維藥異常黑膽質(zhì)成熟劑對胰島素抵抗大鼠的影響

阿迪力· 阿不都肉蘇力， 帕力萬， 夏依丁· 哈力克， 卡依沙爾， Denis Dubrovin

(1新疆醫(yī)科大學(xué)維吾爾醫(yī)學(xué)院， 烏魯木齊 830011； 2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科， 烏魯木齊 830054；3圣彼得堡巴甫洛夫國立醫(yī)科大學(xué)， 俄羅斯 197000

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維藥異常黑膽質(zhì)成熟劑對胰島素抵抗大鼠的影響

阿迪力· 阿不都肉蘇力1， 帕力萬2， 夏依丁· 哈力克1， 卡依沙爾1， Denis Dubrovin3

(1新疆醫(yī)科大學(xué)維吾爾醫(yī)學(xué)院， 烏魯木齊 830011；2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科， 烏魯木齊 830054；3圣彼得堡巴甫洛夫國立醫(yī)科大學(xué)， 俄羅斯 197000

目的 探討不同劑量的異常黑膽質(zhì)成熟劑 ( ASM)對胰島素抵抗( IR)SD大鼠的影響，研究ASM對胰島素抵抗的預(yù)防和治療作用。方法 選用雄性SD 大鼠80只，體質(zhì)量(200±20)g，隨機分為對照組、預(yù)防組(高、中、低劑量)、胰島素抵抗組(模型建立后再分為模型組、治療高、中、低劑量組，每組10只。預(yù)防組以高脂飼料飼養(yǎng)，同時不同劑量的ASM灌胃。治療組模型建立后給予不同劑量的ASM分別灌胃。第十周檢測血脂四項、空腹葡萄糖、空腹胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)(ISI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)， 結(jié)果與對照組和模型組比較，探討模型是否建立和藥物的預(yù)防作用。治療組用ASM干預(yù)21 d后檢測血脂四項、空腹葡萄糖、空腹胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)(ISI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，口服糖耐量(OGTT),結(jié)果與對照組和模型組比較，探討不同劑量的ASM 對胰島素抵抗的治療作用。結(jié)果 (1)全程干預(yù)ASM后，預(yù)防3個不同劑量(PH、PM、PL)組的FBG均小于模型組和對照組，F(xiàn)INs值也小于模型組(P<0.05～0.01)，HOMA-IR值同樣下降(P<0.01)。胰島素抵抗模型建立后用AMS干預(yù)21 d，TH、TM和TL組的FINS值均小于模型組和對照組，TH組和TL組與模型組比較，F(xiàn)INs值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與模型組比較，TH、TM和TL組中HOMA-IR值明顯下降(P<0.05)，ISI值明顯升高(P<0.05)。(2)預(yù)防3個不同劑量(PH、PM、PL)組的HDL-C、LDL-C、TG值與模型組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～0.01)，藥物濃度越高越接近對照組。治療3個不同劑量組的LDL和TG值小于模型組，TL組的TG值與模型組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。(3)治療3個不同劑量組30 min的血糖水平高于模型組和對照組(P<0.05)，恢復(fù)正常水平比模型組快并接近于對照組。結(jié)論 ASM對大鼠胰島素抵抗的產(chǎn)生有預(yù)防和治療作用，能夠改善胰島素抵抗的病理狀態(tài)和糖耐量受損狀況，也有較好的調(diào)節(jié)血脂作用。

胰島素抵抗(IR)； 異常黑膽質(zhì)成熟劑(ASM) ； 血脂

胰島素在胰島素敏感組織(如骨骼肌、脂肪和心臟)中誘導(dǎo)葡萄糖的攝取而降低血糖，胰島素也通過抑制肝臟、腎臟、小腸中葡萄糖的輸出而控制血糖。在機體胰島素作用的靶器官對胰島素的敏感性減弱或喪失時會發(fā)生胰島素抵抗 (insulin resistance, IR)[1]。目前普遍認(rèn)為糖尿病、高血壓、心血管疾病既是各自獨立又有內(nèi)在聯(lián)系的一組疾病，其內(nèi)在聯(lián)系是胰島素抵抗及其所致的糖、脂代謝紊亂?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為胰島素抵抗是上述疾病滋生的“共同土壤”，即共同危險因素。在我國隨著糖尿病、高血壓、心血管疾病的發(fā)病率增高， IR成為國內(nèi)外醫(yī)療界研究的熱點。

目前，改善胰島素抵抗的主要藥物有二甲雙胍、阿卡波糖、噻唑烷二酮類藥物及血管緊張抑制劑等。雖然這些藥物臨床應(yīng)用廣泛，但長期服用均有不同程度的毒副作用。因此，尋找一種安全有效的新藥成為急需解決的問題。

異常黑膽質(zhì)成熟劑(ASM)是維吾爾醫(yī)復(fù)方制劑,由牛舌草、紅棗、小茴香、破布木、地錦草、甘草等 10味藥材組成，含有生物堿、酚、有機酸及氨基酸、皂苷黃酮、糖、香豆素或內(nèi)酯等多種有效化學(xué)成分[2]。長期以來，在傳統(tǒng)維吾爾醫(yī)學(xué)中一直被用于多種疾病的治療，如消化道癌癥、糖尿病、心血管疾病和慢性哮喘等[3]。本課題組前期實驗結(jié)果表明異常黑膽質(zhì)成熟劑對肝癌和糖尿病有一定的療效[4-5]。

本實驗在已有的研究基礎(chǔ)之上，通過模擬人類胰島素抵抗發(fā)病機制，復(fù)制胰島素抵抗模型，研究不同劑量異常黑膽質(zhì)成熟劑對胰島素抵抗大鼠空腹血糖、空腹胰島素、糖耐量、血脂的影響，探討異常黑膽質(zhì)成熟劑對胰島素抵抗的預(yù)防和改善作用及作用機制，為臨床上廣泛應(yīng)用異常黑膽質(zhì)成熟劑治療代謝綜合征提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物及材料 無特定病原體(Specefic pathogen Free，SPF)，雄性Sprague-Dawley大鼠 80只，購自新疆醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心[許可證號:SCXK(新)2011-0004]，體質(zhì)量(200±20)g，普通詞料及籠內(nèi)墊料購自新疆醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心。實驗動物房內(nèi)溫度控制在(24±2)℃，濕度40%～70%，給予12/12 h的光暗周期，以新疆醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心制定的實驗動物管理制度對實驗大鼠進行飼養(yǎng)與管理。胰島素放射免疫分析藥盒由北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)(生產(chǎn)批號：150820)，利用中佳GC-2016γ放射免疫計數(shù)器測定胰島素的濃度。使用艾科精益血糖儀(one call plus)和艾科精益血糖試劑條[愛康生物技術(shù)(杭州)有限公司]檢測血糖。高脂飼料由豬油18%、白砂糖7%、膽固醇3%、膽酸鹽0.5%、生雞蛋7%及常規(guī)飼料64.5%配制而成(由新疆醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心按配方的要求制備)，常規(guī)飼料由新疆醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供。

1.2 方法 清潔級，雄性SD大鼠80只，分籠，適應(yīng)性喂養(yǎng)1 w后，隨機領(lǐng)取40只大鼠分為對照組(C組)、預(yù)防高劑量組(PH組)、預(yù)防中劑量組(PM組)及預(yù)防低劑量組(PL組)，每組10只。 另40只大鼠(胰島素抵抗組)以高脂飼料飼養(yǎng)10 w，復(fù)制IR大鼠模型。模型建立后按照胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)再次隨機分為模型組(M組)、治療高劑量組(TH組)、治療中劑量組(TM組)及治療低劑量組(TL組)，每組10只。全組給予滅菌水，每天更換1次，1 w換新籠子和墊料1次。C組大鼠正常飼養(yǎng)，2 mL生理鹽水灌胃，作為安慰劑。預(yù)防組(PH、PM、PL)以高脂飼料飼養(yǎng)同時按體質(zhì)量(6、3、1.5 g/kg)ASM灌胃，共10 w。 M組灌胃生理鹽水2 mL/d , 其他治療組(TH、TM、TL)按體質(zhì)量(6、3、1.5 g/kg)ASM灌胃，共21 d。第10周全實驗組動物禁食不禁水12 h，無菌剪刀斷尾測血糖，隨后乙醚麻醉大鼠，從眼睛靜脈叢取血1 mL測量空腹胰島素及血清膽固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)，計算HOMA-IR值和胰島素敏感性指數(shù)(ISI)，作為胰島素抵抗模型的確定指標(biāo)以及ASM的預(yù)防作用的評價指標(biāo)。模型建立后治療組ASM干預(yù)21 d，檢測血脂4項、HOMA-IR、ISI、糖耐量(OGTT),與模型組比較ASM對IR的治療作用。整個實驗過程中，仔細(xì)觀察并記錄大鼠的生活狀態(tài)如排泄物的改變、活動情況、毛色變化等，每周記錄1次大鼠體質(zhì)量變化。

1.3 評價指標(biāo) (1)空腹糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)：末次給藥后禁食不禁水12 h，用消毒的手術(shù)剪剪斷大鼠尾端1～2 mm處，將血滴在艾科精益血糖試劑的檢測處，記錄艾科精益血糖儀顯示的血糖濃度值作為0點的血糖值，接著用50%葡萄糖(2 g/kg體質(zhì)量)灌胃，檢測30、60、90和120 min的血糖濃度值，并計算各組OGTT曲線下面積(AUC)。(2)空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、空腹胰島素(Fasting serum Insulin, FINS)和血脂4項：全部實驗組大鼠禁食不禁水12 h，用艾科精益血糖儀檢測空腹血糖濃度(FBG)。用10%水合氯醛麻醉(3 mL/kg體質(zhì)量)空腹注射，從腹主動脈采血，低速離心機3 600 r/min，離心15 min，分離血清，在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科按胰島素放射免疫分析盒說明書操作，再用γ免疫計數(shù)器檢測空腹胰島素(FINS)濃度值，測得FBG及FINS，按胰島素抵抗指數(shù)公式HOMA-IR=FBG×FINS/22.5和胰島素敏感指數(shù)[6]ISI= Ln[1÷(FPG×FINs)]計算HOMA-IR和ISI，血脂4項在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院科技樓檢測。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)防組和治療組FBG、FINs、HOMA-IR 和ISI 的比較 模型組與對照組FBG、FINs、HOMAI-IR、ISI值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，說明模型建立成功。全程干預(yù)ASM后，PH、PM、PL組的FBG均小于模型組和對照組，F(xiàn)INs值也小于模型組(P<0.05～0.01)，HOMA-IR值同樣下降(P<0.01)，接近對照組，ISI值升高(P<0.05～0.01)，接近對照組。胰島素抵抗模型建立后用AMS干預(yù)21 d，TH、TM和TL組的FINS值均小于模型組和對照組，TH組和TL組與模型組比較，F(xiàn)INs值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與模型組比較，TH、TM和TL組中HOMA-IR值明顯下降(P<0.05)，ISI值明顯升高(P<0.05)，見表1。

2.2 預(yù)防組和治療組CHOL、HDL、LDL和TG的比較 模型組HDL-C、LDL-C、TG、CHOL水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，說明在模型組大鼠上發(fā)生脂代謝紊亂，支撐胰島素抵抗模型的形成。PH、PM、PL組的HDL-C、LDL-C、TG值與模型組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～0.01)，藥物濃度越高越接近對照組。TH、TM、TL組LDL和TG值小于模型組，但LDL值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，TL組的TG值與模型組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，TH和TM組TG值雖然有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TH組和TM組CHOL水平與模型組相比有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表1 預(yù)防組和治療組FBG、FINs、HOMA-IR和 ISI的比較(±s)

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與模型組比較，△P<0.05，△△P<0.01。

表2 預(yù)防組和治療組CHOL、HDL、LDL和TG的比較(±s)

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01； 與模型組比較，△P<0.05，△△P<0.01。

2.3 治療組藥物干預(yù)21 d的糖耐量試驗(OGTT)及曲線下面積(AUC)的變化 葡萄糖灌胃后，模型組大鼠的OGTT曲線異常升高，于給糖后至60 min直線上升達峰值(7.67±1.59)mmol/L，總體血糖水平也較高，與對照組和治療高劑量組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療高劑量組整體血糖水平稍高于對照組，而較模型組明顯減少(P<0.05)，治療中劑量和低劑量組90、120 min的血糖水平較模型組明顯降低(P<0.05)，整體血糖值彼此接近。TH、TM、TL組30 min的血糖水平高于模型組和對照組(P<0.05)，恢復(fù)正常水平比模型組快并接近于對照組，此點的斜率表明，TH、TM、TL組的斜率小于模型組和對照組，模型組和對照組的斜率接近。30 min的斜率分別為：KC=0.073、KM=0.070、KTH=0.013、KTM=0.006、KTL=0.003(圖1)。模型組曲線下面積(1 789.55±95.14)mmol/L·min明顯高于對照組(1 331.35±78.55)mmol/L·min和治療高劑量組(1 433.18±89.24)mmol/L·min，治療中劑量和治療低劑量組AUC小于模型組，但差別不大(圖2)。

圖1 ASM對OGTT的影響曲線圖 圖2 OGTT曲線下面積變化

3 討論

維吾爾醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)重要組成部分，具有豐富的臨床實踐和獨特的理論內(nèi)涵。維吾爾藥異常黑膽質(zhì)成熟劑是在維吾爾醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下由十幾種草藥組成的復(fù)方藥。既往的研究表明ASM對肝癌、糖尿病、哮喘等疾病有一定的療效[4-5]。雖然肝癌、糖尿病、抑郁癥等多種疾病與IR有密切關(guān)系，但是ASM與IR的關(guān)系未見報道。因此本實驗通過建立IR動物模型后，用ASM進行干預(yù)從而研究ASM與IR的聯(lián)系。隨著IR研究的深入，動物模型的建立方法也比較成熟了。由于建立方法的不同胰島素抵抗模型可分為遺傳性模型、基因改造模型和誘發(fā)模型。遺傳性模型和基因改造模型常用于研究胰島素抵抗的發(fā)生機制，但該類模型造價昂貴，分子技術(shù)和實驗條件要求較高，來源有限。誘發(fā)模型根據(jù)誘導(dǎo)物質(zhì)的不同又可分為食物誘導(dǎo)模型、藥物誘導(dǎo)模型和食物加藥物混合誘導(dǎo)模型，廣泛應(yīng)用于藥效學(xué)和藥理學(xué)研究[7-8]。本實驗研究ASM對IR的作用，因此選擇了人類胰島素抵抗發(fā)病機制近似的高脂飲食誘導(dǎo)模型方法。根據(jù)國內(nèi)外研究，在脂肪組織、肝、肌肉、心臟和血管過量脂質(zhì)的蓄積導(dǎo)致胰島素抵抗[9-10]，當(dāng)嚙齒動物和人類組織被長時間脂質(zhì)浸泡時胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運活動降低，引起骨骼肌胰島素抵抗，是因為蓄積的脂質(zhì)使胰島素信號減弱[11-13]，另外，高胰島素血癥可引起胰島素抵抗，而且其與氧化應(yīng)激和線粒體功能失調(diào)有密切的關(guān)系[14-15]。本實驗使用的高脂飼料由豬油18%、白砂糖7%、膽固醇3%、膽酸鹽0.5%、生雞蛋7%、64.5%的常規(guī)飼料配制而成[16]。實驗第10周模型組的FINS、HOMA-IR、ISI、TC、TG、LDL-C的檢測值與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且ISI、HOMA-IR值與IR金標(biāo)準(zhǔn)正糖鉗夾實驗的M值有高度相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.78[17]。根據(jù)上述數(shù)據(jù)確定模型建立成功。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)防3個不同劑量組空腹血糖小于模型組和對照組，可能長時間AMS的干預(yù)增強組織對胰島素的敏感性。治療3個不同劑量組OGTT實驗顯示，胰島素抵抗模型組整體血糖高于對照組和3個治療劑量組，治療高劑量組很接近對照組，而且30 min的值接近峰點值，斜率比模型組小，說明30 min的血糖變化比模型組和對照組慢，可以推斷ASM促進大鼠的糖代謝速率，加強胰島素敏感性。模型組AUC大于治療組和對照組，且治療高劑量組與對照組一致，治療中劑量和低劑量組與模型組差別不大。由此可以看出，ASM在治療高劑量組的糖代謝調(diào)節(jié)作用比較理想，此結(jié)果與買吾拉尼江等[5]的研究結(jié)果一致。預(yù)防3個不同劑量組和治療3個劑量組的FINS值都低于模型組，治療組的甚至低于對照組，顯示ASM對胰島素敏感組織的胰島素利用率上調(diào)作用。胰島素抵抗指數(shù)、敏感指數(shù)與模型組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明ASM對胰島素抵抗有理想的預(yù)防和治療作用。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)防3個不同劑量和對照組的HDL均明顯小于模型組，模型組的LDL、TG大于對照組和預(yù)防不同劑量組，預(yù)防不同劑量組的LDL、TG 值接近對照組。CHOL的變化不明顯，但是在3個不同劑量預(yù)防組中有下降趨勢。 治療3個不同劑量組的LDL、TG 小于模型組，接近對照組，CHOL無明顯變化。 根據(jù)實驗，在模型對照組中出現(xiàn)明顯的高LDL和TG 的情況，表明模型動物出現(xiàn)脂代謝紊亂[18]。給藥后LDL和TG 接近對照組，而且預(yù)防3個不同劑量組藥物作用比治療不同3個劑量組更明顯，但是HDL和CHOL的影響不明顯，表明ASM對脂代謝有明顯的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，長時間飲用高能量的食物很容易引起脂、糖謝代紊亂，誘發(fā)胰島素抵抗，甚至導(dǎo)致糖尿病、心血管疾病。維吾爾藥異常黑膽質(zhì)成熟劑對脂代謝紊亂、胰島素抵抗有良好的調(diào)節(jié)和治療作用。在維吾爾醫(yī)學(xué)中異常黑膽質(zhì)成熟劑長期應(yīng)用于治療糖尿病、哮喘等難治疾病，其機制可能是通過調(diào)節(jié)血脂、增加組織對胰島素的敏感性、提高胰島素的利用率而改善糖耐量受損和胰島素抵抗，從而對代謝綜合征發(fā)揮預(yù)防和治療作用。

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(本文編輯 王艷)

The effect of Abnormal Savda Muziq on insulin resistant rat model

Adili Abudurousuli1， Paliwan2， Xayiding Halike1， Kayishaer1, Denis Dubrovin3

(1CollegeofUyghurMedicine,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China;2DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliateHospital，XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China;3PavlovStateMedicalUniversity,SaintPetersburg197000,Russia)

Objective To study the therapeutic and preventive effect of Abnormal Savda Muziq (ASM) on insulin resistant (IR) rat model. Methods 80 male SD rats (180±20 g) were randomly divided into control group, IR model group and ASM preventive groups (low dose, middle dose, high dose), and ASM treatment groups (low dose, middle dose, high dose) respectively. Except the control group, other rats were fed with high fat diet to establish IR model. And the preventive group were fed with high fat diet plus orally administrated with low, middle, high dose of ASM respectively, 10 weeks later testing results of blood lipid level, fasting blood glucose (FBG), fasting insulin (FIN), insulin sensitivity index (ISI), HOMA-IR was compared with IR model group and control group to investigate if the animal model established or not and evaluate the preventive role of ASM on metabolic syndrome; after the IR model was established, the treatment groups rats were orally administrated different doses of ASM for three weeks. Three weeks later, all the same indexes of the above were measured and compared with model and control group to investigate the therapeutic effect of ASM on insulin resistant. Results (1) After ASM intervention, the FBGs of the 3 doses of preventive groups were less than that in the model group and the control group, and the FINs values of them were less than that in the model group (P<0.05), additionally, the HOMA-IR value decreased (P<0.01). After 21 d intervention of ASM on established insulin resistance model rats, the FINS values of the 3 doses of treatment groups were less than that in the model group and the control group, and there was significant difference between high dose group and low dose group (P<0.05). Compared with the model group, the HOMA-IR values of the 3 doses of treatment groups decreased significantly (P<0.05), while the ISI values of them were significantly increased (P<0.05). (2) Compared with the model group, the values of TG, LDL-C and HDL-C of the 3 doses of preventive groups showed significant differences (P<0.05), and the higher of the concentration, the closer of the values to the control group. The values of TG and LDL in the 3 doses of treatment groups were less than that in the model group, and the TG value of low dose group was statistically significant difference compared with the model group (P<0.01). (3) The blood glucose levels of 30 min in the treatment groups were higher than that in the model group and the control group (P<0.05), but the time to recovery back to the normal level of them were higher than that of the model group and the model group, which were close to that in the control group. Conclusion ASM has a certain role of regulating lipid level. Initially it was confirmed that ASM has the preventive effect on insulin resistance and the pathological state of impaired glucose tolerance.

Insulin resistance; Abnormal Savda Muziq; Blood lipid

國際合作項目(87E2A0313397)

阿迪力·阿不都肉蘇力(1988-)，男(維吾爾族)，在讀碩士，研究方向：新疆重大疾病的中維西醫(yī)干預(yù),E-mail:782721717@qq.com。

作者簡介：帕力萬(1988-)，男(維吾爾族)，博士，研究方向：腸道菌群與胰島素抵抗E-mail:palvan@me.com。

R29

A

1009-5551(2016)12-1601-06

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.12.029

2016-06-07]