嬰兒配方乳粉蛋白質(zhì)的人乳化研究進(jìn)展

（石家莊君樂寶乳業(yè)有限公司，中國營養(yǎng)學(xué)會&君樂寶嬰幼兒營養(yǎng)合作研發(fā)中心，石家莊050221）

嬰兒配方乳粉蛋白質(zhì)的人乳化研究進(jìn)展

陳建行，邱泉若，劉建光，賈曉江，劉海榮，朱素芳，賈軍燕，劉兵兵，周曉婷，朱宏

（石家莊君樂寶乳業(yè)有限公司，中國營養(yǎng)學(xué)會&君樂寶嬰幼兒營養(yǎng)合作研發(fā)中心，石家莊050221）

從營養(yǎng)代謝和生物活性兩方面，分析和比較了人乳和嬰兒配方乳粉中蛋白質(zhì)的主要差異，發(fā)現(xiàn)總蛋白質(zhì)含量偏高、缺乏生物活性蛋白是當(dāng)前嬰兒配方乳粉存在的主要問題，并明確指出生物活性是新一代嬰兒配方乳粉研發(fā)的主方向。此綜述為嬰兒配方乳粉的基礎(chǔ)研究和產(chǎn)品開發(fā)提供參考。

人乳；嬰兒配方乳粉；人乳蛋白；生物活性

0 引言

人乳是嬰兒天然的理想食品，世界衛(wèi)生組織（WHO）強(qiáng)烈建議，對0～6個(gè)月嬰兒應(yīng)采用純?nèi)巳槲桂B(yǎng)[1]。人乳中乳清蛋白和酪蛋白含多種必需氨基酸，為嬰兒的生長發(fā)育提供營養(yǎng)支持，此外，人乳中α-乳白蛋白、β-酪蛋白、免疫球蛋白、乳鐵蛋白等生物活性蛋白，在嬰兒生長發(fā)育過程中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用[2，3]。多年來，嬰兒配方乳粉的人乳化始終沿著模擬人乳成分的方向發(fā)展，然而，越來越多的研究結(jié)果表明，人乳化不是對人乳成分和組成的簡單模擬，應(yīng)模擬人乳的喂養(yǎng)效果，即模擬人乳的營養(yǎng)和生物活性。筆者從營養(yǎng)代謝和生物活性兩方面，分析和綜述了嬰兒配方乳粉蛋白質(zhì)的人乳化現(xiàn)狀，旨在為今后的基礎(chǔ)研究和產(chǎn)品開發(fā)提供參考。

1 總蛋白質(zhì)量分?jǐn)?shù)及比例的調(diào)整

人乳和牛乳在蛋白質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)及組成上存在巨大差異，見表1。成熟人乳中蛋白質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.00%，而成熟牛乳中蛋白質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.40%。人乳不含難以消化吸收的αs-酪蛋白和易致敏的β-乳球蛋白，人乳中乳清蛋白和酪蛋白比例為70∶30，牛乳中為20∶80，因此，人乳中以小分子乳清蛋白為主，更易于嬰兒的消化和吸收。乳基嬰兒配方乳粉通常以生牛乳或脫脂乳為主要原料，并通過添加脫鹽乳清粉和濃縮乳清蛋白粉將乳清蛋白和酪蛋白比例調(diào)至60∶40以上，從而更接近人乳。然而，調(diào)配后的牛乳蛋白質(zhì)在消化吸收率和生物利用率方面低于人乳[4]，為充分保證必須氨基酸（如色氨酸、酪氨酸和半胱氨酸）的充足供給，市售嬰兒配方乳粉的蛋白質(zhì)質(zhì)量濃度（13～15 g/ L）要高于成熟人乳（9～11 g/L）[5]。嬰兒過多地?cái)z入蛋白質(zhì)可能會增加其患慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，臨床研究發(fā)現(xiàn)配方粉喂養(yǎng)兒的血清非必需氨基酸、血尿素及血清胰島素濃度均高于人乳喂養(yǎng)兒[6，7]。血清非必需氨基酸和血尿素濃度過高易導(dǎo)致嬰兒的肝臟或腎組織產(chǎn)生“代謝應(yīng)激”[6]。血清胰島素濃度偏高可能直接與構(gòu)成胰島素的支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）濃度偏高有關(guān)[7]，嬰兒長期患有“高胰島素血癥”可能會增加患糖尿病、肥胖癥及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[8-13]。

降低總蛋白質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)的同時(shí)，必須保證必需氨基酸的充足供給，色氨酸是嬰兒配方乳粉的第一限制氨基酸，是合成神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和褪黑素的前體，有助于促進(jìn)嬰兒的睡眠和大腦發(fā)育，并有利于嬰兒情緒的調(diào)節(jié)和控制[14]。通常為達(dá)到上述目的，可采取以下兩種方法：（1）添加單體氨基酸（如色氨酸、賴氨酸、半胱氨酸等），此方法雖能改善嬰兒血清中必需氨基酸濃度，但單體氨基酸不經(jīng)胃腸道內(nèi)蛋白酶的消化分解，直接吸收進(jìn)入血液并迅速到達(dá)肝臟和腦組織，吸收速度快于結(jié)合態(tài)的色氨酸[15]，添加單體氨基酸會對嬰兒的代謝產(chǎn)生何種影響，目前尚未有研究證實(shí)；（2）強(qiáng)化添加α-乳白蛋白粉，α-乳白蛋白粉中α-乳白蛋白質(zhì)量分?jǐn)?shù)可高達(dá)70%以上，可使配方粉中α-乳白蛋白含量達(dá)到人乳水平，同時(shí)α-乳白蛋白富含色氨酸、賴氨酸和半胱氨酸，可保證嬰兒血漿中必需氨基酸的濃度。喂養(yǎng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)食用此類富含α-乳白蛋白（總蛋白含量低）配方粉的嬰兒，在血漿中必需氨基酸水平、胃腸道耐受性和生長模式上更接近人乳喂養(yǎng)兒[16-17]。降低總蛋白含量雖有益于嬰兒體內(nèi)氨基酸和胰島素的代謝，但僅靠此種方法仍難以達(dá)到人乳的喂養(yǎng)效果。人乳中含有多種生物活性蛋白，在嬰兒的免疫激活、抗感染、腸道菌群調(diào)節(jié)、骨骼塑建等方面發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能。如何使一款嬰兒配方乳粉具備以上生物活性，是當(dāng)前嬰兒配方乳粉研究的熱點(diǎn)。

表1 人乳和牛乳中蛋白質(zhì)組成[18] %

2 生物活性蛋白

2.1 α-乳白蛋白

人乳和牛乳來源的α-乳白蛋白在氨基酸序列和組成上極其相似，且在翻譯后修飾階段不存在任何差異，因此，理論上二者具有極其相似的生物活性。起初，嬰兒配方乳粉中添加α-乳白蛋白的目的在于提升色氨酸、賴氨酸及半胱氨酸含量[19]，然而，體外代謝研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)α-乳白蛋白在胃腸道內(nèi)分解產(chǎn)生的某些小分子多肽具有免疫激活、抑菌和促進(jìn)鐵鋅吸收等作用。研究者推斷認(rèn)為生物活性肽大致形成于胃腸道的上部（胃或十二指腸），并在到達(dá)小腸末端（空腸、回腸）或結(jié)腸時(shí)發(fā)揮其生理作用，最終隨糞便排出體外。

“甘氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸（Gly-Leu-Phe）”是α-乳白蛋白分解產(chǎn)生的一種三肽，它可激發(fā)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬活性，并阻止肺炎克雷伯菌對小鼠的感染[20]，還可激發(fā)人體巨噬細(xì)胞的吞噬活性，并導(dǎo)致細(xì)菌死亡[21]。α-乳白蛋白分解產(chǎn)生的其它多肽還具有促進(jìn)雙歧桿菌增殖及抑制有害菌（大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、白色念珠菌）生長的作用[22，23]。Brück等（2002）取正常嬰兒的糞便接種于體外培養(yǎng)基（模擬嬰兒腸道環(huán)境）發(fā)酵培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)添加富含α-乳白蛋白配方粉和添加人乳的培養(yǎng)基中腸道微生物菌群變化相類似[24]。Brück等（2003）將出生后的恒河猴隨機(jī)分組喂養(yǎng)觀察5個(gè)月，并在4.5個(gè)月時(shí)使用大腸桿菌O125口服侵染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人乳喂養(yǎng)組和富含α-乳白蛋白配方粉喂養(yǎng)組未出現(xiàn)腹瀉病例，而普通配方粉喂養(yǎng)組出現(xiàn)急性腹瀉病例[25]。

α-乳白蛋白是一種金屬離子結(jié)合蛋白，其分子中的四個(gè)天冬氨酸可與1個(gè)鈣離子發(fā)生結(jié)合，此外，α-乳白蛋白還可與鐵、鋅發(fā)生較弱離子結(jié)合，促進(jìn)鐵、鋅吸收[26]。Kelleher等（2003）以剛出生的恒河猴為研究對象，研究發(fā)現(xiàn)與普通配方粉喂養(yǎng)相比，用富含α-乳白蛋白的配方粉喂養(yǎng)能促進(jìn)鋅的吸收[27]。Sandstr?m等（2008）選取96名出生后6±2周的嬰兒進(jìn)行喂養(yǎng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)富含α-乳白蛋白配方粉喂養(yǎng)組的血清鐵含量高于人乳喂養(yǎng)組，且鐵結(jié)合蛋白能力低于普通配方粉喂養(yǎng)組[17]，說明配方粉中強(qiáng)化α-乳白蛋白有利于嬰兒對鐵的吸收。

目前有關(guān)α-乳白蛋白的臨床研究主要集中在嬰兒生長模式、胃腸耐受性及血漿中氨基酸濃度監(jiān)測等方面，有關(guān)生物活性方面的臨床研究不多，未來的臨床研究可重點(diǎn)關(guān)注α-乳白蛋白對腸道菌群微生態(tài)的調(diào)節(jié)、激發(fā)機(jī)體免疫力及促進(jìn)礦物質(zhì)吸收等方面。

2.2 β-酪蛋白

人乳酪蛋白和牛乳酪蛋白在組成上存在明顯差異，人乳中不含αs-酪蛋白，β-酪蛋白約占酪蛋白總量的85%，牛乳中以αs-酪蛋白為主，αs-酪蛋白占總酪蛋白的48%，而β-酪蛋白僅占38%，見表1。新生兒胃腸道消化功能發(fā)育不完善，消化能力較弱，αs-酪蛋白分子量大，且分子內(nèi)存在由二硫鍵交聯(lián)導(dǎo)致的共價(jià)聚合，較β-酪蛋白更難被嬰兒胃腸道內(nèi)蛋白酶分解[28]，此外，αs-酪蛋白分子中存在過敏決定簇（氨基酸69-78位處的十肽和一個(gè)高收縮磷酸化區(qū)域），是最具致敏性的酪蛋白[29]，易引發(fā)持續(xù)性牛奶蛋白過敏反應(yīng)。最初，嬰兒配方乳粉中強(qiáng)化β-酪蛋白的目的是調(diào)整酪蛋白組成使之更接近人乳，提高配方乳粉的可消化性和降低致敏風(fēng)險(xiǎn)。然而，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)β-酪蛋白在體內(nèi)具有以下多種生物活性：（1）抗病毒功能，能抑制H型流感病毒在腸道上皮細(xì)胞粘附[30]；（2）水解產(chǎn)生多種生物活性肽，可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性[31]；（3）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生亞硝酸鹽，從而間接產(chǎn)生抑菌效果[32]；（4）防止生物活性蛋白（如過氧化物酶和溶菌酶）的熱變性和化學(xué)變性[33]；（5）水解產(chǎn)物可促進(jìn)腸道對鈣和鋅的吸收[34]。

目前，商業(yè)化的β-酪蛋白粉已成功應(yīng)用于嬰兒配方乳粉，但市售富含β-酪蛋白嬰兒配方粉的配方設(shè)計(jì)均以生牛乳或脫脂乳為主要原料，輔以添加少量β-酪蛋白粉，生牛乳或脫脂乳中因含有大量αs-酪蛋白，配方粉中αs-酪蛋白占比仍舊過高。因此，配方設(shè)計(jì)過程中可考慮不使用生牛乳和脫脂乳，改用100%的β-酪蛋白粉提供酪蛋白，從而大大降低配方粉中αs-酪蛋白占比和提升β-酪蛋白占比，使之更接近人乳。

2.3乳鐵蛋白

乳鐵蛋白是人乳蛋白的主要成分，約占人乳總蛋白的15%～20%。乳鐵蛋白具有抗菌、抗病毒、抗炎、提高免疫力、促進(jìn)鐵離子吸收等多種生物活性[35]。乳鐵蛋白對嬰兒胃腸道蛋白酶的水解具有一定的抵抗特性，一小部分乳鐵蛋白可被胃腸道消化液分解，大部分乳鐵蛋白可不被消化分解，完整地通過消化道并隨糞便排出體外[36]。完整的乳鐵蛋白可與特定的受體相結(jié)合，覆蓋在小腸黏膜上皮細(xì)胞表面，并通過內(nèi)吞作用內(nèi)化進(jìn)入小腸黏膜上皮細(xì)胞[37]。進(jìn)入細(xì)胞的乳鐵蛋白會進(jìn)入細(xì)胞核與特定的啟動子發(fā)生結(jié)合，作用如同轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-1）和生長因子（如轉(zhuǎn)化生長因子-β）的表達(dá)[38]，這應(yīng)是乳鐵蛋白具有免疫、促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化功能的作用機(jī)制。

完整的乳鐵蛋白與鐵具有高度的親和性，與鐵的結(jié)合能力是轉(zhuǎn)鐵蛋白的300倍，可以通過與鐵發(fā)生結(jié)合而抑制致病菌的生長，許多研究表明只有缺鐵型乳鐵蛋白才具有抑菌功能，隨鐵飽和度的增加，抑菌活性下降。乳鐵蛋白還具有殺菌作用，殺菌機(jī)理為乳鐵蛋白結(jié)構(gòu)中存在的大量陽離子，與革蘭氏陰性菌主要成分脂多糖中帶陰離子的脂質(zhì)A發(fā)生相互作用，損壞細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)菌死亡[39]。此外，體內(nèi)和體外試驗(yàn)已經(jīng)證明乳鐵蛋白分解產(chǎn)生的活性肽具有高度的抑菌特性[39]，但此類活性肽是否由正常的消化分解所產(chǎn)生，尚缺乏依據(jù)。

牛乳中乳鐵蛋白質(zhì)量濃度（約0.06 g/L左右）遠(yuǎn)低于人乳（1～3 g/L），牛乳中乳鐵蛋白與人乳中乳鐵蛋白具有77%的氨基酸序列同源性，對胃腸道內(nèi)蛋白酶的水解也表現(xiàn)出一定的抵抗性，不完全被腸道消化和吸收，可與特定的受體相結(jié)合發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。牛乳來源的乳鐵蛋白已經(jīng)成功商業(yè)化應(yīng)用，目前部分高端嬰兒配方乳粉中添加了牛乳來源的乳鐵蛋白，但大多數(shù)臨床試驗(yàn)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)其具有促進(jìn)鐵離子吸收、抗感染和抑制腸道有害菌生長的真實(shí)作用。商業(yè)化的乳鐵蛋白中可能含有大量的脂多糖，脂多糖帶負(fù)電荷易與帶正電荷的乳鐵蛋白發(fā)生吸附，導(dǎo)致乳鐵蛋白與特定受體的結(jié)合位點(diǎn)被遮掩，生物學(xué)功能喪失[40]。體外試驗(yàn)已證明當(dāng)乳鐵蛋白中去除脂多糖后，牛乳來源的乳鐵蛋白可以像人乳來源的乳鐵蛋白一樣與Ca?co-2（人結(jié)腸腺癌細(xì)胞）細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮多種生物學(xué)作用（促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化、促進(jìn)白細(xì)胞介素-1和轉(zhuǎn)化生長因子-β的表達(dá)）[41]。影響乳鐵蛋白生物學(xué)功能的另一個(gè)重要因素是加工過程中的熱處理強(qiáng)度，熱處理可破壞乳鐵蛋白的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其喪失生物活性。降低脂多糖的污染和熱處理強(qiáng)度，才可能保證乳鐵蛋白的生物活性，目前已有部分臨床試驗(yàn)證明了其生物活性。King等研究發(fā)現(xiàn)與食用普通配方粉（乳鐵蛋白質(zhì)量濃度102 mg/L）的嬰兒相比，食用添加乳鐵蛋白配方粉（乳鐵蛋白質(zhì)量濃度850 mg/L）的嬰兒呼吸道疾病發(fā)病率顯著降低，血細(xì)胞容積比容顯著升高[42]。Manzoni等臨床研究發(fā)現(xiàn)嬰兒配方奶中強(qiáng)化乳鐵蛋白（100 mg/d），可顯著降低極低體重新生兒（體質(zhì)量＜1.5 kg）遲發(fā)性敗血癥的發(fā)病率[43]。

2.4骨橋蛋白

骨橋蛋白最初發(fā)現(xiàn)于骨骼中，人乳中質(zhì)量濃度也相對較高。骨橋蛋白是高度糖基化和磷酸化的酸性蛋白質(zhì)，包含一段精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列[44]。骨橋蛋白在免疫激活、創(chuàng)傷修復(fù)、血管再生、骨骼重塑過程中具有重要的生理作用[45]。牛乳中也含有骨橋蛋白，但含量僅為人乳的十分之一左右。人乳和牛乳來源骨橋蛋白的一級結(jié)構(gòu)具有63%的相似性，但由于糖基化和磷酸化程度及翻譯后修飾的部位不同，二者的生物活性存在差異。在調(diào)控人小腸細(xì)胞基因表達(dá)方面，二者僅對部分基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控存在相似性，對大多數(shù)基因表達(dá)的影響存在差異。

目前牛乳來源的骨橋蛋白已實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)和商業(yè)應(yīng)用，添加骨橋蛋白的嬰兒配方乳粉也逐漸成為研究者的熱點(diǎn)。Donovan等將新生恒河猴隨機(jī)分組喂養(yǎng)觀察3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)普通配方粉（骨橋蛋白質(zhì)量濃度10 mg/L）和人乳（骨橋蛋白質(zhì)量濃度約130 mg/L）喂養(yǎng)的恒河猴在轉(zhuǎn)錄組上存在差異，這些轉(zhuǎn)錄組與生長發(fā)育、半乳糖代謝、細(xì)胞骨架重塑和免疫應(yīng)答等密切相關(guān)，食用添加骨橋蛋白的配方粉（骨橋蛋白質(zhì)量濃度125 mg/L）可使這種差異降低至1/5以下[46]。

2.5乳脂肪球膜

乳清蛋白和酪蛋白是構(gòu)成人乳蛋白質(zhì)的主要組分，此外，人乳中含有—種含量極低的生物活性蛋白——乳脂肪球膜蛋白，是人乳脂肪球膜的重要組成成分。乳脂肪球膜主要包括兩類成分，一類是具有抗菌特性的粘蛋白、乳凝集素和乳鐵蛋白，另一類是促進(jìn)腦髓鞘和腦功能發(fā)育的生物活性成分，如鞘磷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂、唾液酸和膽固醇[47-50]。乳脂肪球膜中蛋白質(zhì)對多種致病菌和病毒具有抑制特性，富含乳脂肪球膜的乳清蛋白粉可有效防止細(xì)菌和病毒性腹瀉的發(fā)生[51]。乳脂肪球膜中粘蛋白可降低耶爾森氏鼠疫桿菌對腸粘膜的吸附作用[52]，其中MUC1粘蛋白可抑制由霍亂弧菌或大腸桿菌引起的紅血球凝聚[53]。體外試驗(yàn)證明乳脂肪球膜可有效抑制輪狀病毒的繁殖，并可降低病毒性腸胃炎發(fā)生的可能性[54]。體外和體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明乳脂肪球膜中神經(jīng)節(jié)苷脂能有效抑制腸毒素的產(chǎn)生[55]，嬰兒配方乳粉中添加神經(jīng)節(jié)苷脂可有效降低嬰兒糞便中大腸桿菌的數(shù)量和增加雙歧桿菌的數(shù)量，嬰兒腸道菌群的建立和平衡[56]。

牛乳和人乳來源的乳脂肪球膜在組成成分上具有一定的相似性，因此，在功能特性上也存在相似性。目前從酪乳中提取乳脂肪球膜的生產(chǎn)工藝已經(jīng)成熟，乳脂肪球膜已經(jīng)實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。嬰兒配方乳粉生產(chǎn)過程中，熱處理、均質(zhì)等環(huán)節(jié)導(dǎo)致生牛乳中乳脂肪球膜結(jié)構(gòu)被破壞，生物活性喪失，因此，市售嬰兒配方乳粉中尚需額外添加具有生物活性的乳脂肪球膜。Zavaleta等在秘魯選取550位6～11個(gè)月的嬰兒開展隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與輔食為脫脂乳粉的喂養(yǎng)組相比，輔食采用富含乳脂肪球膜乳清蛋白粉的喂養(yǎng)組腹瀉（尤其是血性腹瀉）發(fā)病率顯著降低[57]。Bille?aud等選取119位出生后低于14天的健康足月兒隨機(jī)分組喂養(yǎng)至4個(gè)月，發(fā)現(xiàn)富含乳脂肪球膜的配方粉與普通配方粉在安全性和耐受性方面不存在顯著差異[58]。Timby等在瑞典選取160名月齡＜2個(gè)月的嬰兒，隨機(jī)雙盲對照喂養(yǎng)至6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)采用富含乳脂肪球膜配方粉的喂養(yǎng)組在神經(jīng)和認(rèn)知發(fā)育方面顯著優(yōu)于普通配方粉喂養(yǎng)組，且與人乳喂養(yǎng)組不存在顯著差異[59]。Timby等于瑞典選取240名月齡＜2個(gè)月的健康足月兒，隨機(jī)雙盲對照喂養(yǎng)至6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)采用富含乳脂肪球膜配方粉喂養(yǎng)組血清膽固醇濃度高于普通配方粉喂養(yǎng)組，與人乳喂養(yǎng)組一致[60]。此外，該項(xiàng)試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)富含乳脂肪球膜的配方粉能降低嬰兒急性中耳炎的發(fā)病率，減少配方粉喂養(yǎng)兒退燒藥的使用，并對由肺炎球菌疫苗引起的體液免疫具有免疫調(diào)節(jié)效果[61]。

2.6免疫球蛋白

免疫球蛋白是一類能夠和抗原發(fā)生特異性結(jié)合的抗體，具有提升嬰兒抗感染能力和增強(qiáng)免疫力的作用。根據(jù)重鏈穩(wěn)定區(qū)氨基酸序列的不同，免疫球蛋白可分為IgG，IgA，IgM，IgD和IgE五類，牛乳中以IgG為主，而人乳中以分泌性免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）為主，約占免疫球蛋白總量的90%以上（見表2）。SIgA由兩個(gè)IgA單體、一條J鏈和分泌片段Sc連接構(gòu)成，此特殊結(jié)構(gòu)可使SIgA免受胃酸和消化酶分解，完整的SIgA可與腸道內(nèi)病原微生物發(fā)生特異性結(jié)合，并隨嬰兒的糞便一起排出體外，阻止病原微生物與腸道上皮細(xì)胞發(fā)生吸附，防止嬰兒腸道被細(xì)菌毒素和毒素因子所感染。在人乳喂養(yǎng)嬰兒的糞便中已發(fā)現(xiàn)抗體有：志賀氏菌抗體、克雷伯氏菌抗體、沙門氏菌抗體、風(fēng)疹抗體、大腸埃希氏桿菌抗體、霍亂弧菌抗體及輪狀病毒的抗體等。SI?gA抗體也能防止食物抗原對胃腸道在吸收食物以后發(fā)生的系統(tǒng)過敏性作用。SIgA抗體可以與人乳中的其他抗菌因子如乳鐵蛋白及溶菌酶協(xié)同作用，此外，SIgA也具有增加新生兒唾液中乳過氧化酶活性的功能[62]。

表2 人乳及牛初乳中免疫球蛋白的種類和質(zhì)量濃度[62]g/L

免疫球蛋白對熱十分敏感，嬰兒配方乳粉生產(chǎn)的殺菌溫度約85～120℃，生牛乳中固有的免疫球蛋白大部分已失去生物活性。Bridgman等臨床研究發(fā)現(xiàn)人乳喂養(yǎng)兒糞便中IgA質(zhì)量分?jǐn)?shù)顯著高于配方粉喂養(yǎng)兒（23.11 vs 9.34 μg/g蛋白質(zhì)），且嬰兒糞便中IgA質(zhì)量分?jǐn)?shù)與人乳喂養(yǎng)的程度呈正相關(guān)，這也說明普通嬰兒配方粉中缺乏具有生物活性的免疫球蛋白[63]。目前，受法規(guī)監(jiān)管的制約，市售嬰兒配方食品中均未特別添加免疫球蛋白，相關(guān)的研究報(bào)道也多見于專利文獻(xiàn)。Lanier Inds Inc.公司以液態(tài)乳清為原料分離得到一種免疫球蛋白質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥7%的免疫活性添加劑，添加到配方食品中可改善幼兒對疾病的抵御能力。美國Century Labs Inc.公司于1991年生產(chǎn)了一款免疫球蛋白質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.01%～3%的嬰兒配方食品[64]。陸蘇丹往普通配方粉中干混添加由人初乳中冷凍干燥提取的SIgA（添加量500 μg/100 g乳粉），嬰兒喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此免疫配方粉在免疫力提升、體質(zhì)增強(qiáng)和疾病預(yù)防等方面有較好效果[65]。郭本恒等在蒸發(fā)濃縮后所得濃奶中添加免疫球蛋白、核苷酸和β-胡蘿卜素，經(jīng)噴霧干燥和卵磷脂噴涂后得到一種免疫配方乳粉，該配方乳粉可使免疫功能低下的小鼠免疫功能恢復(fù)至正常水平[66]。

嬰兒配方乳粉中添加牛乳來源的免疫球蛋白，雖有助于提升嬰兒的抗感染能力和增強(qiáng)嬰兒的免疫力，但仍難以豈及人乳免疫球蛋白的免疫效果。原因在于：（1）人乳中SIgA質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高，牛乳中免疫球蛋白以IgG為主，不含SIgA，IgG易被嬰兒胃腸道內(nèi)消化酶分解破壞，其免疫活性遠(yuǎn)不如SIgA；（2）分離提取過程中，熱處理、凝乳酶或飽和鹽溶液等因素會導(dǎo)致部分免疫活性受損。重組人SIgA是獲取SIgA的潛在新途徑，但仍需開展大量有關(guān)結(jié)構(gòu)特性、功能特性及安全性方面的研究。

2.7溶菌酶

溶菌酶別名N-乙酰胞壁酸水解酶或N-乙酰胞壁質(zhì)聚糖水解酶，相對分子量14 600，是一種含有130個(gè)氨基酸殘基的堿性糖蛋白，主要分布于哺乳動物的乳汁、體液、家禽的蛋清以及部分植物或微生物體內(nèi)。溶菌酶能切斷革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁中N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡萄糖胺之間的β-1，4糖苷鍵，使細(xì)胞壁不溶性多糖分解成可溶性糖肽，導(dǎo)致內(nèi)容物溢出，細(xì)菌裂解死亡[67]。溶菌酶能直接水解革蘭氏陽性菌，在SIgA、補(bǔ)體的參與下也能水解革蘭氏陰性菌。溶菌酶在人乳中的含量約是牛乳中含量的1 000倍，是嬰兒生長發(fā)育必需的抗菌蛋白。它不僅可抑制和殺滅腸道內(nèi)腐敗菌，與人乳中的乳鐵蛋白具有協(xié)同的殺菌功效，還可直接或間接性地促進(jìn)嬰兒腸道內(nèi)雙歧桿菌的增殖，有可促進(jìn)人工喂養(yǎng)嬰兒腸道菌群的正?；?。溶菌酶對早產(chǎn)嬰兒具有預(yù)防體重減輕、預(yù)防消化器官疾病、增加體重的重要功效，此外，還可促進(jìn)乳中酪蛋白形成微細(xì)凝乳，有利于嬰兒的消化吸收，所以溶菌酶是嬰兒配方乳粉中極其重要的一種添加劑[68]。

蛋清中溶菌酶含量豐富，嬰兒配方乳粉中添加的溶菌酶大部分為蛋清溶菌酶。然而，蛋清溶菌酶是人體的一種異源蛋白，在人體內(nèi)具有一定的免疫原性，可能會引起過敏或其它副作用。人溶菌酶則不然，它是人體內(nèi)產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，臨床應(yīng)用中比蛋清溶菌酶更安全，且沒有刺激和副作用，與人體具有天然相容性[67]。此外，人溶菌酶的溶菌活性比蛋清溶菌酶高出3倍，且熱穩(wěn)定性也高于蛋清溶菌酶。基因重組技術(shù)的發(fā)展為獲取人溶菌酶提供了新途徑，Maga等獲得了穩(wěn)定遺傳的人溶菌酶轉(zhuǎn)基因山羊，羊乳中重組人溶菌酶的表達(dá)量為270 μg/mL，相當(dāng)于人乳溶菌酶含量的68%[69]。國內(nèi)李寧團(tuán)隊(duì)已經(jīng)獲得了世界首例人溶菌酶轉(zhuǎn)基因豬和奶牛，其中F1代轉(zhuǎn)基因豬重組人溶菌酶的表達(dá)量為116.34 μg/mL[70]。以上研究為重組人溶菌酶在嬰兒配方乳粉中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，但仍需在理化特性、生物特性及安全性方面開展大量研究。

2.8淀粉酶

人乳中含有大量的α-淀粉酶，其中98%為唾液淀粉酶，初乳中淀粉酶活性較高，為（9772.37±1.70）IU/L，隨著泌乳期的延長，淀粉酶活性逐漸下降，3個(gè)月后各階段成熟乳中淀粉酶活性基本平穩(wěn)。新生兒尤其是早產(chǎn)兒，出生后第一年自身合成唾液淀粉酶和胰淀粉酶的功能尚未發(fā)育完善，體內(nèi)淀粉酶活性極低，對碳水化合物的消化主要依賴于人乳中豐富的淀粉酶。該酶在酸性環(huán)境中可抵御胃蛋白酶的消化分解，并保持生物活性。盡管人乳中沒有淀粉酶的底物，但其存在可以部分補(bǔ)償嬰兒體內(nèi)唾液和胰腺內(nèi)淀粉酶的活性，當(dāng)嬰兒喂食與人乳相近的食物時(shí)，淀粉酶可以輔助消化復(fù)雜的碳水化合物[71]。淀粉酶是否對混合喂養(yǎng)嬰兒體內(nèi)碳水化合物的利用發(fā)揮重要作用仍需進(jìn)一步研究，在嬰兒配方乳粉尤其是早產(chǎn)兒適用的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品中應(yīng)用，也仍需大量臨床喂養(yǎng)試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.9膽鹽刺激性脂酶

膽鹽刺激性脂酶（bile salt-stimulated lipase，BSSL），別名羧基酯脂酶或膽固醇酯酶，是一種脂肪分解酶，主要在胰腺腺泡細(xì)胞中合成，隨胰液分泌，當(dāng)?shù)竭_(dá)十二指腸時(shí)，被膽鹽激活，參與膳食脂肪的水解。BSSL具有廣泛的底物特性，可以水解一?；视?、二酰基甘油、三?；视?、膽固醇酯、磷脂、脂溶性維生素及神經(jīng)酰胺類等。人乳中BSSL含量高達(dá)100～300 μg/mL，約占人乳總蛋白的1%左右[72]。新生兒特別是早產(chǎn)兒的脂肪酶活性和脂肪利用率低，BSSL可協(xié)助嬰兒體內(nèi)脂肪的消化。將加熱后的人乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒的脂肪吸收率和生長速度降低，給予低體重出生兒未加熱的人乳或添加BSSL成分的配方奶，脂肪吸收率增加40%，同時(shí)體重增加，糞便中脂肪排泄物減少50%[73]。此外，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)BSSL還對動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)及抑菌作用有重要影響[72]。目前人BSSL重組體已通過畢赤酵母發(fā)酵成功在牛乳中表達(dá)，但人BSSL重組在嬰兒配方乳粉中的應(yīng)用仍需大量的臨床試驗(yàn)證明。

2.10其他生物活性蛋白

除上述生物活性蛋白質(zhì)外，已知人乳中具有生物活性的蛋白質(zhì)還包括κ-酪蛋白、葉酸結(jié)合蛋白、結(jié)合咕琳、α1-抗胰蛋白酶、抗胰凝乳蛋白酶、乳過氧化物酶、細(xì)胞因子、集落刺激因子、趨化因子，具體的生物功能如表3所示。這些生物活性蛋白由于含量較低或存在形式特殊等原因，分離提取十分困難，未來隨著重組蛋白質(zhì)技術(shù)的發(fā)展和逐步成熟，可能會成功應(yīng)用于嬰兒配方乳粉。

表3 人乳中其他生物活性蛋白的生物功能

3 結(jié)束語

嬰兒配方乳粉中蛋白質(zhì)的人乳化絕不是對人乳蛋白質(zhì)成分和含量的簡單模擬，研究人員應(yīng)注重比較兩者在代謝吸收、生物利用率和生物活性方面的差異?？偟鞍缀科吆腿狈ι锘钚缘鞍资悄壳皨雰号浞饺榉鄣鞍踪|(zhì)人乳化進(jìn)程中亟需解決的兩個(gè)重大問題，其中，降低總蛋白含量可通過進(jìn)一步提升α-乳白蛋白粉添加量來實(shí)現(xiàn)。然而，生物活性蛋白的強(qiáng)化添加卻面臨來自以下幾方面的困難：（1）生物活性蛋白含量極低，分離提取難度很大，且分離提取過程中生物活性部分受損，甚至提取過程中會引入其它物質(zhì)（如乳鐵蛋白中的脂多糖）干擾其生物活性。（2）生物活性蛋白來源不同（如人溶菌酶和蛋清溶菌酶），其結(jié)構(gòu)和生物活性也會存在巨大差異，需開展大量動物和人體試驗(yàn)對安全性和功能進(jìn)行評價(jià)，并最終獲得法規(guī)的許可；（3）應(yīng)用基因重組技術(shù)獲取微量活性蛋白質(zhì)的潛在新途徑，但重組蛋白對人體的安全性一直飽受爭議，仍需大量的動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)作支撐。（4）生物活性蛋白的含量會隨泌乳期的延長呈現(xiàn)動態(tài)變化，理論上，其在嬰兒配方乳粉中的最適添加量也應(yīng)呈現(xiàn)動態(tài)變化，這就需要嬰兒配方乳粉的劃段進(jìn)一步細(xì)分來實(shí)現(xiàn)。

生物活性是新一代嬰兒配方乳粉的發(fā)展方向，伴隨檢測技術(shù)的提高及蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)在人乳研究中的應(yīng)用，人乳中越來越多生物活性蛋白將被發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)和生物活性機(jī)理也將被逐步研究和闡釋。相信未來會有更多的生物活性蛋白應(yīng)用于嬰兒配方乳粉，嬰兒配方乳粉也將無限接近人乳。

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Research progress on humanization of infant formula proteins

CHEN Jian-hang，QIU Quan-ruo，LIU Jian-guang，JIA Xiao-jiang，LIU Hai-rong，ZHU Su-fang，JIA Jun-yan，LIU Bing-bing，ZHOU Xiao-ting，ZHU Hong
（Chinese Nutrition Society and Junlebao Cooperation Center For infant and Young Child Nutrition Research and De?velopment，Shijiazhuang Junlebao Dairy Co.，Ltd，Shijiazhuang 050221，China）

This paper reviewed the main difference between human milk and infant formula，from nutritional metabolism and biological as?pects，found that the higher total protein content and lack of biological active protein is the two main existed problems and clearly pointed out that biological proteins must be added to the next generation of infant formula.This review provide reference for infant formula basic re?search and product development.

human milk；infant formula；human milk protein；biological activiy

TS252.51

B

1001-2230（2016）09-0031-07

2016-01-26

陳建行（1986-），碩士研究生，從事乳制品的研究與開發(fā)。

朱宏