• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    X染色體失活的研究進展

    2016-12-16 19:37:51梁文權趙存友
    婦產(chǎn)與遺傳(電子版) 2016年4期
    關鍵詞:母源失活染色體

    梁文權 趙存友

    在哺乳動物的發(fā)育過程中,性染色體決定了性別分化,雌性哺乳動物的兩條X染色體中的一條異常固縮而失去活性。1949年Barr在觀察雌貓的有絲分裂間期神經(jīng)細胞核中發(fā)現(xiàn)一條深染的小體,他把該小體命名為 “Barr Body”[1],“Barr Body”后被證實為一條異常固縮無活性的X染色體。1961年Lyon提出了假說:雌性哺乳動物 (XX)細胞中僅有一條X染色體有轉錄活性,另一條異常固縮的X染色體失去活性;X染色體失活發(fā)生于胚胎早期;X染色體的失活隨機發(fā)生,可為父源遺傳失活,亦可為母源遺傳失活;失活的X染色體在細胞的有絲分裂過程中可穩(wěn)定傳遞[2]。近60年來研究者對X染色體的失活機制提出了許多學說,然而仍無法對該現(xiàn)象進行完美解釋。本文綜述了近60年來關于X染色體失活的多個重要學說,希望能對X染色體的失活機制有進一步的認識。

    一、X染色體失活過程與早期胚胎發(fā)育

    在小鼠胚胎發(fā)育過程中存在著染色體隨機失活的現(xiàn)象,在兩細胞階段小鼠胚胎細胞父源X染色體失活,在胚胎發(fā)育到受精后E3.5,囊胚內細胞團(inner cell mass,ICM)父源X染色體重新激活,使得內細胞團親本來源的兩條X染色體都具有生物活性,在囊胚著床的過程中,囊胚內細胞團分化為上、下胚層,上、下胚層的細胞會激活X染色體隨機失活的機制,然而胚外的細胞則一直維持父源X染色體失活[3]。胚外組織如絨毛組織的父源X染色體將保持失活狀態(tài),而母源的X染色體具有活性,提示著床后,為避免母體的免疫攻擊,胚外組織僅保持母源X染色體的活性,然而此種現(xiàn)象只在小鼠中觀察到,并未在人群中證實[4]。

    X染色體的沉默發(fā)生于雄性生殖細胞系精子形成過程的第一次減數(shù)分裂中,X和Y處于減數(shù)分裂性染色體失活 (meiotic sex chromosome inactivation,MSCI)并形成XY小體,父源X染色體上85%的基因在精子形成的減數(shù)分裂結束過程直至胚胎植入前是失去活性的,并可以在細胞卵裂形成桑椹胚過程中穩(wěn)定傳遞,而母源的X染色體通過母源印記保護而使其免于失活。在內胚層和滋養(yǎng)外胚層細胞中,始終維持父源X染色體的失活狀態(tài);而ICM和外胚葉 (epiblast)細胞中,父源X染色體重新活化,隨后在原腸胚 (gastrulation)和原生殖細胞(primordial germ cell,PGC)中發(fā)生父源和母源的X染色體隨機失活,并在形成胎兒后保持隨機失活[5-8]。雌性生殖細胞進入減數(shù)分裂時,失活的染色體被重新活化。這種選擇性失活是可以通過有絲分裂遺傳和穩(wěn)定存在的,導致女性個體不同程度的X染色體關聯(lián)基因的表達改變[9]。單親二體研究表明來自父源的單親二體胚胎發(fā)育異常,只有胎盤發(fā)育而無胎兒發(fā)育,母源的單親二體則滋養(yǎng)層細胞發(fā)育功能異常[10]。

    二、Xist和Tsix在X染色體失活過程中的調控作用

    X染色體失活中心 (X chromosome inactivation center,XIC)編碼的多個長非編碼RNA調控,包括Xist、Tsix等結合到XIC上,進而富集更多的染色體修飾相關復合物,促使異染色質構象的形成。也有研究表明Xist結合到XIC上并非X染色體遺傳印記所必須的,在小鼠早期胚胎中缺乏Xist的父源X染色體仍會在第一次卵裂時失活[11]。現(xiàn)有研究表明結合Xist啟動因子的H3K9me3的母源三甲基化可能在母源印記中扮演重要角色[12]。

    XIC包含許多非編碼區(qū)域如Xist和其他已知的調控因子如:抑制因子Tsix和激活因子Rnf12[13]。Xist是X染色體失活的主要調控因子,Xist位于X染色體的XIC區(qū)域。Xist是一個長非編碼基因,僅在失活X染色體中表達,其轉錄產(chǎn)物為長非編碼RNA在X染色體上的覆蓋引發(fā)了相應X染色體的失活[14]。Xist lncRNA結合到失活染色體上是X染色體失活的關鍵一步,研究證明當Xist lncRNA結合到Xi(inactive X chromosome)上時該X染色體的轉錄活性明顯降低,X染色體異常固縮,而且H2A1.2的募集增加,然而研究表明這種Xi上H2A1.2的時序性的累積并非X染色體隨機失活和傳播所必須的[15]。在X染色體的活性轉變過程中H2A1.2的募集和組蛋白H4的低乙酰化卻是在Xist聚集在Xi上之后發(fā)生的,然而H3-K9的甲基化與Xist結合到Xi上幾乎平行發(fā)生[16]。值得注意的是Xist可能募集調節(jié)Xi H3-K9甲基化程度的酶。

    遺傳學研究表明,反義基因Tsix是Xist的一個重要的抑制因子,參與調控X染色體的隨機失活[17]。Tsix RNA為長約1.6Kb的非編碼 RNA,其在XIC中的位置與Xist重疊但為反義方向轉錄。Tsix反義轉錄本跨過Xist啟動區(qū)是Tsix介導抑制Xist活性必需的[18]。盡管抑制的具體分子機制尚未完全明確,但被認為是參與了Xist啟動子區(qū)組蛋白修飾狀態(tài)的轉換和DNA甲基化酶 Dnmt3a的富集[19]。根據(jù)Ogawa 2008年提出的 Xist和 Tsix的表達模型,Xist和Tsix先轉錄出雙鏈 RNA,然后在Dicer酶的作用下編輯成有活性的片段。其研究發(fā)現(xiàn)在第一次卵裂時,Xist RNA的長度為30nt,比在有活性的X染色體中的轉錄本大,因此他們推測RNA抑制失活機制在X染色體失活中扮演重要角色[18]。此外,Tsix在X染色體計數(shù)過程中起了關鍵的作用,并觀察到Tsix缺失的XY胚胎干細胞 (embryonic stem cell,ESC)處于分化過程中的Xist顯著上調,而在未分化的XY ESC中也觀察到Tsix的缺失導致Xist基因的表達上調,表明還有其他機制參與了Xist的抑制過程[20]。最近的研究報道證實了轉錄因子Oct4、Nanog、Sox2等在X染色體失活過程的重要作用。這些抑制效應通過驅動Tsix的表達或通過抑制 Xist激活因子 Rnf12 來抑制 Xist[21]。

    有研究表明在X染色體的配對和計數(shù)過程中,Oct4具有重要作用,Oct4通過結合Tsix和Xist調控這一進程[21]。同時也有研究表明,在多能干細胞中,Oct4結合在Xist基因上,通過染色質免疫沉淀法進一步研究發(fā)現(xiàn),Oct4在多能干細胞系ES細胞中是緊密結合在Xist內含子1上,然而在分化過程中結合在Xist內含子1上的Oct4會逐漸減少,同時結合到Xist上的Tsix會增多,這也就意味著Tsix調控 Xist存在另一機制[22]。

    有研究者利用巢式PCR和Sry基因作為性別鑒定基因發(fā)現(xiàn),轉錄Sry基因的睪丸細胞以及雄性胚胎從受精卵發(fā)育至囊胚的過程中幾乎不轉錄Xist基因;不轉錄Sry的雌性卵母細胞和雌性胚胎從合子開始到發(fā)育至2細胞的過程中,Xist基因不轉錄,然而從4細胞期開始到囊胚期,雌性細胞始終保持Xist基因轉錄活性[23]。

    三、X染色體失活與疾病

    多項研究表明X染色體失活的程度與臨床疾病相關。研究表明X連鎖顯性遺傳Alport綜合征女性患者臨床表型的差異與不同組織X染色體失活方式有關,研究者發(fā)現(xiàn)隨著尿蛋白水平的增加,X連鎖Alport綜合征 (X-linked Alport syndrome,XLAS)女性患者外周血中COL4A5致病等位基因所在X染色體失活比例的平均值降低,二者呈負相關,X染色體的失活方式也許能解釋XLAS女性患者的臨床表型差異[24]。Menkes病是一種罕見的X連鎖隱性遺傳病,研究人員選取了一例臨床確診的Menkes病患兒,男性,通過DNA測序確認了ATP7A基因突變并通過親緣突變分析發(fā)現(xiàn),該Menkes病患兒的母源X染色體可能為非隨機失活,母親可能優(yōu)先失活有突變的X染色體[25]。

    研究發(fā)現(xiàn)在自然流產(chǎn)中存在著性別特異性流產(chǎn),在早期流產(chǎn)中,女性胚胎多于男性[26]。研究人員發(fā)現(xiàn)若發(fā)生X染色體失活偏移,胚外組織絨毛細胞父源X染色體失活異常則可能導致自然流產(chǎn),其機制可能與母體的自然免疫攻擊有關[4]。研究發(fā)現(xiàn)X染色體失活偏移多與X染色體連鎖疾病相關,如Rett綜合征作為一種X連鎖顯性遺傳病,其臨床癥狀主要表現(xiàn)為進行性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙,多發(fā)于女性,X染色體失活偏移,女性患者的臨床癥狀會減輕[27]。

    四、小結

    近年來,X染色體失活研究領域的熱點為失活逃逸,盡管在這方面的研究很多,然而卻缺乏有力的學說和機制解釋這一現(xiàn)象。有證據(jù)表明人類X染色體上約有15%的基因可逃逸失活,并且有10%的基因可發(fā)生異質性失活逃逸。另一研究熱點問題為Xist和Tsix的反饋調節(jié)機制,盡管2008年Ogawa提出了Xist和Tsix的轉錄抑制機制[19],但這一機制無法完全解釋X染色體失活過程中Xist和Tisx表達圖譜的變化,因此Xist和Tsix的表觀遺傳調控機制仍將是研究的熱點,并且由于研究的進一步深入,更多的轉錄因子會被發(fā)現(xiàn)與Xist和Tsix的調控機制有關。

    X染色體失活涉及基因印跡、lncRNA(Jpx)[28]和甲基化等,為研究表觀遺傳學的良好模型。有研究表明單等位基因水平的lncRNA自我增強的轉錄調控參與了X染色體失活的過程[28]。作為一個良好的表觀遺傳學的研究模型,X染色體失活能讓我們對許多的表觀遺傳水平的調控機制有更好的認識。X染色體有1000多個基因,占全基因組的5%,且許多遺傳性疾病相關基因位于X染色體,X染色體的失活對健康的影響深遠[29]。

    [1]Barr ML,Bertram EG.A morphological distinction between neurones of the male and female,and the behaviour of the nucleolar satellite during accelerated nucleoprotein synthesis[J].Nature,1949,163(4148):676.

    [2]Lyon MF.Gene action in the X-chromosome of the mouse(Mus musculus L.) [J].Nature,1961,190:372-373.

    [3]Okamoto I,Otte AP,Allis CD,et al.Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early mouse development[J].Science,2004,303(5658):644-649.

    [4]劉麗娟.自然流產(chǎn)性別特異性胚胎淘汰及其發(fā)生機制的初步研究[D].廣州:南方醫(yī)科大學,2010.

    [5]Oikawa M,Inoue K,Shiura H,et al.Understanding the X chromosome inactivation cycle in mice:a comprehensive view provided by nuclear transfer [J].Epigenetics,2014,9(2):204-211.

    [6]Shao C,Takagi N.An extra maternally derived X chromosome is deleterious to early mouse development [J].Development,1990,110(3):969-975.

    [7]Goto Y,Takagi N.Maternally inherited X chromosome is not inactivated in mouse blastocysts due to parental imprinting[J].Chromosome Res,2000,8(2):101-109.

    [8]Tada T,Obata Y,Tada M,et al.Imprint switching for nonrandom X-chromosome inactivation during mouse oocyte growth [J].Development,2000,127(14):3101-3105.

    [9]Wu H,Luo J,Yu H,et al.Cellular resolution maps of X chromosome inactivation: implications for neural development,function, and disease [J].Neuron, 2014, 81(1):103-119.

    [10]Boklage CE.The epigenetic environment:secondary sex ratio depends on differential survival in embryogenesis [J].Hum Reprod,2005,20(3):583-587.

    [11]Kalantry S,Purushothaman S,Bowen RB,et al.Evidence of Xist RNA-independent initiation of mouse imprinted X-chromosome inactivation [J].Nature,2009,460(7255):647-651.

    [12]Fukuda A,Tomikawa J,Miura T,et al.The role of maternal-specific H3K9me3 modification in establishing imprinted X-chromosome inactivation and embryogenesis in mice [J].Nat Commun,2014,5:5464.

    [13]Galupa R,Heard E.X -chromosome inactivation:new insights into cis and trans regulation [J].Curr Opin Genet Dev,2015,31:57-66.

    [14]Borsani G,Tonlorenzi R,Simmler MC,et al.Characterization of a murine gene expressed from the inactive X chromosome[J].Nature,1991,351(6324):325-329.

    [15]Mermoud JE,Popova B,Peters AH,et al.Histone H3 lysine 9 methylation occurs rapidly at the onset of random X chromosome inactivation [J].Curr Biol,2002,12(3):247-251.

    [16]Lee JT,Lu N.Targeted mutagenesis of Tsix leads to nonrandom X inactivation [J].Cell,1999,99(1):47-57.

    [17]Csankovszki G,Nagy A,Jaenisch R.Synergism of Xist RNA,DNA methylation,and histone hypoacetylation in maintaining X chromosome inactivation [J].J Cell Biol,2001,153(4):773-784.

    [18]Ogawa Y,Sun BK,Lee JT.Intersection of the RNA interference and X-inactivation pathways [J].Science,2008,320(5881):1336-1341.

    [19]Ohhata T,Hoki Y,Sasaki H,et al.Crucial role of antisense transcription across the Xist promoter in Tsix-mediated Xist chromatin modification [J].Development,2008,135(2):227-235.

    [20]Donohoe ME,Silva SS,Pinter SF,et al.The pluripotency factor Oct4 interactswith Ctcfand alsocontrolsX-chromosome pairing and counting [J].Nature,2009,460(7251):128-132.

    [21]NavarroP, ChambersI, Karwacki-Neisius V, etal.Molecular coupling of Xist regulation and pluripotency [J].Science,2008,321(5896):1693-1695.

    [22]高川.小鼠胚胎早期發(fā)育過程中Xist基因的轉錄模式[D].北京:中國農(nóng)業(yè)大學,2004.

    [23]張宏,文丁潔,王芳.X連鎖顯性遺傳Alport綜合征女性患者臨床表型與不同組織X染色體失活方式的關系[J].實用兒科臨床雜志,2010,25(5):320-323.

    [24]趙程峰,王靜敏,王菊莉,等.Menkes病患兒ATP7A基因突變及X染色體失活分析[J].中國傷殘醫(yī)學,2013,21(5):37-41.

    [25]熊麗,劉潔,鄧康,等.早期自然流產(chǎn)絨毛細胞培養(yǎng)及染色體核型分析110例[J].南方醫(yī)科大學學報,2009,29(1):64-67.

    [26]Chahrour M,Zoghbi HY.The story of Rett syndrome:from clinic to neurobiology [J].Neuron,2007,56(3):422-437.

    [27]Li C,Hong T,Webb CH,et al.A self-enhanced transport mechanism through long noncoding RNAs for X chromosome inactivation [J].Sci Rep,2016,6:31517.

    [28]Ross MT,Grafham DV,Coffey AJ,et al.The DNA sequence of the human X chromosome [J].Nature,2005,434(7031):325-337.

    猜你喜歡
    母源失活染色體
    母源抗體仔豬疾病防治作用
    多一條X染色體,壽命會更長
    科學之謎(2019年3期)2019-03-28 10:29:44
    為什么男性要有一條X染色體?
    科學之謎(2018年8期)2018-09-29 11:06:46
    母源抗體在仔豬疾病防治中的應用研究
    母源抗體在仔豬疾病防治中的應用
    母源抗體在仔豬疾病防治中的應用
    能忍的人壽命長
    再論高等植物染色體雜交
    草酸二甲酯加氫制乙二醇催化劑失活的研究
    河南科技(2015年2期)2015-02-27 14:20:35
    冷凍脅迫下金黃色葡萄球菌的亞致死及失活規(guī)律
    食品科學(2013年19期)2013-03-11 18:27:17
    中文字幕制服av| 51国产日韩欧美| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 亚洲欧洲国产日韩| 国产一级毛片七仙女欲春2| 欧美最新免费一区二区三区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 亚洲欧洲国产日韩| 青青草视频在线视频观看| 久久久久网色| 真实男女啪啪啪动态图| 国产免费福利视频在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 99久国产av精品国产电影| 极品少妇高潮喷水抽搐| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产亚洲一区二区精品| 国产午夜精品一二区理论片| 人人妻人人澡欧美一区二区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久精品国产亚洲网站| 国产成人一区二区在线| 国产黄频视频在线观看| 亚洲精品国产成人久久av| 男人爽女人下面视频在线观看| 老女人水多毛片| 黄色日韩在线| 日韩欧美三级三区| 国产精品嫩草影院av在线观看| videos熟女内射| 久久久久久久久久久免费av| 高清日韩中文字幕在线| 在现免费观看毛片| 波多野结衣巨乳人妻| 一区二区三区高清视频在线| 国国产精品蜜臀av免费| 日韩亚洲欧美综合| 联通29元200g的流量卡| 亚洲av国产av综合av卡| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 禁无遮挡网站| 一级毛片aaaaaa免费看小| 成人毛片60女人毛片免费| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 日本一二三区视频观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 欧美最新免费一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| 国产精品嫩草影院av在线观看| 精品久久久噜噜| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲av福利一区| 日本一二三区视频观看| 七月丁香在线播放| 国产免费视频播放在线视频 | xxx大片免费视频| 一区二区三区免费毛片| 亚洲av免费高清在线观看| 久久午夜福利片| 亚洲国产精品成人综合色| av国产久精品久网站免费入址| av在线天堂中文字幕| 亚洲精品国产成人久久av| 久久久国产一区二区| 中国国产av一级| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产精品伦人一区二区| 欧美高清性xxxxhd video| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 99热这里只有是精品50| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲欧美日韩东京热| 欧美最新免费一区二区三区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲真实伦在线观看| 成人特级av手机在线观看| 午夜激情福利司机影院| 国内精品一区二区在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 国产精品熟女久久久久浪| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 久久99热这里只频精品6学生| 如何舔出高潮| 欧美区成人在线视频| 美女黄网站色视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 精品国产三级普通话版| 麻豆成人午夜福利视频| 国产在线男女| 少妇丰满av| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲三级黄色毛片| 日韩av在线免费看完整版不卡| 淫秽高清视频在线观看| 超碰97精品在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲国产精品成人综合色| 国产乱人偷精品视频| 免费观看av网站的网址| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产精品一二三区在线看| 高清视频免费观看一区二区 | 丝袜喷水一区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产精品女同一区二区软件| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产午夜福利久久久久久| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产精品av视频在线免费观看| 久久这里只有精品中国| 亚洲自偷自拍三级| 高清av免费在线| 亚洲18禁久久av| 69人妻影院| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 欧美+日韩+精品| 国产一区二区在线观看日韩| 一本一本综合久久| 国产一区二区三区综合在线观看 | 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产综合精华液| 国产精品久久久久久久久免| 国产午夜福利久久久久久| 夫妻午夜视频| 欧美成人午夜免费资源| 男的添女的下面高潮视频| 乱人视频在线观看| 国产综合懂色| 久久久久久九九精品二区国产| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 免费看av在线观看网站| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲国产欧美人成| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 日本wwww免费看| 97热精品久久久久久| 精品一区二区三卡| 神马国产精品三级电影在线观看| 国精品久久久久久国模美| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 午夜日本视频在线| 日韩欧美精品免费久久| 中文资源天堂在线| 男人舔女人下体高潮全视频| 成人性生交大片免费视频hd| 日韩国内少妇激情av| 亚洲国产精品专区欧美| 青春草国产在线视频| 黄色一级大片看看| 一级毛片电影观看| 国产人妻一区二区三区在| 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲无线观看免费| 22中文网久久字幕| 777米奇影视久久| 高清欧美精品videossex| 老女人水多毛片| 亚洲精品自拍成人| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 联通29元200g的流量卡| 黄片无遮挡物在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 午夜免费观看性视频| 欧美日韩在线观看h| 亚洲国产最新在线播放| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲av成人av| 午夜福利成人在线免费观看| 国产爱豆传媒在线观看| 搡老妇女老女人老熟妇| 青春草视频在线免费观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 精品国内亚洲2022精品成人| 色5月婷婷丁香| 在线天堂最新版资源| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品一区二区免费观看| 婷婷六月久久综合丁香| 国国产精品蜜臀av免费| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲av.av天堂| 99热6这里只有精品| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产亚洲91精品色在线| 丝瓜视频免费看黄片| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 免费黄色在线免费观看| .国产精品久久| 九色成人免费人妻av| 久久精品久久久久久久性| 欧美日韩综合久久久久久| 久久久久久久午夜电影| 国产一区有黄有色的免费视频 | 久久久久精品性色| av福利片在线观看| 搡老妇女老女人老熟妇| 成人一区二区视频在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产人妻一区二区三区在| 岛国毛片在线播放| or卡值多少钱| 成人综合一区亚洲| 日本wwww免费看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| .国产精品久久| 淫秽高清视频在线观看| 国产免费又黄又爽又色| 久久99热这里只有精品18| 在线免费观看不下载黄p国产| av天堂中文字幕网| 日韩成人av中文字幕在线观看| 免费少妇av软件| 精品人妻视频免费看| 2021少妇久久久久久久久久久| 内射极品少妇av片p| 亚州av有码| 在线免费观看不下载黄p国产| 老司机影院毛片| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产在视频线在精品| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 午夜免费激情av| av在线亚洲专区| 黑人高潮一二区| 国产单亲对白刺激| 久久久亚洲精品成人影院| 午夜福利视频精品| 国产成人freesex在线| 久久久国产一区二区| 成年av动漫网址| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 一个人观看的视频www高清免费观看| av专区在线播放| 亚洲国产精品专区欧美| 如何舔出高潮| 街头女战士在线观看网站| 99久国产av精品国产电影| 久久久久国产网址| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 一级爰片在线观看| 久久99热这里只有精品18| 天堂俺去俺来也www色官网 | 在现免费观看毛片| 国产有黄有色有爽视频| 91久久精品国产一区二区成人| 99久久精品一区二区三区| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲av电影不卡..在线观看| 深夜a级毛片| 亚洲成人久久爱视频| 精品不卡国产一区二区三区| 最近中文字幕高清免费大全6| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产精品综合久久久久久久免费| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产探花极品一区二区| 亚洲国产av新网站| 国产在视频线精品| 联通29元200g的流量卡| 亚洲av国产av综合av卡| 免费大片18禁| 午夜福利成人在线免费观看| 高清午夜精品一区二区三区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产乱来视频区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲欧美清纯卡通| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 日日干狠狠操夜夜爽| 国产91av在线免费观看| 免费av不卡在线播放| 一级毛片 在线播放| 好男人在线观看高清免费视频| 99久久精品一区二区三区| 午夜日本视频在线| 亚洲精品久久午夜乱码| 免费黄网站久久成人精品| 久久久久久久久久人人人人人人| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产精品嫩草影院av在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 婷婷色麻豆天堂久久| 天美传媒精品一区二区| 高清在线视频一区二区三区| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产综合精华液| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 婷婷色综合大香蕉| 久久久久性生活片| 男人舔奶头视频| 亚洲四区av| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 观看美女的网站| av专区在线播放| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 真实男女啪啪啪动态图| 在线免费观看的www视频| 99热这里只有精品一区| 亚洲精品成人久久久久久| 久久精品国产亚洲网站| 国产精品国产三级专区第一集| 老司机影院成人| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 特级一级黄色大片| 国产高清国产精品国产三级 | 亚洲图色成人| 久久久久精品久久久久真实原创| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美bdsm另类| 免费黄网站久久成人精品| 精华霜和精华液先用哪个| 韩国av在线不卡| 国产爱豆传媒在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 男女边摸边吃奶| 久99久视频精品免费| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲精品日本国产第一区| 国产老妇女一区| 午夜福利视频精品| 老司机影院毛片| 国产精品久久久久久av不卡| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产亚洲av嫩草精品影院| 人体艺术视频欧美日本| 国产在视频线精品| 永久网站在线| 久久久久九九精品影院| 全区人妻精品视频| 久久久久九九精品影院| 亚洲欧美精品自产自拍| 在线免费十八禁| 国产精品一区二区性色av| 毛片女人毛片| 1000部很黄的大片| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久午夜欧美精品| 最近2019中文字幕mv第一页| 午夜福利高清视频| 久久人人爽人人片av| 日韩av在线免费看完整版不卡| 午夜爱爱视频在线播放| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 少妇熟女欧美另类| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久人人爽人人片av| freevideosex欧美| 国产精品一二三区在线看| 免费看a级黄色片| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲真实伦在线观看| 国产美女午夜福利| 男人舔奶头视频| 国产美女午夜福利| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 99热全是精品| 日韩欧美精品v在线| 欧美3d第一页| 日韩伦理黄色片| 国产91av在线免费观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 女人被狂操c到高潮| 久久国产乱子免费精品| 亚洲国产成人一精品久久久| 99久久精品热视频| av在线老鸭窝| 国产成人精品婷婷| 久久久欧美国产精品| 激情 狠狠 欧美| 人妻一区二区av| 天美传媒精品一区二区| 三级经典国产精品| 婷婷色综合www| 欧美xxⅹ黑人| 国产黄色视频一区二区在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久久久性生活片| 街头女战士在线观看网站| 亚洲精品456在线播放app| 日韩中字成人| 久久精品国产亚洲av天美| 99久久精品热视频| 国产成人精品一,二区| 国产精品人妻久久久影院| 国产成人a区在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 国产精品综合久久久久久久免费| 久久精品夜色国产| 久久国产乱子免费精品| 99久久人妻综合| 日韩大片免费观看网站| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲国产欧美人成| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲av二区三区四区| 久久午夜福利片| 欧美三级亚洲精品| 国产美女午夜福利| 国产真实伦视频高清在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 久久精品国产自在天天线| 国产单亲对白刺激| 久久久成人免费电影| 男女那种视频在线观看| 色综合站精品国产| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| av天堂中文字幕网| 精品一区二区三区视频在线| 免费看a级黄色片| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲av.av天堂| 中文字幕久久专区| av一本久久久久| 久久久久免费精品人妻一区二区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 成人亚洲欧美一区二区av| 午夜精品在线福利| freevideosex欧美| 午夜精品国产一区二区电影 | 五月玫瑰六月丁香| 人人妻人人看人人澡| 国产黄色小视频在线观看| 网址你懂的国产日韩在线| 午夜免费激情av| 一区二区三区高清视频在线| 干丝袜人妻中文字幕| 日韩伦理黄色片| videos熟女内射| 床上黄色一级片| 色5月婷婷丁香| 午夜福利视频精品| av在线蜜桃| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产一区二区三区av在线| 丝瓜视频免费看黄片| 美女黄网站色视频| 免费看不卡的av| 天美传媒精品一区二区| 精品久久久久久久久久久久久| 一级毛片 在线播放| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | av专区在线播放| 听说在线观看完整版免费高清| 黄色配什么色好看| 亚洲精品国产av成人精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日本黄色片子视频| 国产成人91sexporn| 夜夜爽夜夜爽视频| 一级毛片久久久久久久久女| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 神马国产精品三级电影在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲18禁久久av| 亚洲精品一二三| 卡戴珊不雅视频在线播放| 永久网站在线| 国产69精品久久久久777片| 热99在线观看视频| 成年女人在线观看亚洲视频 | 欧美成人精品欧美一级黄| 久久久成人免费电影| 成年女人在线观看亚洲视频 | 极品教师在线视频| 亚洲av免费在线观看| 免费av观看视频| 久久韩国三级中文字幕| 成人毛片60女人毛片免费| 免费看av在线观看网站| 色吧在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲欧美精品自产自拍| 干丝袜人妻中文字幕| 99热网站在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 一区二区三区四区激情视频| 国内精品美女久久久久久| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲怡红院男人天堂| 成人欧美大片| 丝袜美腿在线中文| 精品一区二区三区人妻视频| 免费看日本二区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| kizo精华| 丰满少妇做爰视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲av福利一区| 国产伦理片在线播放av一区| 精品久久久精品久久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 直男gayav资源| 久久精品综合一区二区三区| www.av在线官网国产| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 日本一本二区三区精品| 在线观看美女被高潮喷水网站| 色网站视频免费| 秋霞在线观看毛片| 久久久成人免费电影| 少妇的逼水好多| 天天躁日日操中文字幕| 精品熟女少妇av免费看| 啦啦啦啦在线视频资源| 七月丁香在线播放| 亚洲无线观看免费| 禁无遮挡网站| 亚洲熟女精品中文字幕| 久久久a久久爽久久v久久| 深爱激情五月婷婷| 成年女人看的毛片在线观看| 国产单亲对白刺激| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 不卡视频在线观看欧美| 国产片特级美女逼逼视频| av国产免费在线观看| 精品一区二区三卡| 欧美zozozo另类| 两个人的视频大全免费| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产黄a三级三级三级人| 国产成人精品福利久久| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 午夜视频国产福利| 一区二区三区免费毛片| 亚洲真实伦在线观看| 国产久久久一区二区三区| 亚洲欧洲日产国产| 免费av不卡在线播放| 韩国av在线不卡| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产激情偷乱视频一区二区| 欧美成人a在线观看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 一级av片app| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 最近最新中文字幕大全电影3| www.av在线官网国产| 色综合亚洲欧美另类图片| 十八禁国产超污无遮挡网站| 欧美精品国产亚洲| a级一级毛片免费在线观看| 国产亚洲最大av| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 偷拍熟女少妇极品色| 不卡视频在线观看欧美| 91久久精品国产一区二区成人| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产91av在线免费观看| 日韩精品有码人妻一区| 国产在线一区二区三区精| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美潮喷喷水| 乱人视频在线观看| 大香蕉久久网| 高清欧美精品videossex| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲精品第二区| 免费观看a级毛片全部| 免费黄网站久久成人精品| 97超视频在线观看视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 免费看美女性在线毛片视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 一级毛片我不卡| 国产爱豆传媒在线观看| 色视频www国产| 亚洲美女视频黄频| 久久久a久久爽久久v久久| 久久精品综合一区二区三区| 一个人看视频在线观看www免费| av卡一久久| 成人毛片60女人毛片免费| 青春草国产在线视频| 欧美bdsm另类| 国产一区有黄有色的免费视频 | 乱系列少妇在线播放| av在线观看视频网站免费| 熟妇人妻不卡中文字幕| 日韩大片免费观看网站| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日本av手机在线免费观看| 白带黄色成豆腐渣| 国产在视频线精品| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲成人一二三区av| 美女国产视频在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲色图av天堂| 久久久久精品性色| 美女大奶头视频|