jù)文獻(xiàn)查找，BCRP 被Janus 激酶 3 介導(dǎo)的酪氨酸磷酸化后，導(dǎo)致其功能受到損傷，而促進(jìn)了與膜定位的β-catenin 的相互作用，從而損害了結(jié)腸藥物外排和屏障功能[38]。

總體來說，通過研究 BCRP 介導(dǎo)的藥物間相互作用，為臨床合理用藥提供了依據(jù)。

3.2.3 OATPs

OATPs 為攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體，屬于 SLC，主要分布在肝細(xì)胞（竇狀隙面）等部位，其中的 OATP1B1和 OATP1B3 等在肝臟中表達(dá)較高，在肝臟消除、血腦屏障等過程中發(fā)揮著重要作用，影響著藥物在藥代動力學(xué)中的藥物間相互作用[39]。有文獻(xiàn)指出，通過檢查雌激素（人原卟啉，erythrocyte protoporphyrin，EPP）對主要正弦藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用，以及在體內(nèi)體外外推（in vivoextrapolation，IVIVE）他汀類肝素中的應(yīng)用，可以確定 OATP1B1 介導(dǎo)的藥物對人體肝細(xì)胞的攝取作用，和攝取成功后 IVIVE 的應(yīng)用，這說明鑒定 OATP1B1 的選擇性抑制劑很重要[40]。

3.2.4 OATs

OATs 為攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要分布于腎近區(qū)小管、胎盤、血腦屏障等部位，能夠使有機(jī)陰離子從血液中攝取進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)，其中的 OAT1、OAT3 對于腎臟排泄等過程影響非常大，其特異性底物有很多，當(dāng)兩個聯(lián)合藥物能夠同時被 OATs 所轉(zhuǎn)運(yùn)時，就會產(chǎn)生雙向的 OATs 所介導(dǎo)的藥物間相互作用[41-43]，例如，研究腎有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OAT1 和 OAT3 在慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）中的作用時發(fā)現(xiàn)，OAT 與其抑制劑丙磺舒聯(lián)用，在尿毒癥溶質(zhì)的殘留腎小管分泌物中起到了關(guān)鍵作用，并能夠調(diào)節(jié)遠(yuǎn)程生物間和器官間通信（腸道菌群-血液-肝臟-腎臟-尿液），此研究為尿毒癥毒素的藥物-代謝物間相互作用提供了依據(jù)[44]。

3.2.5 OCTs

OCTs 作為攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體，能夠使有機(jī)陽離子從細(xì)胞外攝取進(jìn)細(xì)胞內(nèi)[45]，主要分布在肝臟和腎臟當(dāng)中，其中 OCT2 分布于腎近區(qū)小管、神經(jīng)元等部位，并在腎臟中具有高表達(dá)性。研究表明，二甲雙胍作為 OCT2 的底物，介導(dǎo)著人體內(nèi)藥物的口服吸收、肝臟攝取、腎臟排泄等過程[46]，為臨床上準(zhǔn)確使用二甲雙胍藥物提供了有力的依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，OCT2 的多態(tài)性，介導(dǎo)著藥物間的相互作用，對 2 型糖尿病患者的藥代動力學(xué)有很大的影響，從而增強(qiáng)了二甲雙胍的降糖作用[47-48]，對臨床治療及評估降糖藥有很好的指導(dǎo)意義[49]。

3.2.6 PEPT1

PEPT1 為常見的溶質(zhì)載體，具有攝取的功能，主要分布在小腸上皮細(xì)胞，介導(dǎo)著藥物間的小腸吸收過程。例如，為了改善小腸上皮細(xì)胞對水溶性口服藥吸收差的情況，研究人員制備了腸寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 PEPT1 靶向聚合物膠束，對水不溶性藥物的口服吸收起到了良好的促進(jìn)作用[50]。

3.3 轉(zhuǎn)運(yùn)體在中藥研究方面的應(yīng)用

近年來，中藥在臨床上的應(yīng)用甚廣，其往往與西藥或其他處方藥聯(lián)用，治療糖尿病、心臟病等常見疾病，對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域意義重大[51]。然而，由于中藥及其有效成分本身的復(fù)雜性，使其在與其他藥物聯(lián)用時產(chǎn)生雙向性，稱為中藥-藥物相互作用（herbal-drug interactions，HDIs）。其在藥效學(xué)領(lǐng)域顯現(xiàn)出協(xié)同或拮抗現(xiàn)象，在藥動學(xué)領(lǐng)域顯現(xiàn)出藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)改變的現(xiàn)象。它的作用機(jī)制為，中藥及其有效成分對轉(zhuǎn)運(yùn)體或代謝酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制效果，改變了轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性或表達(dá)，從而改變了藥物的藥代動力學(xué)，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，最終影響藥物的安全性和有效性[52]。因此，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注轉(zhuǎn)運(yùn)體在 HDIs 過程中的作用機(jī)制，為中藥在臨床上的使用提供重要依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，在 HDIs 中發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)運(yùn)體有，外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體（P-gp，MRPs，BCRP）、攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCTs，OATPs，OATs），涉及的中藥成分有黃酮類、生物堿類、三萜類等等。

3.3.1 外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的 HDIs 中的應(yīng)用

外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能主要是介導(dǎo)藥物的外排過程，在中藥領(lǐng)域中應(yīng)用頗廣，中藥及其成分可對其產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用。

黃酮類化合物結(jié)構(gòu)中含有多個羥基，能夠調(diào)節(jié)外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體，例如，天然存在的類黃酮作為一類無毒的 P-gp 抑制劑，其合成類黃酮二聚體 FD18 也能夠有效逆轉(zhuǎn)體內(nèi)外 MDR，具有高轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合親和力和低抑菌劑的功能，此研究對調(diào)節(jié) ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外排的新藥候選物具有重要的意義[53]。最新發(fā)現(xiàn)，P-gp 與 7-O-香葉基槲皮素（7-O-geranylquercetin，GQ）的結(jié)合提高了細(xì)胞中阿霉素（adriamycin，ADR）的抗腫瘤作用，降低了 P-gp 的表達(dá)，說明 GQ 能夠有效逆轉(zhuǎn)乳腺癌中 P-gp 介導(dǎo)的阿霉素耐藥性[54]。范曉青等[55]研究發(fā)現(xiàn)，有 11 種黃酮類化合物能夠?qū)CRP 產(chǎn)生抑制作用，其機(jī)制或許與 Pi-Pi 堆積等相互作用相關(guān)，而起到關(guān)鍵作用的可能是芳香環(huán) B、疏水基團(tuán)和氫鍵受體。這為評估人體內(nèi)含類黃酮的食品/藥物間相互作用的風(fēng)險性提供了參考依據(jù)。另有研究發(fā)現(xiàn)，類黃酮作為 BCRP 的有效抑制劑，相對于單一類黃酮，當(dāng)多種類黃酮同時作用于 BCRP 的乳腺癌細(xì)胞時，其米托蒽醌的積累和細(xì)胞毒性產(chǎn)生了加和作用，類黃酮顯示出了 MDR 的逆轉(zhuǎn)效果，但或許也影響了米托蒽醌的分布以及藥代動力學(xué)間的相互作用[56]。

生物堿類化合物中介導(dǎo) HDIs 過程最多的就是黃連素，通過研究發(fā)現(xiàn)，它是外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體 Pgp 的底物及其抑制劑。例如，鹽酸黃連素（berberine hydrochloride，BBR）能夠雙向調(diào)節(jié) P-gp 和細(xì)胞色素 P4503A4 酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4），低劑量 BBR 組，起誘導(dǎo)作用；反之，高劑量 BBR 組，有抑制效果。而孕烷 X 受體（pregnane x receptor，PXR）核受體途徑可通過轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后的水平來調(diào)控 MDR1，改變了 P-gp 的功能，從而調(diào)控 BBR 對 P-gp 和 CYP3A4的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)[57]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，雙芐基異喹啉生物堿中的蓮心堿和?；撬岜淮_認(rèn)為是 BCRP 的底物，BCRP 可以介導(dǎo)蓮心堿和?；撬岬呐判惯^程，從而影響其藥理活性和處置[58]。研究表明，烏頭生物堿可通過激活 NF-E2 相關(guān)因子 2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）介導(dǎo)的信號通路使 MRP2 與 BCRP 的表達(dá)顯著提高，并使 MRP2 的外排活性有所增強(qiáng)，當(dāng)烏頭菌種與MRP2 和 BCRP 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)底物共同給藥時，可產(chǎn)生 HDIs，因此，烏頭生物堿可作為衡量烏頭類草藥的質(zhì)量指標(biāo)[59]。

三萜類化合物被廣泛地用于治療腫瘤等疾病，被認(rèn)定為外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑，影響著 HDIs過程。葫蘆素 E（cucurbitacin E，CuE）是一種氧化的四環(huán)三萜類化合物，有研究表明，CuE 對耐藥性腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性有很大的影響，通過對 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中的 P-gp，BCRP 和ABCB5 的研究發(fā)現(xiàn)，它們在腫瘤中的過表達(dá)與多藥耐藥性緊密相關(guān)，同時也證實(shí)了 CuE 是 Pgp 和 BCRP 的底物，也是 ABCB5 的有效抑制劑，這為治療某些類型的難治性腫瘤提供了新的思路以及潛在的治療候選物[60]。

3.3.2 攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的 HDIs 中的應(yīng)用

攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能主要為介導(dǎo)藥物的攝取過程，在中藥研究領(lǐng)域的相關(guān)研究中相對較少，但同樣發(fā)揮著不可或缺的作用。

黃酮類化合物多半都是攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物及其抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)，食品中含有的某些類黃酮能夠與 OATP 產(chǎn)生相互作用，例如，在人體腸上皮細(xì)胞的頂膜中表達(dá)的 OATP2B1 和OATP1A2 對藥物（如他汀類藥物）的腸道吸收有重要影響，這一研究發(fā)現(xiàn)對食品領(lǐng)域做出了巨大的貢獻(xiàn)[61]。

生物堿類化合物多以有機(jī)陽離子的形式存在，應(yīng)用于攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物間相互作用。例如，EPP 及其游離堿形式在抑制 OATP1B1 介導(dǎo)的瑞舒伐他汀轉(zhuǎn)運(yùn)方面選擇性極大，用 EPP 與由OATP1B1 介導(dǎo)的利福霉素鈉（rifamycin sodium，RIF SV）來確定他汀類藥物的肝攝取清除率，最后，通過使用單個轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的半抑制濃度（50 % inhibitory concentration，IC50）和肝攝取清除率預(yù)測了食蟹猴中 EPP 和利福平（rifampin，RIF）引起的瑞舒伐他汀清除率的體內(nèi)抑制程度[62]。朱丹丹[63]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過核受體調(diào)控表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)體，與他汀類藥物聯(lián)用使降脂效果增加，從而減少他汀類藥物的用量和不良反應(yīng)，其降脂機(jī)制是 OATPs 轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟從而發(fā)揮作用，且OATPs 的表達(dá)受核受體調(diào)控。

三萜類化合物多以有機(jī)陰離子的形式存在，為攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，用于治療缺血性心臟病和腦血管疾病的藥物血栓通，其主要成分為三七人參的凍干提取物，被證實(shí)能與藥物發(fā)生相互作用。因此，研究者通過集中對細(xì)胞色素 CYP3A 進(jìn)行誘導(dǎo)，對 OATP1B 進(jìn)行抑制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參皂苷 Rb1 具有與 OATP1B3 介導(dǎo)的藥物相互作用的高潛力。這一發(fā)現(xiàn)，對臨床上能夠安全有效地使用血栓通及其合成藥物提供了重要的幫助[64]。

4 結(jié)語

機(jī)體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過程，都離不開轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，許多藥物已經(jīng)被認(rèn)定為轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物和抑制劑。學(xué)者們通過對轉(zhuǎn)運(yùn)體的深入研究，發(fā)現(xiàn)其在治療腫瘤、腦瘤、乳腺癌等癌癥，以及膽汁排泄、血腦屏障、肝損傷、慢性腎臟病等方面取得了顯著的效果，為醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展做出了具大的貢獻(xiàn)。但也有相對不足的地方，比如在中藥領(lǐng)域，由于中藥成分復(fù)雜，有時會出現(xiàn)多種中藥同時競爭一個轉(zhuǎn)運(yùn)體作為底物，或者產(chǎn)生中藥-藥物相互作用的現(xiàn)象，對轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制效果，從而影響藥物的有效性和安全性。因此，應(yīng)更加注重對中藥-藥物間的相互作用機(jī)制進(jìn)行研究，總結(jié)規(guī)律。

在臨床上聯(lián)合用藥時，應(yīng)使藥物的敏感度有所提升，藥量和藥物的不良反應(yīng)或毒性反應(yīng)降低，藥物間的相互作用表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)，這樣才能提高藥物的安全性和有效性。這些都與轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制息息相關(guān)，因此，要更加關(guān)注轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究與發(fā)展。