地西他濱聯(lián)合CAG方案治療難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病的療效觀察

王繼芳　魏秀麗　郭莉　任榮香　田麗麗　蘇婷婷　吳志敏

【摘要】 目的 觀察低劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療難治復(fù)發(fā)急性髓系白血?。ˋML）的效果。方法 20例復(fù)發(fā)難治性AML患者給予地西他濱聯(lián)合CAG方案治療， 觀察患者的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 20例患者中完全緩解（CR）10例， 部分緩解（PR） 5例， 病情穩(wěn)定（SD）4例， 進(jìn)展（PD）1例， 總有效率75%（15/20）， 1例患者出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制， 其余患者出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制；5例出現(xiàn)肺部感染， 其中1例因重癥感染死亡；1例出現(xiàn)腹痛明顯。無黏膜炎發(fā)生， 未見脫發(fā)。結(jié)論 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療難治復(fù)發(fā)AML療效顯著， 不良反應(yīng)可耐受， 但由于觀察病例較少， 有待進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】 地西他濱；急性髓系白血??；復(fù)發(fā)；難治

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.29.100

AML是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤， 發(fā)病率逐年上升， 隨著新藥的不斷出現(xiàn)， 治療方式不斷改善， AML的緩解率和生存率均有所提高， 但AML的難治復(fù)發(fā)是AML治療失敗的主要原因之一。地西他濱（DAC）作為一種去甲基化藥物， 可逆轉(zhuǎn)DNA甲基化， 使腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化， 從而達(dá)到治療的目的。本院觀察了低劑量地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療復(fù)發(fā)難治AML患者的療效及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2013年12月1日～2016年3月1日本科收治的20例難治復(fù)發(fā)AML患者為觀察對象， 其中男13例， 女7例， 年齡45～78歲， 中位年齡67歲。20例患者中急性單核細(xì)胞白血病（M5）復(fù)發(fā)10例， 急性粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2）復(fù)發(fā)4例， 骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的AML 6例。所有患者均符合復(fù)發(fā)難治AML診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1. 2 納入標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)發(fā)性AML：完全緩解后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞≥5%（除外其他原因， 如鞏固化療后骨髓重建等）或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤；難治性AML：標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個療程未完全緩解；第一次完全緩解后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)者；第一次完全緩解后6個月后復(fù)發(fā)者用原誘導(dǎo)方案失敗者；≥2次復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者；骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)化的AML。

1. 3 治療方法 地西他濱聯(lián)合化療用法：地西他濱（25 mg/d×

d1～3）， CAG方案：阿克拉霉素（Acla） 10 mg/（m2·d）， d1～5；阿糖胞苷（Ara-c）15 mg/m2， q. 12 h， d1～14， 皮下注射；重組人粒細(xì)胞刺激因子（G-csf ）200 μg/（m2·d）， d1～14， 化療前12 h開始皮下注射。

1. 4 觀察指標(biāo) 應(yīng)用1～2個療程后進(jìn)行療效評估， 并觀察患者的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)：治療前常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、骨髓常規(guī)、心肌酶、肝腎功能、心電圖、胸片等檢查；治療期間隔日復(fù)查血常規(guī)；每周復(fù)查肝腎功能及心肌酶譜；化療結(jié)束后2～3周復(fù)查骨髓涂片常規(guī)檢查；觀察化療引起的脫發(fā)、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)、黏膜炎等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)按WHO規(guī)定的化療藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1. 5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1] 療效標(biāo)準(zhǔn)按第3版《血液病診斷及療效評價標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行， 分為CR、PR、SD、PD 4個級別評價?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

20例患者中CR 10例， PR 5例， SD 4例， PD 1例， 總有效率75%（15/20）， 1例患者出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制， 其余患者出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制；5例出現(xiàn)肺部感染， 其中1例因重癥感染死亡；1例出現(xiàn)腹痛明顯。無黏膜炎發(fā)生， 未見脫發(fā)。

3 討論

AML是臨床上常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤， 隨著新藥的不斷出現(xiàn)， 治療方式不斷改善， 緩解率明顯上升， 但仍有部分患者治療效果差。復(fù)發(fā)難治的AML是臨床上治療的熱點和難點， 再緩解幾率小， 長期生存率低， 治療相關(guān)的并發(fā)癥和死亡率高， 多年來不斷有新方案出現(xiàn)， 其中地西他濱（decitabine）聯(lián)合CAG方案治療難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病取得了較好的療效。

地西他濱作為一種去甲基化藥物， 具有雙向誘導(dǎo)作用， 低劑量時促進(jìn)細(xì)胞分化， 高劑量時發(fā)揮細(xì)胞毒作用， 通過磷酸化后直接摻入DNA， 與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）相結(jié)合， 有效抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶， 引起DNA低甲基化， 促進(jìn)細(xì)胞分化或凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。2006年美國FDA正式批準(zhǔn)地西他濱用于MDS患者的治療， 很多研究證實地西他濱治療中高危MDS療效明確。MDS高風(fēng)險向AML轉(zhuǎn)化， 研究顯示DNA去甲基化藥物地西他濱治療復(fù)發(fā)難治性AML療效顯著[2， 3]。

地西他濱治療復(fù)發(fā)難治的AML多采用聯(lián)合化療， 文獻(xiàn)報道有多種聯(lián)合方案。丁卓玲等[4]報道應(yīng)用DAC聯(lián)合減量的米托蒽醌+阿糖胞苷方案[第1～5天地西他濱20 mg/（m2·d）， 靜脈滴注；第6～8天米托蒽醌8～12 mg/m2， 靜脈滴注；第6～8天、第10天阿糖胞苷100 mg/m2， 靜脈滴注]治療難治復(fù)發(fā)性AML患者12例， 結(jié)果顯示復(fù)發(fā)難治性AML患者經(jīng)1個療程DAC聯(lián)合方案治療后， CR 4例（33.3%）、PR 3例（25.0%）、未緩解（NR）5例（41.7%）， 緩解總有效率（ORR）為58.3%（7/12）。5例染色體異常（異常率為41.7%）患者治療后1例獲完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解， 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解有效率為60.0%（3/5）。毒副作用主要為骨髓抵制及繼發(fā)感染， 支持治療后均可耐受。繆扣榮等[5] 地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案復(fù)發(fā)難治AML10例， 經(jīng)1個療程化療， 7例（70%）獲得CR， 1例（10%）獲得PR， 2例（20%）未緩解死亡。中性粒細(xì)胞平均恢復(fù)時間為化療后（16.28±2.36）d， 血小板平均恢復(fù)時間為化療后（14.14±2.19）d。中位隨訪時間255 d（28～325 d）， 總體生存率50%。與常規(guī)化療相比， 無特殊的非血液學(xué)不良反應(yīng)。

CAG方案[阿糖胞苷（Ara-c）+阿克拉霉素（Acla）+粒細(xì)胞集落刺激因子（G-csf）]是一個將化療、誘導(dǎo)分化和誘導(dǎo)凋亡治療相結(jié)合并發(fā)揮明顯協(xié)同效應(yīng)的方案， 于1995年由相關(guān)學(xué)者報道后臨床上廣為應(yīng)用。該方案中G-csf可使白血病細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期， Ara-c、Acla與G-csf協(xié)同作用， 加強(qiáng)化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。在各種預(yù)后不良的AML的治療中取得了較好的效果[6] 。體外試驗顯示地西他濱抑制DNA甲基化， 在產(chǎn)生該作用的濃度下不會明顯抑制DNA的合成。在快速分裂的細(xì)胞中， 摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用， 而非增殖期細(xì)胞則對地西他濱相對不敏感， CAG方案的設(shè)計中G-csf可促使細(xì)胞進(jìn)入增殖期， 這為地西他濱聯(lián)合CAG方案化療提供了理論支持。有學(xué)者應(yīng)用地西他濱（20 mg/m2×3 d）聯(lián)合CAG方案治療13例MDS與老年AML患者， 觀察2個療程， CR 5例， PR 2例， 血液學(xué)緩解3例， 有效率77%[1]。主要副作用為骨髓移植， 無治療相關(guān)死亡。相關(guān)學(xué)者應(yīng)用地西他濱聯(lián)合CAG治療觀察了10例復(fù)發(fā)難治AML， 7例CR， 1例PR， 2例NR， 總緩解率80%（8/10）。白細(xì)胞數(shù)恢復(fù)中位時間18.5（5～28）d， 血小板水平恢復(fù)中位時間19.0（12～29）d。治療的主要副作用為骨髓抑制， 10例治療中未出現(xiàn)新發(fā)肺部感染等嚴(yán)重并發(fā)癥， 1例由于化療原發(fā)肺部感染加重死亡[2]。本科應(yīng)用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)難治AML患者20例， CR 10例， PR 5例， SD 4例， PD 1例， 總有效率75%（15/20）， 1例患者出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制， 其余患者出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制；5例出現(xiàn)肺部感染， 其中1例因重癥感染死亡；1例出現(xiàn)腹痛明顯。無黏膜炎發(fā)生， 未見脫發(fā)。與國內(nèi)報道類似[3]。

綜上所述， 地西他濱聯(lián)合CAG方案化療治療難治復(fù)發(fā)AML患者療效顯著， 但因觀察病例較少， 最好的給藥劑量、療程等目前尚未統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， 仍有待進(jìn)一步的研究和觀察。

參考文獻(xiàn)

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[5] 繆扣榮， 倪英， 劉澎， 等. 地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案成功高效誘導(dǎo)復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病// 全國淋巴腫瘤診治進(jìn)展研討會， 2014：112.

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[收稿日期：2016-07-22]