急性冠脈綜合征患者多種免疫細(xì)胞超活化的特征研究①

吳朝暉 錢 莘 韓志遠(yuǎn) 雷奕祺 李海苗 侯 兵 林巧芬

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬武警醫(yī)院心內(nèi)科，廣州510507)

急性冠脈綜合征患者多種免疫細(xì)胞超活化的特征研究①

吳朝暉 錢 莘②③韓志遠(yuǎn) 雷奕祺 李海苗 侯 兵②林巧芬

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬武警醫(yī)院心內(nèi)科，廣州510507)

目的：心肌梗死發(fā)生過(guò)程常伴隨宿主免疫細(xì)胞的激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。目前尚不清楚心肌梗死發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中哪些免疫細(xì)胞被激活并參與其中。本研究旨在探討心肌梗死發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中免疫細(xì)胞激活及其作用。方法：系統(tǒng)分析12例健康個(gè)體和55例心肌缺血患者，包括穩(wěn)定性心絞痛患者(SA，n=13)、不穩(wěn)定性心絞痛患者(UA，n=25)以及急性心肌梗死患者(AMI，n=17)外周靜脈血CD3 T細(xì)胞、CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD4+NKT細(xì)胞、CD4-NKT細(xì)胞、CD3-CD56+NK細(xì)胞以及B細(xì)胞亞群的頻率及其活化標(biāo)志CD38的表達(dá)情況。結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)，上述細(xì)胞亞群頻率在各組之間無(wú)顯著變化，但急性冠脈綜合征患者(ACS，包括UA和AMI患者)外周CD8 T細(xì)胞、NKT細(xì)胞以及NK細(xì)胞表達(dá)CD38水平顯著高于SA組患者及對(duì)照組，提示ACS患者多種免疫細(xì)胞被明顯激活，可能參與了ACS的病理過(guò)程。結(jié)論：ACS患者體內(nèi)多種免疫細(xì)胞激活，可能與疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。也為發(fā)現(xiàn)新的可能預(yù)測(cè)ACS進(jìn)展的免疫標(biāo)志物提供了一定的依據(jù)。

免疫細(xì)胞；免疫活化；急性冠脈綜合征

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是心肌梗死的首要病因，它不僅是單純的脂類失衡，而且是環(huán)境和遺傳的影響導(dǎo)致生物系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的分化[1]。心肌梗死發(fā)生、發(fā)展過(guò)程幾乎涉及每種免疫細(xì)胞；其中一些免疫細(xì)胞可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死，而另一些可能防止相應(yīng)的病變發(fā)生。因此免疫細(xì)胞在心肌梗死中的作用目前成為研究熱點(diǎn)[2]。免疫活化是免疫反應(yīng)的必經(jīng)之路，也是免疫反應(yīng)的早期現(xiàn)象。以往研究表明：心肌梗死發(fā)生過(guò)程通常伴有宿主免疫細(xì)胞的激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[3]；但目前尚不清楚心梗發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中哪些免疫細(xì)胞被激活。本研究系統(tǒng)分析了穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛以及急性心肌梗死患者(后兩者被合稱為急性冠脈綜合征，ACS)外周血各類免疫細(xì)胞的激活情況，發(fā)現(xiàn)多種免疫細(xì)胞，尤其是NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞以及CD8 T細(xì)胞在ACS患者被顯著激活。本研究對(duì)心肌梗死發(fā)生的免疫參與機(jī)制進(jìn)行探索。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象 本研究共募集55例心肌缺血患者和12例健康個(gè)體作為研究對(duì)象。根據(jù)個(gè)體疾病狀態(tài)分成4組：(1)健康對(duì)照組(Healthy control,HC)，12例，10名男性，2名女性，平均年齡(54.1±7.82)歲，心電圖均表現(xiàn)正常；(2)穩(wěn)定性心絞痛組(Stable angina,SA)，13例，12名男性，1名女性，平均年齡(53.3±7.50)歲，臨床表現(xiàn)為胸部不適或發(fā)作性胸骨后或心前區(qū)胸痛，放射至左上肢，服用硝酸甘油可緩解；心電圖負(fù)荷試驗(yàn)表現(xiàn)為水平或下斜型ST段壓低 <1 mm；(3)不穩(wěn)定性心絞痛組(Unstable angina,UA)，25例，19名男性，6名女性，平均年齡(52.8±6.18)歲，臨床表現(xiàn)為心絞痛更劇烈，持續(xù)時(shí)間大于20 min，服用硝酸甘油可緩解；心電圖表現(xiàn)為ST段升高或連續(xù)兩個(gè)導(dǎo)聯(lián)壓低0.1 mm；(4)急性心肌梗死組(Acute myocardial infarction,AMI)，17例，15名男性，2名女性，平均年齡(51.2±5.54)歲，臨床表現(xiàn)為心絞痛持續(xù)時(shí)間大于30 min，肌酸激酶(CKMB)和肌鈣蛋白-Ⅰ(troponinⅠ)顯著升高。入組所有病例及對(duì)照均簽署知情同意書。研究對(duì)象的具體情況見(jiàn)表1。

表1 入組患者基本臨床數(shù)據(jù)

Tab.1 Basic clinical data for enrolled subjects

IndexHCSAUAAMIn12132517Age(year)5410±7825330±7505280±6185120±554Sex(male/female)10/212/119/615/2Smoker(%)7(5830)8(6150)11(4400)10(5890)Hypertension(%)6(5000)9(6920)11(4400)9(5290)Diabetes(%)5(4160)6(4620)10(4000)7(4130)BMI2520±4522630±3312640±3822490±296WBC(109L-1)487±035495±052494±035462±083TC(mmol/L)437±072416±091413±103395±087TG(mmol/L)214±092229±113172±084259±247LDL?C(mmol/L)213±056243±078249±090222±046HDL?C(mmol/L)093±027095±019096±022092±032GLU(mmol/L)645±123658±190622±174729±293Cre(μmol/L)7943±13908230±15308030±233011540±14120CRP(mg/L)162±188188±234534±9221)555±8821)CK(U/L)9270±536010200±4089070±4520127190±745101)CK?MB(U/L)1350±5601430±6301540±72021170±114301)CTnl(ng/ml)001±001001±002002±0061140±26501)LVEF(%)6530±7216250±6146300±6445740±1160LVEDD(mm)4760±5134880±6214690±3905050±383Medicationhistorybeta?blocker(%)2(1670)2(1540)3(1200)2(2220)ACEI/ARB(%)3(2500)5(3850)5(2000)4(2350)CCB(%)4(3330)8(6150)10(4000)9(5290)Statins(%)3(2500)5(3850)8(3200)8(4710)Aspirin(%)5(4170)7(5380)13(5200)9(5290)

Note：Compared with HC,UA and SA group,1)P<0.05.

1.1.2 主要試劑 鼠抗人CD4-BV421、鼠抗人CD3-BV500(美國(guó)Biolegend公司)，鼠抗人CD45-APC-Cy7鼠抗人CD56-APC、鼠抗人 CD38-PE、鼠抗人 CD19-PerCP-Cy5.5(美國(guó) BD Pharmingen公司)。

1.2 方法

1.2.1 Ficoll-Hypaque密度離心法分離PBMC 取新鮮采集的肝素鈉抗凝血，離心去除血漿后，用PBS稀釋一倍，加至淋巴細(xì)胞分離液上層，2 500 r/min，離心25 min，取中間白膜層(即單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞富集層)，PBS洗滌2遍，得到外周血單個(gè)核細(xì)胞(Peripheral blood mononuclear cell，PBMC)。

1.2.2 流式細(xì)胞儀檢測(cè)各免疫細(xì)胞亞群組成及CD38分子在各亞群上的表達(dá) 將PBMCs計(jì)數(shù)后懸于含2%胎牛血清的PBS中，調(diào)整濃度為1.0×107細(xì)胞/ml。染色步驟如下：①取2支流式管，分別標(biāo)記檢測(cè)管和對(duì)照管，均加入50 μl PBMCs懸液。②對(duì)照管加入抗體組合：CD45-APC-Cy7，CD3-BV500，CD56-APC，CD19-PerCP-Cy5.5，CD4-BV421和同型對(duì)照IgG1-PE，檢測(cè)管加入抗體組合：CD45-APC-Cy7，CD3-BV500，CD56-APC，CD19-PerCP-Cy5.5，CD4-BV421及CD38-PE，混勻后4℃避光20 min。③用2 ml含2%胎牛血清PBS洗滌液洗滌一次，1 200 r/min離心5 min后，棄上清。④兩管均加入1%多聚甲醛200 μl固定，2～8℃存放，避光待測(cè)。上流式細(xì)胞儀(FACS Verse，美國(guó)BD公司)分析前充分混勻細(xì)胞懸液，儀器參數(shù)設(shè)定后，使用相同電壓和熒光補(bǔ)償檢測(cè)各管樣本。每管樣本至少獲取20萬(wàn)個(gè)有核細(xì)胞的熒光和散射光信號(hào)，使用Flowjo分析軟件進(jìn)行淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞活化指標(biāo)CD38分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 入組患者的主要臨床特征見(jiàn)表1。其中，年齡、性別、疾病危險(xiǎn)因素(主要包括吸煙率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、BMI指數(shù))以及部分臨床生化學(xué)指標(biāo)、藥物使用等在各組之間無(wú)明顯差異。與對(duì)照組和UA、SA組比較，AMI組患者血漿CRP、CK、CK-MB、肌鈣蛋白(cTnl)水平顯著增加(P<0.05)。

2.2 流式圈門策略 首先，我們?cè)O(shè)定了流式染色方案(圖1)。根據(jù)前向角(FSC)和側(cè)向角(SSC)設(shè)定淋巴細(xì)胞亞群，選定CD45+白細(xì)胞。根據(jù)CD3和CD56，將外周的淋巴細(xì)胞分為4個(gè)群：CD3-CD56+NK細(xì)胞，CD3+CD56+NKT細(xì)胞，CD3+CD56-T細(xì)胞以及CD3-CD56-的其他細(xì)胞群，主要包括B細(xì)胞(CD19+)和其他未知的細(xì)胞群。最后，觀察各個(gè)細(xì)胞亞群上活化指標(biāo)CD38的表達(dá)，其中NKT和T細(xì)胞又可根據(jù)CD4表達(dá)與否進(jìn)一步觀察CD4+和CD4-的細(xì)胞亞群活化情況。

2.3 急性冠脈綜合征患者外周血免疫細(xì)胞亞群頻率無(wú)明顯變化 觀察了各個(gè)免疫細(xì)胞亞群在不同患者人群及健康人外周血淋巴細(xì)胞的頻率分布特點(diǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有的免疫細(xì)胞亞群，包括CD3+T細(xì)胞(圖2A)、NKT細(xì)胞(圖2D)、NK細(xì)胞(圖2G)以及B細(xì)胞亞群(圖2H)在各組之間無(wú)顯著變化。但是，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞亞群頻率在UA患者較健康對(duì)照顯著升高(圖2B)，而CD8+T細(xì)胞亞群頻率在UA患者較健康對(duì)照顯著降低(圖2C)；但這兩種細(xì)胞亞群(CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞)在其他各組人群之間卻無(wú)明顯差異。同時(shí)，CD4+NKT細(xì)胞亞群(圖2E)和CD4-NKT細(xì)胞亞群(圖2F)頻率在各組之間也未發(fā)現(xiàn)有顯著差異。這些初步結(jié)果顯示，心絞痛患者外周血免疫細(xì)胞亞群并未發(fā)生顯著變化。

2.4 急性冠脈綜合征患者外周血淋巴細(xì)胞亞群廣泛激活 進(jìn)一步分析了上述各個(gè)免疫細(xì)胞亞群的活化標(biāo)志CD38的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)UA組和AMI組患者外周CD8 T細(xì)胞(圖3C)，NKT細(xì)胞(包括CD4+NKT細(xì)胞,圖3E和CD4-NKT細(xì)胞,圖3F)以及NK細(xì)胞(圖3G)表達(dá)CD38水平顯著高于SA組患者及對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，SA組NK細(xì)胞CD38表達(dá)水平也顯著高于健康對(duì)照(圖3G)；而B(niǎo)細(xì)胞CD38表達(dá)水平在UA組顯著高于HC和SA組患者(圖3H)。但是，CD3 T細(xì)胞(圖3A)和CD4 T細(xì)胞(圖3B)CD38表達(dá)水平在各組之間無(wú)明顯差異。這些研究提示，急性冠脈綜合征患者(主要包括UA和AMI患者)外周多種免疫細(xì)胞，尤其是NK細(xì)胞，NKT細(xì)胞以及CD8 T細(xì)胞，被明顯激活。

圖1 免疫細(xì)胞亞群圈門策略Fig.1 Encirclement strategy of immune cell sub-group

圖2 各組人群外周血免疫細(xì)胞亞群的頻率Fig.2 Frequency of immune cell subsets in peripheral blood of different groupNote:*.P<0.05.

圖3 各組人群外周血免疫細(xì)胞亞群活化分子CD38表達(dá)情況Fig.3 Expression of activating molecule CD38 in peripheral blood immunocytes subsets in each groupNote:*.P<0.05；**.P<0.01；***.P<0.001.

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，As)是一種涉及血小板、白細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞和因子的慢性炎癥反應(yīng)[2,4]。在As發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中，粥樣斑塊形成阻塞冠狀動(dòng)脈，引起心肌缺血，導(dǎo)致SA；粥樣斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇，導(dǎo)致斑塊破裂、脫落，形成血栓，引起ACS的發(fā)生[5]。前期大量研究顯示，心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，常伴隨著免疫細(xì)胞的激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[2,4]。這些免疫細(xì)胞聚集在粥樣斑塊內(nèi)，相互作用，兼有損傷和保護(hù)作用。心肌梗死進(jìn)展過(guò)程中哪些免疫細(xì)胞被激活目前尚不清楚。

本研究以HC和SA患者為對(duì)照，系統(tǒng)研究了ACS患者外周血CD3 T細(xì)胞、CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、CD4+NKT細(xì)胞、CD4-NKT細(xì)胞、CD3-CD56+NK細(xì)胞以及B細(xì)胞亞群的頻率，發(fā)現(xiàn)各組之間上述外周血免疫細(xì)胞亞群頻率無(wú)顯著變化。這些結(jié)果與以往研究類似[6]，共同提示：ACS進(jìn)展過(guò)程中，外周主要免疫細(xì)胞亞群未發(fā)生顯著變化。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)UA患者外周血CD8 T細(xì)胞顯著降低，而CD4 T細(xì)胞顯著升高，提示這兩類細(xì)胞的平衡可能與ACS進(jìn)展相關(guān)。將來(lái)的研究應(yīng)該建立ACS患者長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列，調(diào)查CD4/CD8比值是否能夠作為預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸的新的標(biāo)志物。

免疫活化是免疫反應(yīng)的必經(jīng)之路，也是免疫反應(yīng)的早期現(xiàn)象。以往研究已經(jīng)表明：心肌梗死發(fā)生過(guò)程中，隨著斑塊破裂，心肌缺血壞死，ACS患者循環(huán)血炎性細(xì)胞因子水平升高[7-9]；這些炎癥因子間通過(guò)合成分泌的相互調(diào)節(jié)、受體表達(dá)的相互調(diào)控、生物學(xué)效應(yīng)的相互影響而形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，影響ACS炎癥進(jìn)程[10]。然而，炎癥因子的釋放通常是免疫細(xì)胞活化的結(jié)果，但目前仍不清楚哪些免疫細(xì)胞在ACS過(guò)程中被優(yōu)先激活。本研究通過(guò)分析上述各個(gè)免疫細(xì)胞亞群的活化標(biāo)志CD38的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)ACS患者外周CD8 T細(xì)胞、NKT細(xì)胞以及NK細(xì)胞表達(dá)CD38水平顯著高于SA組患者及對(duì)照組(P<0.05)。這些結(jié)果說(shuō)明，ACS患者多種免疫細(xì)胞處于激活狀態(tài)。這些激活的免疫細(xì)胞，一方面可能分泌各種炎癥因子或趨化因子，加快ACS炎癥進(jìn)程；另一方面也可能分泌抑制性因子，包括IL-10或TGF-β，從而抑制過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，減輕炎癥造成的組織損傷[9]。將來(lái)的研究應(yīng)該重點(diǎn)解析以下幾方面的問(wèn)題：(1)這些普遍激活的免疫細(xì)胞亞群，哪些是促進(jìn)炎癥反應(yīng)，哪些抑制炎癥反應(yīng)？(2)活化的免疫細(xì)胞通過(guò)哪些因子分別參與到ACS的促炎和抑炎過(guò)程中？(3)免疫細(xì)胞被激活的時(shí)間順序如何？

重要的是，我們還發(fā)現(xiàn)，SA組NK細(xì)胞CD38表達(dá)水平也顯著高于健康對(duì)照。這個(gè)結(jié)果提示，心肌缺血早期NK細(xì)胞就可能被激活，參與到疾病的進(jìn)展中。NK細(xì)胞是機(jī)體天然免疫細(xì)胞中最重要的一類細(xì)胞亞群，具有顯著的細(xì)胞殺傷、分泌細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)功能，與多種人類疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[11]。NK細(xì)胞根據(jù)CD56和CD16表達(dá)情況，分為CD3-CD56highCD16-亞群，CD3-CD56lowCD16+以及CD3-CD56-CD16+等3個(gè)亞群，每個(gè)亞群的功能有顯著差異。NK細(xì)胞的功能，一方面受到其表面多種活化或抑制性NK受體的調(diào)節(jié)，另一方面還受到多種細(xì)胞因子，包括IL-12、IL-15、IL-18以及IFN-α等因子調(diào)節(jié)[12]。近年來(lái)NK細(xì)胞功能活化與ACS的關(guān)系已經(jīng)開(kāi)始受到關(guān)注[13,14]。以后的研究應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注ACS發(fā)生過(guò)程中，NK細(xì)胞如何被激活，激活的NK細(xì)胞如何參與ACS病理機(jī)制等。

本研究也有兩個(gè)不足。第一、本研究是個(gè)斷面研究，未能對(duì)ACS患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，因此未能發(fā)現(xiàn)心肌缺血進(jìn)展過(guò)程中，免疫細(xì)胞亞群激活的時(shí)序性。建立SA患者隊(duì)列，并長(zhǎng)期隨訪到ACS發(fā)生，有可能深入闡明機(jī)體免疫應(yīng)答與ACS發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的密切關(guān)系。第二、本研究只檢測(cè)了患者外周血免疫細(xì)胞的頻率及活化狀態(tài)，未能闡明粥樣斑塊內(nèi)浸潤(rùn)免疫細(xì)胞亞群的種類及免疫特性[6]。將來(lái)的研究應(yīng)該重點(diǎn)闡明斑塊內(nèi)的免疫反應(yīng)，這將對(duì)于闡明斑塊的形成及破裂機(jī)制具有重要意義[15]。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)ACS患者外周血多種免疫細(xì)胞被激活，可能與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，也為發(fā)現(xiàn)新的可能預(yù)測(cè)ACS進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸的免疫標(biāo)志物進(jìn)行了有益的探索。將來(lái)的研究應(yīng)該建立長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列、仔細(xì)探討斑塊局部的炎癥機(jī)制，從而闡明機(jī)體免疫應(yīng)答在ACS進(jìn)展中的時(shí)空特性及參與機(jī)制，為探索新的免疫治療手段提供依據(jù)。

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[收稿2016-03-02 修回2016-04-13]

(編輯 張曉舟)

Immune hyper-activation of multiple lymphocyte subsets in acute coronary syndrome

WU Zhao-Hui,QIAN Shen,HAN Zhi-Yuan,LEI Yi-Qi,LI Hai-Miao,HOU Bing,LIN Qiao-Fen.

Department of Cardiology,Wujing Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University,Guangzhou 510507,China

Objective:The process of myocardial infarction is generally characterized by the activation of host immune cells and the occurrence of inflammation.However,it is unknown which immune cells are preferentially activated and participated into the progression of myocardial infarction.Methods:A total of 55 patients with myocardial ischemia including 13 of stable angina (SA),25 of unstable angina (UA) and 17 of acute myocardial infarction (AMI) as well as 12 of healthy controls (HCs) were enrolled in the study.The frequency and the immune activation marker CD38 expression by peripheral CD3 T cells,CD4 T cells,CD8 T cells,CD4+NKT cells,CD4-NKT cells,CD3-CD56+NK cells and B cells were comprehensively analyzed.Results:There was no significant difference in the frequencies of these immune cell subsets in peripheral blood among these four groups.Importantly,it was found that CD38 expression was significantly increased on CD8 T cells,NKT cells and NK cells in patients with acute coronary syndromes (ACS) including UA and AMI patients as compared with those in SA and HC subjects.These data indicated that multiple immune cells were activated in ACS patients,which were possibly participated into the pathogenesis of ACS.Conclusion:The activation of multiple immune cells was closely associated with the progression and outcome in ACS patients.This study provides immune hyper-activation mechanism underlying the development of ACS and may favor for finding a novel immune marker to predict the progression of ACS.

Immune cells;Immune activation;Acute coronary syndromes

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.12.020

①本文受中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)陽(yáng)光心血管研究基金(No.SCRFCMDA-201314)資助。

吳朝暉(1965年-)，男，碩士，副教授，主要從事心血管病基礎(chǔ)與臨床研究，E-mail:zhwugz@126.com。

R541

A

1000-484X(2016)12-1815-05

②廣州醫(yī)科大學(xué)附屬武警醫(yī)院腫瘤科，廣州510507。

③通訊作者，E-mail：qianshen7@aliyun.com。