抑郁、焦慮狀態(tài)與血栓形成：研究現(xiàn)狀與思考

劉玥 陳可冀

●述 評(píng)

抑郁、焦慮狀態(tài)與血栓形成：研究現(xiàn)狀與思考

劉玥 陳可冀

心臟病患者由于心理應(yīng)激及存在較重的心理負(fù)擔(dān)常伴發(fā)焦慮、緊張及抑郁等精神心理問題，而后者反過來又會(huì)增加患者心血管事件的發(fā)病率和病死率。大量臨床研究表明，精神心理異常（如抑郁、焦慮狀態(tài)）與冠心病的高發(fā)病率與病死率密切相關(guān)[1-3]。因此2014年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)在Circulation上發(fā)布的科學(xué)聲明中將抑郁狀態(tài)納入導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4-5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)住院冠心病患者中大約有50%并發(fā)不同程度的焦慮和/或抑郁狀態(tài)，其中女性和老年患者是高發(fā)人群[6]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）已成為冠心病的主要治療手段之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)目前每年完成的PCI例數(shù)約50萬，且逐年遞增，其數(shù)量已成為僅次于美國(guó)，居全球第二；但PCI術(shù)后患者常常并發(fā)焦慮、抑郁等精神心理異常，二者互相影響，已嚴(yán)重影響了冠心病患者PCI術(shù)后的預(yù)后[7]。

前期學(xué)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些與精神心理異常相關(guān)基因（如血清素、大麻素受體-1及糖皮質(zhì)激素受體等）的多態(tài)性可能在心血管疾病的發(fā)展過程中扮演重要角色[8]，但具體機(jī)制尚不明確。眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展繼發(fā)血栓形成、破裂是導(dǎo)致冠心病患者發(fā)生急性心血管事件的重要病理機(jī)制，探尋抑郁、焦慮狀態(tài)與血栓形成的相關(guān)性及其病理生理機(jī)制成為目前研究熱點(diǎn)之一。

1 研究現(xiàn)狀

2015年12月24日在線發(fā)表于Eur Heart J上的一篇題為“BDNF Val66Met基因多態(tài)性：抑郁狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成的一座可能橋梁”（“BDNF Val66Met Polymorphism：A PotentialBridge Between Depression and Thrombosis”）的研究論文[9]首次對(duì)抑郁狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成的分子機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)研究。既往研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因上第196位核苷酸出現(xiàn)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）可使第66位密碼子編碼的纈氨酸（Val）轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼幔∕et），進(jìn)而對(duì)BDNF的分泌效率產(chǎn)生影響，并與人群抑郁狀態(tài)的形成密切相關(guān)[10]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)BDNF Val66Met的SNP被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)生的一種重要的遺傳危險(xiǎn)因素[11]。該研究通過建立攜帶BDNF Val66Met等位基因的、具有人類精神異常相關(guān)癥狀的小鼠模型，在體觀察這種異?；騍NP對(duì)其血栓形成的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BDNF Met/Met基因小鼠具有臨床抑郁樣表型，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其血液呈高凝及血小板高度活化狀態(tài)；對(duì)BDNF Met/Met基因小鼠及野生型小鼠（WT）的主動(dòng)脈進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)對(duì)比分析結(jié)果表明，兩者主動(dòng)脈的差異蛋白質(zhì)主要涉及血栓、炎癥通路的相關(guān)因子，且發(fā)現(xiàn)若將BDNF Met等位基因轉(zhuǎn)染至WT細(xì)胞可誘發(fā)其促炎/促栓表型的出現(xiàn)。應(yīng)用去乙?；?1（Sirtuin 1，SIRT1）激動(dòng)劑白藜蘆醇或CAY10591干預(yù)后能夠明顯激活SIRT1的表達(dá)，對(duì)BDNF Met/Met小鼠及由其轉(zhuǎn)染的WT細(xì)胞的血栓形成及血小板活化的相關(guān)指標(biāo)具有較好的調(diào)控效應(yīng)。相反，若抑制SIRT1的激活可誘導(dǎo)WT鼠或細(xì)胞的促炎/促栓表型的出現(xiàn)。該研究還通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，BDNF Met純合子與急性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高密切相關(guān)。綜上可知，該研究發(fā)現(xiàn)具有焦慮/抑郁表征的BDNF Met/Met基因小鼠出現(xiàn)血小板活化、致血栓形成通路及血管相關(guān)蛋白表達(dá)的異常變化的特征，此外，臨床研究數(shù)據(jù)表明BDNF Val66Met基因多態(tài)性（rs6265）對(duì)急性心肌梗死相關(guān)的血栓形成具有重要影響，見圖1[12]。

2 思考

精神心理異常合并心血管疾病屬于“雙心醫(yī)學(xué)”的研究范疇，即關(guān)注于心理障礙與心血管疾病之間的互相影響和轉(zhuǎn)歸。該研究分別從基礎(chǔ)與臨床兩個(gè)方面較清晰顯示了抑郁、焦慮相關(guān)基因BDNF Val66Met多態(tài)性在升高ACS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及實(shí)驗(yàn)性血栓形成方面扮演了重要角色，從遺傳基因?qū)用娉醪綖榫裥睦懋惓?dǎo)致血栓形成及急性心血管事件的發(fā)生提供了較直接的研究證據(jù)，可能也為新藥的開發(fā)提供了一個(gè)潛在的分子靶點(diǎn)。

圖1 BDNF Val66Met單核苷酸多態(tài)性在血栓形成中的可能機(jī)制示意圖[12]

值得特別關(guān)注的是，隨著冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)的高速發(fā)展，我國(guó)PCI人群逐年增多，面對(duì)諸多冠心病患者，我們多關(guān)注于其發(fā)生急性心血管事件時(shí)的搶救與治療，而較少關(guān)注其發(fā)病前的預(yù)防及治療后的康復(fù)，特別是患者對(duì)支架本身及治療預(yù)后可能存在諸多疑問，導(dǎo)致PCI術(shù)后大量患者出現(xiàn)焦慮抑郁狀態(tài)，嚴(yán)重影響預(yù)后及生存質(zhì)量的提高?；谥袊?guó)人群的臨床研究顯示，非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者PCI術(shù)后更容易出現(xiàn)焦慮與抑郁狀態(tài)，其較多表現(xiàn)為A型及D型人格（type A/D personality），該研究還通過PCI術(shù)后5年期的隨訪發(fā)現(xiàn)D型人格（焦慮及抑郁水平較高）是PCI術(shù)后患者遠(yuǎn)期發(fā)生主要不良心血管事件（MACEs）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。對(duì)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）后患者的研究也得出較為相似的結(jié)論[14]。

隨著合并抑郁狀態(tài)的心血管疾病患者的不斷增多，臨床抗抑郁藥物在冠心病患者中的大量使用，這勢(shì)必涉及藥物聯(lián)用的心血管安全性問題。理論上認(rèn)為，抑郁狀態(tài)既然可促進(jìn)血栓的形成，那么抗抑郁治療某種程度上就應(yīng)該對(duì)血栓形成有抑制作用，但事實(shí)卻并非如此。已有大量研究發(fā)現(xiàn)，臨床常用的抗抑郁藥——選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）如氟西汀、帕羅西汀及舍曲林等與靜脈血栓形成及靜脈血栓導(dǎo)致的血栓栓塞事件的發(fā)生密切相關(guān)[15-17]，實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)該類抗抑郁藥物體外即能促進(jìn)血小板的聚集、黏附現(xiàn)象的發(fā)生。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物與他汀類藥物長(zhǎng)期聯(lián)用的安全性問題近年來也不斷顯現(xiàn)，由于這兩類藥物都是通過細(xì)胞色素P450（CYP450）系統(tǒng)代謝，聯(lián)合用藥導(dǎo)致的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，已有臨床報(bào)道指出SSRIs類抗抑郁藥與辛伐他汀聯(lián)用導(dǎo)致肌病及橫紋肌溶解的發(fā)生[18]。因此，精神心理異常與血栓的關(guān)系不能簡(jiǎn)單用一元論解釋，其可能是多途徑、多機(jī)制的復(fù)雜聯(lián)系。適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)及行為心理綜合干預(yù)在合并精神心理異常的冠心病患者的治療中也扮演了重要角色，臨床實(shí)踐中已證實(shí)其對(duì)緩解焦慮、抑郁狀態(tài)有良好效果，且可有效避免因多種藥物聯(lián)用而帶來的不良后果。

心臟康復(fù)的理念從既往只強(qiáng)調(diào)運(yùn)動(dòng)療法，轉(zhuǎn)變?yōu)樾难芫C合二級(jí)預(yù)防策略，主要包括對(duì)影響患者預(yù)后的藥物、社會(huì)心理、活動(dòng)、控?zé)熂盃I(yíng)養(yǎng)等因素的綜合干預(yù)。重視對(duì)心血管疾病患者的精神心理狀態(tài)篩查，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)對(duì)于改善心血管疾病患者的預(yù)后逐步達(dá)到“身心同治”非常重要，也是心臟康復(fù)需要研究的重要內(nèi)容之一。

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2016年第55卷第9期）

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