特殊類型癲癇患者120例應(yīng)用拉莫三嗪的療效分析

(西安市第九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710054)

·臨床醫(yī)學·

特殊類型癲癇患者120例應(yīng)用拉莫三嗪的療效分析

張穎*

(西安市第九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710054)

目的探討拉莫三嗪(LTG)單藥治療特殊類型(育齡期女性)癲癇患者的血藥濃度與臨床療效及安全性的關(guān)系。方法對120例患者進行LTG單藥治療;采用高效液相色譜法監(jiān)測患者的血藥濃度；依據(jù)血藥濃度分成小于1.0 μg/mL的低濃度組、大于8.0 μg/mL高濃度組及1.0～8.0 μg/mL的典型療效組3個組別進行對照分析。結(jié)果回歸方程為Y=0.3574X-0.0589，r=0.9992，線性范圍為0.2～20.0 μg/mL；120例患者的血藥濃度在0.498～15.886 μg/mL范圍內(nèi)，平均血藥濃度為4.25±3.192 μg/mL。對于不同血液濃度的三個組別差異均有顯著性(P<0.05)；癲癇三個發(fā)作類型與部分性發(fā)作比較差異均有顯著性(P<0.05)；治療總有效率達76.67%；LTG對癲癇各類型發(fā)作療效顯著，對部分性發(fā)作尤為明顯。結(jié)論LTG血藥濃度為1.0～8.0 μg/mL對育齡期女性癲癇多種類型患者的療效安全確切。

拉莫三嗪； 癲癇； 育齡期女性； 血藥濃度； 療效

癲癇(epilepsy)即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病，已經(jīng)成為神經(jīng)系統(tǒng)第二大疾病，患病率為4‰～7‰，目前全球約有5000萬癲癇患者，我國癲癇患者人數(shù)約為900萬[1]。癲癇在臨床上突出表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、發(fā)作的不可預(yù)知、需長期藥物治療等。如何尋找在控制癲癇發(fā)作、減少藥物毒副作用和致畸性中的最佳平衡點是臨床治療中的一個難點，尤其對育齡期女性癲癇患者具有特殊的生理周期和內(nèi)分泌特點，因此危害更加嚴重。文獻顯示育齡期女性患者以單藥治療為主且以拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)為首選藥物[2]。筆者前期對此類患者進行過研究報道，發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪有效率在76.7%以上[3-4]，本文旨在通過患者LTG的血藥濃度系統(tǒng)總結(jié)療效及安全性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對象選擇2012年1月～2013年12月在西安市第九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診診斷符合入選標準的育齡期女性癲癇患者連續(xù)病例，共120例，年齡15～49歲，平均25.45±8.256 歲，平均病程5.51±2.028 年，平均體重指數(shù) 42.67±5.112。其中強直—陣攣發(fā)作21例，典型失神發(fā)作9例，復(fù)雜性部分發(fā)作56例，單純部分性發(fā)作34例。診斷標準按照國際抗癲癇聯(lián)盟對癲癇發(fā)作及癲癇綜合征的分類標準[5]診斷為癲癇。

1.2儀器與試藥儀器與試藥島津高效液相色譜儀(Prominence UFLC)，日本島津公司；LD15-2型自動平衡離心機，北京醫(yī)用離心機廠；Eppendorf微量加樣器，上海求精生化試劑儀器有限公司；電子分析天平，型號ME235S，德國塞多利斯公司；KQ-300DE數(shù)控超聲波發(fā)生器，昆山超聲儀器有限公司。LTG片，規(guī)格：50 mg/片，英國葛蘭素史克公司；LTG對照品(批號：100775-201409)，替硝唑?qū)φ掌?批號：100336-201408)，中國食品藥品檢定研究院；乙腈、甲醇，色譜純，美國Honeywell公司。

1.3 LTG血藥濃度測定給藥方法與采血時間：初始劑量均以25 mg/d開始，以每15天遞增25 mg滴定，目標劑量100 mg/d，分2次服用，可視控制情況逐漸加至200 mg/d[6]。LTG用藥達到目標劑量后至少1個月，清晨采空腹血5 mL，4 000 r/min離心后儲存于-20 ℃冰箱中待分析。

1.4溶液制備

1.4.1 對照品溶液的制備 配制成系列濃度相當于拉莫三嗪質(zhì)量濃度為0.2，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，10.0和20.0 μg/mL的血漿樣品。

1.4.2 內(nèi)標溶液的制備 精密稱取替硝唑?qū)φ掌?0 mg，用甲醇溶解，定容至刻度制備成濃度為200 μg/mL并保存于4 ℃冰箱。臨用前用流動相稀釋成20 μg/mL為溶液B。

1.4.3 供試品溶液的制備 取血漿樣品1.0 mL，分別加入流動相100 μL、內(nèi)標溶液B100 μL和2 mol/L氫氧化鈉溶液100 μL，混勻，再加入乙酸乙酯4 mL，渦流萃取5 min后，4 000 r/min離心10 min，取上清液于另一個試管中，于37 ℃水浴中氮氣流下吹干，加入流動相100 μL溶解殘留物，渦流混合1 min，4 000 r/min離心1 min，取上清液20 μL進樣分析。

1.4.4 色譜條件[7-8]色譜柱為Kromasil C18(250×4.6 mm，5 μm)，流動相：乙腈-0.02 mol/L磷酸二氫鉀水溶液(體積比為25∶75)，流速：1.0 mL/min；柱溫：37 ℃；檢測波長：210 nm；進樣量：20 μL。

1.4.5 標準曲線和定量下限 取空白血漿1.0 mL，配制成系列濃度相當于拉莫三嗪血漿質(zhì)量濃度為0.2，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，10.0和20.0 μg/mL的血漿樣品，除不加流動相外，其余按“1.4.1”項下操作，每一質(zhì)量濃度進行雙樣本分析。以拉莫三嗪血漿質(zhì)量濃度值(X)為橫坐標，拉莫三嗪與內(nèi)標的峰面積比值(Y)為縱坐標，進行線性回歸。

1.5血藥濃度分組依據(jù)文獻[6]LTG的有效治療血藥濃度范圍將其分為三組，分別是小于1.0 μg/mL的低濃度組、大于8.0 μg/mL的高濃度組和1.0～8.0 μg/mL的典型療效組，詳見表1。

表1LTG血藥濃度與劑量分布(例)

組別血藥濃度(μg/mL)n每天劑量(mg/d)2550100200～300低濃度組<1.0105500典型療效組1.0～8.0962345010高濃度組>8.01400212

1.6療效評價以服用LTG前3個月患者的平均發(fā)作頻率(次/月)作為比較發(fā)作頻率改變的基線，LTG用藥達到目標劑量后觀察半年以上，記錄患者當前LTG劑量的服用時間及每月的發(fā)作頻率，與服用LTG前3個月的發(fā)作頻率比較評價當前血藥濃度的療效。

療效分為控制、有效和無效，控制指發(fā)作頻率減少率達100%，即LTG治療后患者無臨床發(fā)作；有效指發(fā)作頻率減少率≥50%，但未達到完全控制；無效指發(fā)作頻率減少<50%，其中包括使用LTG治療后癲癇發(fā)作頻率反而增加的患者。有效與控制歸為有效率[4]。

1.7統(tǒng)計學方法采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1標準曲線和定量下限回歸方程為：Y=0.3574X-0.0589，r=0.9992。根據(jù)標準曲線，拉莫三嗪的線性范圍為0.2～20.0 μg/mL。定量下限為0.2 μg/mL，RSD為7.98%；最低檢測濃度為0.1 μg/mL(S/N>5)。

2.2血藥濃度測定結(jié)果120例患者的血藥濃度在0.498～15.886 μg/mL范圍內(nèi)，平均血藥濃度為4.25±3.192 μg/mL。血藥濃度與劑量分布見表1。 96例(80%)血藥濃度在1.0～8.0 μg/mL，其中94例(98%)患者的服藥劑量在50～300 mg/d，給藥劑量控制在50～300 mg/d時，為相對有效的維持劑量。

2.3療效評價血藥濃度與臨床療效結(jié)果見表2。對于120例患者，有效控制例數(shù)為92例，有效率為76.67%。在不同的血藥濃度下不同癲癇發(fā)作類型臨床療效不同：強直—陣攣發(fā)作總有效率為61.9%，低濃度組、典型療效組和高濃度組的有效率分別為50.00%、64.71%和50.00%；典型失神發(fā)作總有效率為88.89%，低濃度組、典型療效組和高濃度組的有效率分別為100.00%、85.71%和100.00%；復(fù)雜性部分發(fā)作總有效率為71.43%，低濃度組、典型療效組和高濃度組的有效率分別為50.00%、73.33%和71.43%；單純性部分發(fā)作總有效率為91.18%，低濃度組、典型療效組和高濃度組的有效率分別為66.67%、92.59%和100.00%。

表2LTG不同血藥濃度組別對不同癲癇發(fā)作類型有效率的比較[n(%)]

不同血藥濃度組(μg/mL)強直—陣攣發(fā)作n有效率典型失神發(fā)作n有效率復(fù)雜性部分發(fā)作n有效率單純性部分發(fā)作n有效率合計n有效率<1.021(50.00)11(100.00)42(50.00)32(66.67)106(60.00)a1.0～8.01711(64.71)76(85.71)4533(73.33)2725(92.59)9675(78.13)>8.021(50.00)11(100.00)75(71.43)44(100.00)1411(78.57)a合計2113(61.90)b98(88.89)b5640(71.43)b3431(91.18)12092(76.67)

與1.0～8.0 μg/mL濃度組比較；a：P<0.05；與單純性部分發(fā)作，b：P<0.05

3 討 論

拉莫三嗪是苯三嗪類的新一代廣譜抗癲癇藥，其分子式：C9H7N5C12，其主要作用機制有：抑制電壓依賴性Ⅱa型Na+通道，穩(wěn)定細胞膜，抑制神經(jīng)元細胞異常放電；穩(wěn)定突觸前膜，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是谷氨酸的釋放；抑制電壓門控性鈣通道；阻斷鉀電流；阻斷煙堿受體通道[9]。正是由于以上多重作用機制，拉莫三嗪具有良好的抗癲作用，適用于癲癇的各種類型。

針對同一種發(fā)作類型，不同血藥濃度的控制效果是有差別的；而且對于不同的發(fā)作類型癲癇，相近血藥濃度的效果也不盡相同。因此，血藥濃度的監(jiān)測對于各類癲癇發(fā)作類型的有效控制均至關(guān)重要。

低濃度與高濃度血藥組與典型療效組(1.0～8.0 μg/mL)比較差異均有顯著性(P<0.05)，不同發(fā)作類型組與單純性部分發(fā)作比較差異有顯著性(P<0.05)。數(shù)據(jù)表明在1.0～8.0 μg/mL濃度范圍內(nèi)拉莫三嗪的療效顯著，有效率達78.13%(75/96)[6]，與文獻報道一致；同時，拉莫三嗪對于單純性發(fā)作的有效率達91.18%(31/34)，特別是在1.0～8.0 μg/mL濃度范圍內(nèi)對于單純性發(fā)作的有效率高達92.59%(25/27)。

對于120例特殊患者，拉莫三嗪總有效率達76.67%(92/120)。其中7例患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)癥狀，均未停服也未予對癥治療。因此，LTG給藥劑量為50～300 mg/d為相對安全有效的劑量，是臨床上可以推薦的有效維持劑量，此時大部分患者血藥濃度在1.0～8.0 μg/mL濃度范圍內(nèi)。國內(nèi)外關(guān)于LTG有效濃度范圍有一定差異，國外研究拉莫三嗪治療藥物監(jiān)測濃度范圍3～14 μg/mL[10]，國內(nèi)指南未提及，筆者通過研究證實該濃度范圍為育齡期患者合理用藥血藥濃度范圍，可為臨床動態(tài)監(jiān)測育齡期患者LTG血藥濃度提供參考。本文研究結(jié)果顯示LTG對各類型療效顯著，這與相關(guān)文獻報道結(jié)果一致[4]。

120例患者中，有11.7%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，7.5%為皮疹，這與國內(nèi)外報道LTG的皮疹發(fā)生率相一致[11]。在研究中所有不良反應(yīng)均出現(xiàn)在用藥早期，即服用LTG后1～8周內(nèi)，癥狀輕微，未停服LTG，HPLC檢測得其血藥濃度均在1.0～8.0 μg/mL。文獻[8]指出LTG血藥濃度>8.0 μg/mL時不良反應(yīng)發(fā)生率會明顯增加，但本文中血藥濃度高于8.0 μg/mL的患者中，服藥期間發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)少，這可能與患者對該藥物耐受性及患者個體體質(zhì)有關(guān)及樣本量小(14例)有關(guān)，還需進一步研究分析。

綜上所述，LTG血藥濃度與療效和劑量及不良反應(yīng)的關(guān)系存在個體差異性，可能與年齡、體質(zhì)等相關(guān)。因此，LTG在治療育齡期女性癲癇患者過程中有必要對其進行血藥濃度監(jiān)測，使治療濃度控制在1.0～8.0 μg/mL之間；由于患者LTG血藥濃度<1.0 μg/mL和>8.0 μg/mL的患者例數(shù)少，暫不能明確LTG療效及副反應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系，有待后續(xù)進一步研究證實。

[1] 秦兵，廖衛(wèi)平，臼井直敬，等.癲癇：全球重點防治的神經(jīng)精神疾病[J].實用醫(yī)學雜志,2012,28(13):2109-2111.

[2] 張穎，鄧艷春.拉莫三嗪對特殊類型癲癇的療效觀察[J]．中華神經(jīng)外科疾病研究雜志,2014，13(3):249-251.

[3] 馬輝，楊豐，武晨，等.育齡期女性癲癇患者抗癲癇藥物使用的情況[J].臨床神經(jīng)病學雜志,2015,28(1):49-51.

[4] 陳曉燕，張鵬，何學仙，等.癲癇患者拉莫三嗪血藥濃度與療效及劑量關(guān)系的研究[J]．寧夏醫(yī)學雜志,2014；36(4):305-307.

[5] 中華醫(yī)學會.臨床診療指南—癲癇間病分冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:45-47.

[6] 廖衛(wèi)平，宋志彬，楊少青，等.拉莫三嗪治療癲癇的有效性與劑量、血藥濃度及合并用藥關(guān)系的研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2005,31(6)：440.

[7] 王寅,王鑫,劉冰洋,等.RP-HPLC法測定人血漿中拉莫三嗪及藥動學[J].沈陽藥科大學學報，2011，28(7)：545-548.

[8] Mallayasamy SR,Arumugamn K,Jain T,et al.A sensitive and selective HPLC method for estimation of lamotrigine in human plasma and saliva:application to plasma-saliva correlation in epileptic patients [J].Arzneimittelforschung,2010,60(10):599-606.

[9] 劉春，任惠.新型抗癲癇藥物拉莫三嗪研究進展[J].實用臨床醫(yī)學,2015,16(2):104-107.

[10] Remy S,Urban BW,Elger CE,et al.Anticon vulsant pharmacology of volatge-gated Na+ channels in hippocampal neurons of control and chronically epileptic rats[J].Eur J Neurosci,2003,17(2):2684-2658.

[11] 劉立民，劉美，朱旭，等．拉莫三嗪所致不良反應(yīng)/不良事件中文文獻分析[J]．藥物流行病學雜志，2013，22(6):334-337．

AnalysisonCurativeEffectofLamotrigineto120PatientswithSpecialTypeofEpilepsy

ZHANG Ying

(DepartmentofInternalMedicine,theNinthHospitalofXi’an,Xi’an，Shaanxi710054,China)

ObjectiveTo investigate the relationship among plasma concentration and clinical efficacy and safety of the patients with special type (women of childbearing age) epilepsy treated by lamotrigine (LTG) single drug.Methods

First,LTG Single drug therapy to 120 patients;Second,monitor the patients’ plasma concentration with High Performance Liquid Chromatography (HPLC);Third,case-control study by dividing into three groups according to the plasma concentration:namely,low-concentration group (less than 1.0 μg/mL),high-concentration group (greater than 8.0 μg/mL) and typical curative effect group (bettwen1.0～8.0 μg/mL).Results①The regression equation wasy=0.3574X-0.0589,r=0.9992,linear range was 0.2～20.0 μg/mL;the plasma concentrations of 120 patients were in the range of 0.498～15.886 μg/mL,and the mean serum concentration was (4.25±3.192) μg/mL.②All three groups with different plasma concentration present significance (P<0.05),compare three seizure type of epilepsy to partial seizures,all possess significance (P<0.05);③The total effective rate in the treatment reaches 76.67%.LTG has significant curative effect to various epilepsy seizures type,especially to partial seizures.ConclusionLTG Plasma concentration with range of 1.0 ～8.0 μg/mL is effective and safe in the treatment to female patients of childbearing age with various type of epilepsy.

Lamotrigine; epilepsy; women of childbearing age; plasma concentration; efficacy

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.03.028

2016-03-09；

2016-05-01

*通訊作者，E-mail：zhangying77qq@sina.com.

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A

蔣湘蓮)