SREBP1在阿托伐他汀抑制NLRP1炎性體表達(dá)中的作用①

王 波 喻思揚 劉 洋 王 燕 徐健強(qiáng) 曾高峰 趙國軍

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，衡陽421000)

SREBP1在阿托伐他汀抑制NLRP1炎性體表達(dá)中的作用①

王 波 喻思揚②劉 洋 王 燕③徐健強(qiáng) 曾高峰 趙國軍④

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，衡陽421000)

目的：探討固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1)在阿托伐他汀抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白1(NLRP1)炎性體表達(dá)中的作用。方法：160 nmol/L佛波酯孵育THP-1細(xì)胞12 h，使其分化為巨噬細(xì)胞，更換無血清培養(yǎng)基，加入脂多糖和(或)阿托伐他汀進(jìn)行處理。Real-time PCR檢測細(xì)胞中NLRP1、SREBP1 mRNA的表達(dá)；Western blot檢測細(xì)胞中NLRP1、SREBP1蛋白的表達(dá)；檢測SREBP1 siRNA預(yù)處理細(xì)胞后對阿托伐他汀抑制NLRP1表達(dá)的影響。結(jié)果：阿托伐他汀能抑制THP-1巨噬細(xì)胞NLRP1和SREBP1的mRNA和蛋白的表達(dá)；單獨使用SREBP1 siRNA處理細(xì)胞可有效抑制NLRP1的表達(dá)，且與單獨使用阿托伐他汀無明顯差異；同時使用SREBP1 siRNA和阿托伐他汀處理細(xì)胞比單獨使用一種對NLRP1的抑制作用更為顯著。結(jié)論：阿托伐他汀可能通過SREBP1途徑抑制NLRP1的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。

阿托伐他??；抗炎作用；SREBP1；NLRP1炎性體；動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，As)是一種由脂質(zhì)代謝紊亂和免疫過度激活共同介導(dǎo)的血管壁慢性炎癥性疾病[1]。與As相關(guān)的心腦血管事件已經(jīng)成為了威脅人類健康的重要殺手。阿托伐他汀具有強(qiáng)效降脂作用，臨床上已被廣泛用于As的預(yù)防與治療。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可通過抑制白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和白細(xì)胞介素-18(Interleukin-18，IL-18)等炎癥因子的分泌，延緩As發(fā)展及血栓形成，揭示了阿托伐他汀的抗炎效應(yīng)[2,3]。但是，其中所涉及的機(jī)制目前尚不清楚。

炎性體是一種細(xì)胞內(nèi)的多蛋白寡聚體，參與機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，其活化后可介導(dǎo)半胱天冬酶-1加工前體IL-1β和前體IL-18，使他們轉(zhuǎn)化為成熟的炎癥因子[4]。作為最早被發(fā)現(xiàn)的炎性體，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白1(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 1，NLRP1)炎性體廣泛存在于巨噬細(xì)胞內(nèi)，并在As中扮演著關(guān)鍵角色[5]。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(Sterol regulatory element binding protein-1，SREBP1)亦是As的重要參與者，它不僅能促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的合成，還能調(diào)控NLRP1的表達(dá)[6]。本研究旨在探討阿托伐他汀能否通過SREBP1途徑抑制NLRP1的表達(dá)，剖析阿托伐他汀的抗炎機(jī)制，以期為As的防治帶來新的啟示。

1 材料與方法

1.1 實驗材料、試劑 人單核細(xì)胞系THP-1細(xì)胞購自中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所細(xì)胞中心；RPMI1640培養(yǎng)基、胎牛血清、佛波酯(Phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA)、脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)購自Sigma公司；阿托伐他汀鈣購自大連美侖生物技術(shù)有限公司；RNA抽提試劑購自GeneCopoeia公司；Reverse Transcription System購自Promega公司；TaqMan?Gene Expression Mast-er Mix購自Applied Biosystems公司；NLRP1、SREBP1、β-actin引物均為生工生物工程(上海)股份有限公司產(chǎn)品；NLRP1兔抗人一抗購自Life technologies公司；SREBP1兔抗人一抗購自BioVision公司；β-actin兔抗人一抗和辣根過氧化物酶標(biāo)記的羊抗兔二抗購自ImmuneChem公司；jetTEI轉(zhuǎn)染試劑購自Polyplus公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 細(xì)胞培養(yǎng) 將THP-1細(xì)胞接種在含10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中(含青霉素和鏈霉素各1.0×105U/L)，置于37℃、5%CO2的恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)。培養(yǎng)2～4代后，將狀態(tài)良好、呈對數(shù)生長的細(xì)胞轉(zhuǎn)種于6孔細(xì)胞培養(yǎng)板中。每次實驗前用終濃度為160 nmol/L的PMA處理細(xì)胞12 h，誘導(dǎo)其分化成巨噬細(xì)胞后，更換無血清培養(yǎng)基，按照實驗分組，予以相應(yīng)處理因素。

1.2.2 Real-time PCR檢測細(xì)胞中NLRP1、SREBP1 mRNA的表達(dá) 收集經(jīng)各種因素處理后的THP-1細(xì)胞，使用Trizol試劑提取細(xì)胞總RNA，逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA后，使用Roche LightCycler? 96熒光定量儀進(jìn)行Real-time PCR。反應(yīng)條件：95℃ 5 min，95℃ 15 s，65℃ 35 s，進(jìn)行40個循環(huán)。分析基因擴(kuò)增的平均Ct值，以β-actin為內(nèi)參，采用公式2-ΔΔCt計算各目的基因的相對表達(dá)量。各基因引物序列如下：NLRP1上游引物為5′-CCACAACCCTCTGTCTACATTAC-3′，下游引物為5′-GCCCCATCTAACCCATGCTTC-3′；SREBP1上游引物為5′-CGGCGCTGCTGACCGACATC-3′，下游引物為5′-CCCTGCCCCACTCCCAGCAT-3′；β-actin上游引物為5′-ATTGCCGACAGGATGCAGAA-3′，下游5′-GCTGATCCACATCTGCTGGAA-3′。

1.2.3 Western blot檢測細(xì)胞中NLRP1、SREBP1蛋白的表達(dá) 收集經(jīng)各種因素處理后的細(xì)胞樣本，PBS洗滌后加入含PMSF的細(xì)胞裂解液，冰上放置30 min，4℃ 12 000 r/min離心5 min后，取上清保存于-20℃冰箱備用。將上清與4×SDS上樣緩沖液按3∶1比例混勻，煮沸5 min后進(jìn)行SDS-PAGE凝膠電泳分析，然后轉(zhuǎn)移到PVDF膜上，5%脫脂牛奶封閉后加入一抗，37℃孵育1 h，TBST反復(fù)洗滌后加入二抗，37℃孵育2 h，TBST反復(fù)洗滌后使用ECL試劑盒進(jìn)行化學(xué)發(fā)光檢測。

1.2.4 SREBP1 siRNA轉(zhuǎn)染 在GenBank中查找人SREBP1 mRNA基因序列，按照siRNA的設(shè)計原則設(shè)計引物(正義鏈序列為5′-UGACUUCCCUGGCCUAUUUUU-3′；反義鏈序列為5′-AAAUAGGCCAGGGAAGUCAUU-3′)，并交由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。將狀態(tài)良好、處于對數(shù)生長期的THP-1細(xì)胞轉(zhuǎn)種于6孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，經(jīng)PMA誘導(dǎo)分化為巨噬細(xì)胞。參照Polyplus公司的jetTEI轉(zhuǎn)染試劑說明書，將siRNA加入各孔內(nèi)，置于培養(yǎng)箱中孵育6 h后，更換新鮮培養(yǎng)基繼續(xù)孵育48 h，采用Western blot確認(rèn)干擾效果。

2 結(jié)果

2.1 阿托伐他汀對THP-1巨噬細(xì)胞NLRP1表達(dá)的影響 THP-1巨噬細(xì)胞經(jīng)10 ng/ml LPS或(和)10 μmol/L阿托伐他汀孵育24 h后，提取總RNA和總蛋白，分別采用熒光定量PCR和Western blot檢測細(xì)胞內(nèi)NLRP1的mRNA(圖1A)和蛋白(圖1B)表達(dá)。結(jié)果顯示：與對照組比較，LPS組NLRP1的mRNA和蛋白表達(dá)明顯增加(P<0.05)；與單純LPS組比較，LPS+阿托伐他汀組NLRP1的mRNA和蛋白表達(dá)顯著減少(P<0.05)，表明阿托伐他汀可抑制LPS誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞NLRP1的表達(dá)。

2.2 阿托伐他汀對THP-1巨噬細(xì)胞SREBP1表達(dá)的影響 以10 ng/ml LPS及不同濃度(1、10、100 μmol/L)的阿托伐他汀處理THP-1巨噬細(xì)胞24 h，提取總RNA和總蛋白，分別采用熒光定量PCR和Western blot檢測細(xì)胞內(nèi)SREBP1的mRNA(圖2A)和蛋白(圖2B)表達(dá)。結(jié)果顯示：與對照組比較，LPS組SREBP1的mRNA和蛋白表達(dá)明顯增加(P<0.05)；與單純LPS組比較，LPS+阿托伐他汀共處理細(xì)胞可使SREBP1的mRNA和蛋白表達(dá)顯著下降(P<0.05)，且阿托伐他汀濃度越大，下降越明顯，表明阿托伐他汀可呈濃度依賴性抑制THP-1巨噬細(xì)胞SREBP1的表達(dá)。

圖1 阿托伐他汀對THP-1巨噬細(xì)胞NLRP1表達(dá)的影響Fig.1 Effect of atorvastatin on NLRP1 expression in THP-1 macrophagesNote:Compared with untreated control group,* .P<0.05;compared with LPS group,# .P<0.05.n=3.

圖2 阿托伐他汀對THP-1巨噬細(xì)胞SREBP1表達(dá)的影響Fig.2 Effect of atorvastatin on SREBP1 expression in THP-1 macrophagesNote:Compared with untreated control group,* .P<0.05;compared with LPS group,# .P<0.05.n=3.

同樣，以10 ng/ml LPS及10 μmol/L阿托伐他汀孵育THP-1巨噬細(xì)胞不同時間(12、24、48 h)，提取總RNA和總蛋白，分別采用熒光定量PCR和Western blot檢測細(xì)胞內(nèi)SREBP1的mRNA(圖2C)和蛋白(圖2D)表達(dá)。結(jié)果顯示：與對照組比較，LPS組SREBP1的mRNA和蛋白表達(dá)明顯增加(P<0.05)；與單純LPS組比較，LPS+阿托伐他汀共處理細(xì)胞可使SREBP1的mRNA和蛋白表達(dá)顯著下降(P<0.05)，且阿托伐他汀作用時間越長，下降越明顯，表明阿托伐他汀可呈時間依賴性抑制THP-1巨噬細(xì)胞SREBP1的表達(dá)。

2.3 SREBP1在阿托伐他汀抑制NLRP1表達(dá)中的作用 為了進(jìn)一步研究SREBP1在阿托伐他汀抑制THP-1巨噬細(xì)胞NLRP1表達(dá)中的作用，我們轉(zhuǎn)染SREBP1 siRNA以沉默SREBP1的表達(dá)(圖3A)，然后觀察其對細(xì)胞內(nèi)NLRP1 mRNA(圖3B)和蛋白(圖3C)表達(dá)的影響。結(jié)果顯示：LPS可使NLRP1的表達(dá)顯著增加(P<0.05)；而單獨使用SREBP1 siRNA處理細(xì)胞可有效抑制LPS誘導(dǎo)的NLRP1表達(dá)(P<0.05)，且與單獨使用阿托伐他汀無明顯差異；此外，同時使用SREBP1 siRNA和阿托伐他汀處理細(xì)胞比單獨使用一種對NLRP1的抑制作用更為顯著(P<0.05)。

圖3 SREBP1 siRNA對阿托伐他汀抑制THP-1巨噬細(xì)胞NLRP1表達(dá)的影響Fig.3 Effect of SREBP1 siRNA on atorvastatin-induced reduction of NLRP1 expression in THP-1 macrophagesNote:Compared with LPS group,* .P<0.05;compared with LPS+ATO group,# .P<0.05;compared with LPS+SREBP1 siRNA,△.P<0.05.n=3.

3 討論

炎癥在As發(fā)生發(fā)展中起重要作用。阿托伐他汀已被證實可以下調(diào)高敏C-反應(yīng)蛋白等機(jī)體炎癥標(biāo)記物的水平，發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而降低心血管風(fēng)險[7]。然而，目前關(guān)于阿托伐他汀抗炎機(jī)制的報道則相對甚少。本研究以THP-1源性巨噬細(xì)胞為研究對象，首先論證了阿托伐他汀可明顯抑制NLRP1的mRNA和蛋白表達(dá)；其次，我們觀察了阿托伐他汀對NLRP1上游轉(zhuǎn)錄因子SREBP1表達(dá)的影響，結(jié)果顯示阿托伐他汀亦可抑制SREBP1的mRNA和蛋白表達(dá)，且這種效應(yīng)呈濃度和時間依賴性；此外，為了進(jìn)一步研究SREBP1在阿托伐他汀抑制NLRP1表達(dá)中的作用，我們運用siRNA對SREBP1進(jìn)行沉默，發(fā)現(xiàn)SREBP1 siRNA和阿托伐他汀同時處理細(xì)胞比單獨使用一種對NLRP1的抑制作用更為顯著。因此，我們推斷阿托伐他汀可能通過SREBP1途徑抑制NLRP1的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。

NLRP1炎性體幾乎存在于所有哺乳動物的細(xì)胞內(nèi)，作為機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其不僅可被LPS、胞壁酰二肽等細(xì)菌蛋白激活，啟動宿主抗病原反應(yīng)，而且還參與白癜風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化病等自身免疫性、炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展[8]。此外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NLRP1炎性體亦與As密切關(guān)聯(lián)。周圍動脈疾病(Peripheral arterial disease，PAD)是一種多發(fā)于老年人的As疾病，常累及下肢，可誘發(fā)心臟病和腦卒中。研究顯示NLRP1炎性體的過度激活貫穿PAD始終，除了參與早期的內(nèi)皮紊亂和炎癥反應(yīng)外，其亦與后期的血管再生和組織修復(fù)密不可分[9]。阿司匹林可有效對抗氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮功能紊亂，并能抑制與血小板相關(guān)的炎癥反應(yīng)，是治療PAD的經(jīng)典藥物之一。近期有學(xué)者指出，阿司匹林可顯著降低PAD患者的NLRP1水平，這進(jìn)一步證實了NLRP1炎性體與As的關(guān)聯(lián)性，并為標(biāo)靶NLRP1炎性體治療As提供了理論依據(jù)[10]。我們的實驗結(jié)果顯示LPS可使THP-1巨噬細(xì)胞NLRP1的mRNA和蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，且這種效應(yīng)能被阿托伐他汀明顯削弱，提示阿托伐他汀可抑制NLRP1的表達(dá)，但是，阿托伐他汀是通過何種途徑作用于NLRP1，目前尚不清楚。

固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(Sterol regulatory element binding protein，SREBP)是一類存在于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)、參與調(diào)節(jié)細(xì)胞脂質(zhì)水平的轉(zhuǎn)錄因子，包括SREBP1和SREBP2[11]。其中SREBP1已被證實是NLRP1上游重要的調(diào)控因子，SREBP1基因的缺失可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞NLRP1的表達(dá)和下游炎癥因子的合成顯著減少[6]。有研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可通過SREBP1途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善內(nèi)皮功能紊亂，從而延緩As的發(fā)生發(fā)展[12,13]。與之相符，我們的實驗結(jié)果顯示阿托伐他汀能有效抑制LPS誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞SREBP1的表達(dá)，且這種效應(yīng)呈濃度和時間依賴性。此外，為了進(jìn)一步研究SREBP1在阿托伐他汀抑制NLRP1表達(dá)中的作用，我們通過轉(zhuǎn)染SREBP1 siRNA以沉默THP-1巨噬細(xì)胞內(nèi)SREBP1的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SREBP1表達(dá)下調(diào)后，NLRP1的表達(dá)水平亦明顯下降，且這種效應(yīng)與單獨使用阿托伐他汀無明顯差異；另外，我們還發(fā)現(xiàn)同時使用SREBP1 siRNA和阿托伐他汀處理細(xì)胞比單獨使用一種對NLRP1的抑制作用更為顯著。因此我們推斷阿托伐他汀很可能通過SREBP1途徑抑制NLRP1的表達(dá)。然而，關(guān)于阿托伐他汀是否亦能通過其他途徑作用于NLRP1炎性體，目前不甚清楚。

綜上所述，NLRP1炎性體是機(jī)體固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)器，參與As發(fā)生發(fā)展。本研究顯示阿托伐他汀可能通過SREBP1途徑抑制NLRP1的表達(dá)，在一定程度上闡明了阿托伐他汀的抗炎機(jī)制。但是，近期有文獻(xiàn)報道SREBP1與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎性體的激活密切相關(guān)[14]。考慮到NLRP3炎性體在As中的作用尚存爭議[9,15]，且SREBP2已被證實是NLRP3炎性體主要的上游調(diào)控因子[16,17]，故本文并未涉及SREBP2-NLRP3途徑的有關(guān)內(nèi)容。隨著對炎性體及其上游調(diào)控機(jī)制研究的不斷發(fā)展，我們將更全面、更深入地了解As的發(fā)病機(jī)制，為As的早期診斷、預(yù)防和治療帶來新的啟示。

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[收稿2016-03-09]

(編輯 倪 鵬)

Role of SREBP1 in atorvastatin-induced reduction of NLRP1 inflammasome expression

WANG Bo,YU Si-Yang,LIU Yang,WANG Yan,XU Jian-Qiang,ZENG Gao-Feng,ZHAO Guo-Jun.

Department of Cardiovascular Medicine,the Second Affiliated Hospital,University of South China,Hengyang 421000,China

Objective:To investigate the role of sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP1) in atorvastatin-induced reduction of nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 1 (NLRP1) inflammasome expression.Methods:THP-1 cells were treated with phorbol 12-myristate 13-acetate (160 nmol/L) for 12 h to be differentiated into macrophages.The medium was then replaced with serum-free medium containing lipopolysaccharide and (or) atorvastatin.The mRNA expression of NLRP1 and SREBP1 were detected by Real-time PCR.The protein expression of NLRP1 and SREBP1 were determined by Western blot.Furthermore,we observed the effect of SREBP1 siRNA on atorvastatin-induced reduction of NLRP1 expression.Results:Atorvastatin inhibited the mRNA and protein expression of NLRP1 and SREBP1 in the THP-1 macrophages.SREBP1 siRNA showed no significant difference on lowering NLRP1 expression when compared with atorvastatin.Treating cells with SREBP1 siRNA and atorvastatin at the same time resulted in more obvious reduction of NLRP1 expression than single use of SREBP1 siRNA or atorvastatin.Conclusion:Atorvastatin might exert anti-inflammatory effect by repressing NLRP1 expression through the SREBP1 pathway.

Atorvastatin;Anti-inflammatory effect;SREBP1;NLRP1 inflammasome;Atherosclerosis

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.12.018

王 波(1977年-)，男，碩士，主治醫(yī)生，主要從事動脈粥樣硬化病因與防治方面研究，E-mail：653139732@qq.com。

及指導(dǎo)教師：曾高峰(1968年-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事動脈粥樣硬化病因與防治方面的研究，E-mail：2379795177@qq.com。 趙國軍(1978年-)，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事動脈粥樣硬化病因與防治方面的研究，E-mail：zzhcsu@163.com。

R392.5

A

1000-484X(2016)12-1805-05

①本文為湖南省自然科學(xué)基金(No.14JJ5016)。

②共同第一作者。

③南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，衡陽421000。

④桂林醫(yī)學(xué)院組胚教研室，桂林541004。