G-CSF動員干細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的影響

劉耔序 綜述 張學(xué)軍 審校

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊050000)

G-CSF動員干細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的影響

劉耔序 綜述 張學(xué)軍 審校

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊050000)

目前，利用粒細(xì)胞集落刺激因子(Granuloctye colony stimulating factor ，G-CSF)動員的造血干細(xì)胞作為移植物應(yīng)用于外周血造血干細(xì)胞移植已經(jīng)被廣泛用于治療惡性血液病，已有的研究證實(shí)G-CSF作為動員劑是安全、有效的[1]。移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease，GVHD)是指供著來源的淋巴細(xì)胞攻擊患者的器官引起的臨床病理綜合征，它是異基因造血干細(xì)胞移植后的主要并發(fā)癥之一。與骨髓移植相比，外周血干細(xì)胞移植物中含有更多的淋巴細(xì)胞，但急性GVHD(acute GVHD，aGVHD)發(fā)生率和嚴(yán)重程度并不明顯高于骨髓移植，而慢性GVHD(chronic GVHD,cGVHD)發(fā)生率則有升高。提示作為動員劑的G-CSF能對淋巴細(xì)胞產(chǎn)生影響，進(jìn)而改變GVHD的發(fā)生情況。隨著研究的逐漸深入,G-CSF動員對供者淋巴細(xì)胞的影響和其對造血干/祖細(xì)胞的動員效果一樣受到了重視，本文就此方面做一綜述。

1 淋巴細(xì)胞表面G-CSF受體表達(dá)的相關(guān)研究

人粒細(xì)胞集落刺激因子受體(G-CSF receptor,G-CSFR)是一種跨膜蛋白，由813 個氨基酸構(gòu)成，相對分子質(zhì)量為 130 000～150 000道爾頓。由于與之相對應(yīng)的mRNA的剪接方式的不同，它有7種不同的異構(gòu)體[2]，G-CSF通過與G-CSFR結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)作用，如刺激粒細(xì)胞系的增殖、分化，動員骨髓中造血干/祖細(xì)胞進(jìn)入外周血等。G-CSFR高度表達(dá)于造血干/祖細(xì)胞和中性粒細(xì)胞系，在單核-巨噬細(xì)胞呈中等水平表達(dá)。許多研究表明，G-CSFR在T、B淋巴細(xì)胞及部分幼稚淋巴細(xì)胞表面也有表達(dá)，并且不同類型淋巴細(xì)胞表達(dá)有差異。也就是說，G-CSF不僅是造血干細(xì)胞及固有免疫的調(diào)節(jié)劑，也可以在淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫中發(fā)揮多效性作用[3]。Morikawa等[4]曾對取自慢性扁桃體炎和免疫性血小板減少癥的患者的扁桃體、脾臟、骨髓、臍帶血及外周血的淋巴細(xì)胞進(jìn)行了研究，從蛋白水平和RNA水平都證明了人體內(nèi)正常的淋巴細(xì)胞也可以表達(dá)G-CSFR，且不同的淋巴細(xì)胞表達(dá)程度有差別。在臍血和外周血的標(biāo)本中，表達(dá)G-CSFR的B淋巴細(xì)胞在其表面多數(shù)也表達(dá)免疫球蛋白D(sIgD+),在sIgD-的B淋巴細(xì)胞中G-CSFR表達(dá)很少，而前者多為幼稚B細(xì)胞,后者多為記憶B細(xì)胞。在扁桃體標(biāo)本中，表達(dá)G-CSFR的B細(xì)胞多位于生發(fā)中心和外套層，在記憶B細(xì)胞區(qū)域很少，提示B細(xì)胞在分化成熟過程中，其G-CSFR表達(dá)能力會下調(diào)。他們的這一研究還提示，B細(xì)胞對G-CSFR的表達(dá)是基本存在的，而T細(xì)胞的G-CSFR表達(dá)則需要誘導(dǎo)。Franzke等[5]在單個細(xì)胞水平上證明了CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞均可表達(dá)G-CSFR，但需要G-CSF進(jìn)行誘導(dǎo)后才能檢測出，表達(dá)強(qiáng)度呈時間依賴性。薛勝利等[6]在此基礎(chǔ)上等對22例健康人外周血有核細(xì)胞膜表面G-CSFR進(jìn)行了定量檢測，再次證實(shí)了淋巴細(xì)胞表面表達(dá)G-CSFR。進(jìn)一步地對不同的淋巴細(xì)胞亞群及其他外周血有核細(xì)胞表面G-CSFR表達(dá)密度進(jìn)行組間比較，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞與 T 淋巴細(xì)胞間G-CSFR表達(dá)密度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;淋巴細(xì)胞與其他細(xì)胞及 B 淋巴細(xì)胞與其他細(xì)胞間G-CSFR 表達(dá)密度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

他們的研究還發(fā)現(xiàn)，盡管從整體而言，淋巴細(xì)胞G-CSFR受體表達(dá)程度明顯弱于髓系細(xì)胞，但其中CD19+B 淋巴細(xì)胞呈高表達(dá)G-CSFR，在其中的一些標(biāo)本中超過了髓系細(xì)胞水平。綜上所述，淋巴細(xì)胞表面表達(dá)G-CSFR，并且不同亞群之間存在較大差異，提示G-CSF可以直接作用于淋巴細(xì)胞，并影響相應(yīng)的免疫功能。也說明在G-CSF動員造血干細(xì)胞的過程中，相應(yīng)的淋巴細(xì)胞亞群也會受到影響。

2 G-CSF動員對T淋巴細(xì)胞的影響

2.1 G-CSF動員改變T細(xì)胞亞群構(gòu)成 人體內(nèi)成熟T細(xì)胞根據(jù)表面標(biāo)志可分為CD4+T細(xì)胞(Th細(xì)胞)和CD8+T細(xì)胞(Tc細(xì)胞)，根據(jù)其分泌細(xì)胞因子的不同又可分為分泌 IFN-γ、TNF-α的 CD4+T細(xì)胞(Th1) 和 CD8+T細(xì)胞(Tc1)的Ⅰ型 T細(xì)胞,和分泌 IL-4、 IL-5和 IL-10的 CD4+T細(xì)胞(Th2)和 CD8+T細(xì)胞(Tc2) 的Ⅱ型 T細(xì)胞，分泌IL-17、IL-21的Th17細(xì)胞，此外還有負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫功能的T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)。

表1 正常人外周血各類有核細(xì)胞膜表面 G-CSFR 表達(dá)密度比較結(jié)果

Tab.1 Comparison results of G-CSFR expression density of nucleated cells between different cell group in peripheral blood from healthy people

NeutrophilMonocyteT?celllymphocyteB?celllymphocyteNeutrophil28562/00910320006/<0000112694/02599299113/<00001Monocyte-278926/<0000132667/00707162997/<00001Lymphocyte--296551/<00001322667/<00001T?celllymphocyte---266667/<00001

Note：Data format,χ2/P.

如前所述，G-CSF動員可以引起T細(xì)胞亞群的改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能， Tayebi等[7]研究發(fā)現(xiàn)：造血干細(xì)胞移植供者應(yīng)用G-CSF后，外周血淋巴細(xì)胞絕對值明顯增高，同時提升了單核細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞的比值，但是CD4+,CD8+,CD45RO+T細(xì)胞的比例無明顯變化，動員前后周血中CD4+/CD8+比值也無明顯差異。而與外周血移植物相比，骨髓移植物中的CD4+T細(xì)胞比例較低，以致骨髓中CD4+/CD8+呈倒置狀態(tài)。然而兩者的初始T細(xì)胞(CD45RA+)和記憶T細(xì)胞(CD45RO+)百分比保持接近。研究還發(fā)現(xiàn)：外周血移植物中T細(xì)胞活性標(biāo)記(CD95、CD25、HLA-DR)陽性的T細(xì)胞比例要小于骨髓移植物。表示外周血移植物中的T淋巴細(xì)胞活性較低。Tayebi等[7]的研究還提示G-CSF動員使外周血CD3+淋巴細(xì)胞中CD3+IFN-γ+細(xì)胞比例減少，也可以在單個細(xì)胞水平減少IFN-γ的產(chǎn)生，對IL-4+細(xì)胞則無明顯影響。這就使得動員后體內(nèi)I、Ⅱ型T細(xì)胞因子比例發(fā)生變化。Ⅱ型細(xì)胞因子又可以使得T淋巴細(xì)胞亞群朝Th2細(xì)胞極化，最終減小aGVHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。也有研究指出，G-CSF動員后，供者CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-4水平均下降[8]，且I/Ⅱ型因子并無明顯差異，目前機(jī)制不明，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步研究其對相關(guān)信號通路的影響。

G-CSF除影響Th1、Th2細(xì)胞亞群外，也可通過減少Th17細(xì)胞分化而影響aGVHD的發(fā)生，但目前研究結(jié)果不一致。Joo等[9]的動物實(shí)驗(yàn)表明，G-CSF可以通過上調(diào)Th17分化的抑制因子——細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子3(Suppressor of cytokine signaling,SOCS-3)表達(dá)的方式來減弱CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。進(jìn)而減少IL-17等細(xì)胞因子數(shù)量，最終減弱Th17細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚aGVHD。但是此項(xiàng)研究還提示G-CSF動員并不影響Th1、Th2細(xì)胞分泌的相關(guān)細(xì)胞因子水平，這與前文所述不一致。Hill等[10]的研究還得出了與之相反的結(jié)果：CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞IL-17分泌能力在G-CSF動員后均增加，且IFN-γ、TNF等細(xì)胞因子水平也有輕度增加。造成這些結(jié)果互相矛盾的原因尚需闡明。G-CSF動員對Treg(CD25+FoxP3+)功能也有影響，有研究表明，G-CSF動員后的，血細(xì)胞FoxP3蛋白表達(dá)增加，CD25陽性細(xì)胞在外周血單個核細(xì)胞中富集，可能對移植中巨細(xì)胞病毒感染有治療作用[11]。MacDonald等[12]研究發(fā)現(xiàn),如果在G-CSF動員后的移植物中去除自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞(CD4+CD25+)后，極易誘發(fā)GVHD，說明G-CSF動員過程中該亞群活性受到影響。通過實(shí)時PCR技術(shù)可知該亞群高度表達(dá)白細(xì)胞介素-10受體(IL-10R)，因此該過程可能與IL-10相關(guān)。

此外，Smith-Norowitz等[13]對一例患有過敏性哮喘的造血干細(xì)胞移植供者G-CSF動員前后各淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)其中的CD8+CD60+T細(xì)胞亞群動員后的增值率比其他大多數(shù)亞群高，且下降較慢。該亞群可以負(fù)性調(diào)節(jié)人體內(nèi)IgE的水平，因此該例供者相應(yīng)出現(xiàn)了體內(nèi)IgE水平的一過性下降。說明與常規(guī)淋巴細(xì)胞亞群相比，G-CSF更多的改變了淋巴細(xì)胞的功能性亞群。

2.2 G-CSF動員對CD4+T淋巴細(xì)胞表面分子表達(dá)的影響 汪菲等[8]對健康供者動員前后CD4+T表面分子的研究證實(shí)，G-CSF動員后，供者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞表面L-選擇素(L-Selectin LAM-1 CD62L)、細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellular adhesion molecule，ICAM-1)在G-CSF動員后表達(dá)下降。CD62L是 T 細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的歸巢受體，G-CSF動員后其表達(dá)的降低，可能減弱 CD4+T 細(xì)胞植入受者后的歸巢能力，阻礙其進(jìn)入外周淋巴器官或靶器官。ICAM-1表達(dá)下降則提示G-CSF可能影響了LFA-1/ICAM-1 信號通路，進(jìn)而影響CD4+T細(xì)胞的極化和黏附功能。隨后趙莎莎等[14]利用獻(xiàn)血者標(biāo)本進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了G-CSF直接刺激能夠抑制CD4+T細(xì)胞的黏附、極化功能，也證明 G-CSF 可能直接通過淋巴細(xì)胞上的 G-CSF 受體發(fā)揮調(diào)控作用。該研究還發(fā)現(xiàn)動員前后 CD4+T 淋巴細(xì)胞向基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 (SDF-1α) 遷移能力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也不影響CD4+T細(xì)胞表面黏附分子受體人整合素4(VLA-4)的表達(dá)。SDF-1α對T細(xì)胞具有趨化作用，增強(qiáng)其遷徙能力，并激活微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VLA-4的相應(yīng)配體血管黏附分子-1 (VCAM-1) 而通過VLA-4/VCAM-1途徑使淋巴細(xì)胞完成跨內(nèi)皮移動。從這一點(diǎn)上來說，G-CSF不影響CD4+淋巴細(xì)胞的遷移功能。但是Singh等[15]的研究指出，受到G-CSF刺激而大量增殖的中性粒細(xì)胞可介導(dǎo)間充質(zhì)干/祖細(xì)胞(Mesenchymal stem/progenitor cells，MPC)和成骨細(xì)胞(Osteoblasts， OB)凋亡，減少包括SDF-1α和VCAM-1在內(nèi)的相關(guān)因子。這可能會間接影響到T細(xì)胞的相關(guān)功能。

G-CSF動員也會影響到T細(xì)胞表面抗原識別受體(T cell receptor,TCR)的表達(dá)，Ritter等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與動員前相比，供者接受動員后體內(nèi)CD4+T細(xì)胞的TCR多樣性下降，這與移植過程中EB病毒和巨細(xì)胞病毒的活化關(guān)系密切，對GVHD的影響尚不明確。

3 G-CSF動員與B淋巴細(xì)胞

3.1 B淋巴細(xì)胞參與干細(xì)胞動員的過程 在G-CSF在動員過程中，骨髓重構(gòu)平衡被打破(具體機(jī)制不明)，位于骨內(nèi)的成骨細(xì)胞減少，同時SDF-1、骨橋素、干細(xì)胞因子(Stem cell factor ，SCF)等骨髓基質(zhì)成分減少，最終造血干細(xì)胞持續(xù)離開骨髓而進(jìn)入外周血。最近Li等[17]利用B6.129-Cd3etm1Lov、B6.129P2(C)-Cd19tm1(cre)Cgn和C57BL/6三系小鼠(分別為T細(xì)胞缺陷、B細(xì)胞缺陷、正常對照)進(jìn)行G-CSF動員對照實(shí)驗(yàn)，給予G-CSF后，B細(xì)胞缺陷小鼠動員后白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于其他兩系。這就提示B淋巴細(xì)胞參與了造血干細(xì)胞動員的過程。在B淋巴細(xì)胞缺陷的小鼠動員后，體內(nèi)SDF-1和骨橋蛋白比其他兩系要高，說明B淋巴細(xì)胞，而非T淋巴細(xì)胞在G-CSF介導(dǎo)的成骨細(xì)胞抑制過程中充當(dāng)“中介者”的身份。進(jìn)一步以10名造血干細(xì)胞移植健康供者的動員前后的骨髓標(biāo)本為材料，用Western blot方法證實(shí)：G-CSF動員后，骨髓內(nèi)B淋巴細(xì)胞Dkk蛋白表達(dá)增加了10倍。Dkk蛋白是Wnt信號通路中的一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，其增加可抑制成骨細(xì)胞。此研究再次證實(shí)了G-CSF可以通過相應(yīng)受體直接作用于B淋巴細(xì)胞增強(qiáng)其生物學(xué)功能，也說明B淋巴細(xì)胞參與了HSC動員的過程。

3.2 G-CSF對B淋巴細(xì)胞作用的兩面性 Huston等[18]對X染色體相關(guān)的重癥聯(lián)合免疫缺陷的(X-linked severe combined immunode ciency,SCID-X1)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)：在進(jìn)行干細(xì)胞移植治療前，予以受體G-CSF預(yù)處理，可以改善B細(xì)胞的免疫重建，可以彌補(bǔ)移植后遺留B功能不全的問題。這可能因骨髓在G-CSF動員過程中出現(xiàn)了臨時的一部分“空白區(qū)域”，使移植物中相關(guān)細(xì)胞得以定植。但這一現(xiàn)象只在實(shí)驗(yàn)室條件下明顯，而在臨床則因SCID-X1患者體內(nèi)存在非功能性的B細(xì)胞，它們對移植物中的前體B細(xì)胞植入有阻礙作用。但是，成熟的B細(xì)胞不占用骨髓微環(huán)境，前B細(xì)胞只在某些特定的骨髓微環(huán)境中出現(xiàn)，足夠的移植物可能使得正常B細(xì)胞成功與SCID患者中的缺陷B細(xì)胞競爭，從這一點(diǎn)上來說，G-CSF的這一調(diào)節(jié)作用在臨床上仍可能有效。

另一方面，由于G-CSF在動員中改變骨髓微環(huán)境，造成骨髓內(nèi)SDF、IL-6、IL-7、胰島素生長因子-1等B細(xì)胞營養(yǎng)因子表達(dá)下降，間接的對骨髓B淋巴細(xì)胞起到一定的抑制作用。Day等[19]利用CD68:Csf3r Csf3r-/-轉(zhuǎn)基因小鼠(G-CSFR僅在單核-巨噬細(xì)胞系表達(dá))進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)給予該系小鼠G-CSF動員后，骨髓內(nèi)B淋巴細(xì)胞明顯下降，且IL-7、IL-6、B細(xì)胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)mRNA水平也下降。Winkler等[20]的研究也有相似結(jié)果。

G-CSF動員后，骨髓中各個發(fā)育階段的B細(xì)胞均下降，盡管有部分前期B細(xì)胞和前B細(xì)胞轉(zhuǎn)移到外周血和脾組織中，也不能補(bǔ)償這種減低作用。動員結(jié)束后，骨髓中B細(xì)胞開始恢復(fù)，這時外周血的B細(xì)胞呈明顯增多趨勢。這些研究還指出G-CSF動員會增加B細(xì)胞的凋亡。綜合上述研究，G-CSF對B細(xì)胞影響機(jī)制復(fù)雜，既可以直接作用于B細(xì)胞而上調(diào)其某些生物學(xué)功能，同時也通過改變相關(guān)細(xì)胞因子而間接對B細(xì)胞起到抑制性作用，具有兩面性。

4 小結(jié)與展望

G-CSF作為一種安全、有效的干細(xì)胞動員劑，在外周血造血干細(xì)胞移植中有著不可替代的作用。它同時還是一種免疫調(diào)節(jié)劑。如前所述，G-CSF可以在細(xì)胞和分子水平，直接或者間接地影響淋巴細(xì)胞的數(shù)量、亞群構(gòu)成以及功能活性，并最終影響GVHD的發(fā)生。隨著研究的逐漸深入，與常規(guī)淋巴細(xì)胞亞群分類相比，它對某些有特定功能的淋巴細(xì)胞亞群的影響得到重視，但G-CSF對aGVHD更為具體的影響機(jī)制目前尚待闡明。此外，與T淋巴細(xì)胞相比，目前在臨床水平上對造血干細(xì)胞移植供者動員前后B細(xì)胞及其亞群變化的研究較少，B細(xì)胞在GVHD中的作用亦有待研究。對G-CSF影響淋巴細(xì)胞更深入的研究可能對自體造血干細(xì)胞移植患者使用G-CSF后對原發(fā)病的影響及實(shí)體瘤化療后粒細(xì)胞減少患者使用G-CSF對原發(fā)病的影響有更清晰的了解。

[1] Krejci M,Janikova A,Folber F,etal.Outcomes of 167 healthy sibling donors after peripheral blood stem cell [J].Neoplasma,2015,62(5):787-792.

[2] 趙淑清，李軍民.粒細(xì)胞集落刺激因子及其受體與血液相關(guān)疾病[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2015，23(3):871-877.

[3] Lammers SS，Ukena SN，Velaqa S，etal.Characterization of granulocyte colony stimulating factor for in vitro induction of regulatory T cells for cellularimmune intervention in transplant medicine[J].Exp Clin Transplant，2013，11(2):169-175.

[4] Morikawa K，Morikawa S，Nakamura M，etal.Characterization of granulocyte colony-stimulating factor receptor expressed on human lymphocytes[J].Brit J Haematol,2002,118(1):296-304.

[5] Franzke A，Piao W,Lauber J，etal.G-CSF as immune regulator in T cells expressing the G-CSF receptor：implications for transplantation and autoimmune diseases[J].Blood,2003,102(2):734-739.

[6] 薛勝利,戴 蘭,喬 曼,等.正常人外周血有核細(xì)胞膜表面 G-CSFR 的定量測定[J].中國免疫學(xué)雜志,2011,27(1):54-59.

[7] Tayebi H,Kuttler F,Saas P,etal.Effect of granulocyte colony-stimulating factor mobilization on phenotypical and functional properties of immune cells[J].Exp Hematol，2001,29(4):458-470.

[8] 汪 菲，高春記，黃文榮，等.rhG-CSF 動員對供者 CD4+T 細(xì)胞免疫表型和功能影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012,12(4):631-634.

[9] Joo YD，Lee WS，Won HJ,etal.G-CSF-treated donor CD4+T cells attenuate acute GVHD through a reduction in Th17 cell differentiation[J].Cytokine,2012,60(1):277-283.

[10] Hill GR，Olver SD，Kuns RD，etal.Stem cell mobilization with G-CSF induces type17 differentiation and promotes scleroderma[J].Blood,2010,116(5):819-828.

[11] Samuel ER,Lorea B,Newton K，etal.Isolation of highly suppressive CD25+FoxP3+T regulatory cells from G-CSF-mobilized donors with retention of cytotoxic anti-viral CTLs:multi-functional immunotherapy post stem cell transplantation[J].PLoS One,2014,9(1)：e85911.

[12] MacDonald KP，Texier LL，Ping Z，etal.Modification of T cell responses by stem cell mobilization requires direct signaling of the T cell by G-CSF and IL-10[J].J Immunol，2014，192(7):3180-3189.

[13] Smith-Norowitz TA，Joks R，Norowitz KB，etal.Effect of filgrastim (recombinant human granulocyte colony stimulating factor) on IgE responses in human asthma:a case study[J].Transfus Apher Sci,2013,49(2):349-353.

[14] 趙莎莎，谷振陽，李 猛，等.體外rhG -CSF 刺激對健康人外周血 CD4+T細(xì)胞黏附和極化的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2014,22(6):1702-1706.

[15] Singh P，Hu P，Hoggatt J.Expansion of bone marrow neutrophils following G-CSF administration in mice results in osteolineage cell apoptosis and mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells[J].Leukemia,2012,26(11):2375-2383.

[16] Ritter J，Seitz V，Balzer H，etal.Donor CD4+T cell diversity determines virus reactivation in patients after HLA-Matched allogeneic stem cell transplantation[J] Am J Transplant，2015,15(8):2170-2179.

[17] Li S，Li T，Chen Y，etal.Granulocyte colony-stimulating factor induces osteoblast inhibition by B lymphocytes and osteoclast activation by T lymphocytes during hematopoietic stem/progenitor cell mobilization[J].Biol Blood Marrow Transplant,2015(21):1384-1393.

[18] Huston MW，Riegman ARA，Yadak R，etal.Pretransplant mobilization with granulocyte colony-stimulating factor improves B-cell reconstitution by lentiviral vector gene therapy in SCID-X1 mice[J].Hum Gene Ther,2014,25(10):905-914.

[19] Day RB,Bhattacharya D,Nagasawa T,etal.Granulocyte colony-stimulating factor reprograms bone marrow stromal cells to actively suppress B lymphopoiesis in mice[J].Blood,2015,125(20)：3114-3117.

[20] Winkler IG,Bendall LJ,Forristal CE,etal.B-lymphopoiesis is stopped by mobilizing doses of G-CSF and is rescued by overexpression of the anti-apoptotic protein Bcl2[J].Haematologica,2013,98(3)：326-333.

[收稿2016-01-26 修回2016-05-11]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.12.036

劉耔序(1991年-)，男，在讀碩士，主要從事造血干細(xì)胞移植研究。

及指導(dǎo)教師：張學(xué)軍(1963年-)，女，博士，碩士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，主要從事造血干細(xì)胞移植研究，E-mail： zhxjhbmu@126.com。

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