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    三維適型放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療原發(fā)性小肝癌的療效觀察

    2016-11-28 01:50:34唐濤丁長(zhǎng)青孫祖杰張朝
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2016年26期
    關(guān)鍵詞:隨訪

    唐濤+丁長(zhǎng)青++孫祖杰++張朝

    [摘要] 目的 探討三維適型放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)治療原發(fā)性小肝癌的效果及預(yù)后。 方法 將我院2008年1月~2011年1月經(jīng)病理證實(shí)的49例小肝癌患者隨機(jī)分為兩組,其中介入治療組24例,僅給予肝動(dòng)脈栓塞化療治療,聯(lián)合治療組25例,給予腫瘤部位肝動(dòng)脈栓塞化療治療的同時(shí)行三維適型放療。觀察兩組近期療效、遠(yuǎn)期療效、甲胎蛋白(AFP)水平及并發(fā)癥等。 結(jié)果 治療后3個(gè)月復(fù)查,介入治療組的完全緩解(CR)率、部分緩解(PR)率、穩(wěn)定(SD)率、進(jìn)展(PD)率分別為12.50%、62.50%、16.67%、8.33%,聯(lián)合治療組分別為24.00%、64.00%、8.00%、4.00%;介入治療組3個(gè)月、6個(gè)月1、2、3、5年生存率分別為100.0%、95.8%、79.2%、66.7%、58.3%、41.7%,聯(lián)合治療組分別為100.0%、96.0%、88.0%、79.2%、70.8%、58.3%。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等一般不良反應(yīng),經(jīng)對(duì)癥處理后消失。兩組患者治療半年后復(fù)查甲胎蛋白(AFP)水平比較,介入治療組AFP<200 μg/L、200 μg/L≤AFP≤500 μg/L、AFP>500 μg/L病例分別為3例、12例、9例,聯(lián)合治療組AFP<200 μg/L、200 μg/L≤AFP≤500 μg/L、AFP>500 μg/L病例分別為7例、13例、5例,兩組在AFP<200 μg/L及AFP>500 μg/L比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。介入治療組中位生存時(shí)間36.8個(gè)月,聯(lián)合治療組中位生存時(shí)間47.9個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 三維適型放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療原發(fā)性小肝癌具有良好的近期療效,可有效延長(zhǎng)患者的生存期。

    [關(guān)鍵詞] 原發(fā)性小肝癌;三維適型放療;肝動(dòng)脈栓塞化療;隨訪

    [中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2016)26-0019-05

    原發(fā)性肝癌在我國(guó)是發(fā)病率僅次于肺癌的惡性腫瘤[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高,醫(yī)療技術(shù)水平和醫(yī)用設(shè)備的進(jìn)步,社會(huì)化體檢越來(lái)越普及,小肝癌病例的檢出率也隨之明顯增多。小肝癌與早期肝癌概念不完全等同,部分小肝癌早期即可出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶及周圍血管浸潤(rùn),且小肝癌的治療已由傳統(tǒng)的單一外科手術(shù)切除演變?yōu)槟壳暗摹笆中g(shù)切除、局部治療和肝移植相結(jié)合,輔以生物、免疫治療”的多學(xué)科綜合治療方案[2,3]。放射治療是不宜手術(shù)原發(fā)性肝癌的重要局部治療手段之一[4]。肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合三維放射治療肝癌可有效地提高患者的生存率,且毒副作用較小,患者易于耐受[5]。本研究對(duì)小肝癌采用三維適型放療(three-dimensional optimal radiotherapy,3DcRT)聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    入組49例均為我院自2008年1月~2011年1月收治的患者,并經(jīng)彩色多普勒超聲、多層螺旋CT增強(qiáng)或MRI檢查、肝動(dòng)脈造影檢查、病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)等,臨床診斷為原發(fā)性小肝癌,治療后效果也由影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)。本組均符合小肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:?jiǎn)蝹€(gè)癌結(jié)節(jié)最大直徑不超過(guò)3 cm或相鄰2個(gè)癌結(jié)節(jié)最大直徑總和<3 cm。所有患者KPS評(píng)分均≥70分。入選患者均有以下1種以上情況:心肺、肝腎功能不全;腫瘤生長(zhǎng)部位不佳;患者拒絕外科手術(shù)切除治療。將所有患者隨機(jī)分為兩組,基本臨床資料見表1,兩組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。所有治療均獲得本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)許可,并獲得患者及其家屬的知情同意。

    1.2 治療方法

    1.2.1 肝動(dòng)脈栓塞化療治療(TACE) 全部患者給予介入治療。經(jīng)股動(dòng)脈運(yùn)用seldinger技術(shù)進(jìn)行穿刺并插管,選用碘海醇造影劑,對(duì)肝固有動(dòng)脈實(shí)施造影。結(jié)合影像明確病灶部位供血?jiǎng)用}位置,使用0.9 mm微導(dǎo)管超選擇性進(jìn)入病灶部位供血?jiǎng)用}。在生理鹽水稀釋下依次灌注絲裂霉素10 mg、氟脲嘧啶750 mg、順鉑40 mg,經(jīng)微導(dǎo)管緩慢注入。灌注完畢后造影劑進(jìn)一步確認(rèn),導(dǎo)管開口在腫瘤供血分支動(dòng)脈,經(jīng)微導(dǎo)管緩慢地將4~10 mL超液化碘油注入進(jìn)行栓塞,當(dāng)血液流動(dòng)明顯減慢時(shí)停止推注碘油。每間隔21~28 d行第二、三次介入治療,治療前通過(guò)CT對(duì)患者進(jìn)行復(fù)查,以觀察有無(wú)活性病灶及碘油沉積情況,化療及栓塞藥物劑量根據(jù)復(fù)查酌情加減。聯(lián)合治療組中21例患者完成肝動(dòng)脈化療栓塞治療,4例完成兩次治療。

    1.2.2 三維適形放療(3DcRT) 聯(lián)合治療組25例患者在行肝動(dòng)脈栓塞化療的同時(shí)給予三維適型放療。放療選用瓦里安6MV直線加速器,各靶區(qū)的放療,采用上海拓能(Topslane)公司的維納斯三維治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行放療計(jì)劃設(shè)計(jì),給予3~5個(gè)共面或非共面射野。定位前30 min囑患者口服稀釋的對(duì)比劑250~300 mL,采用真空墊固定體位,用CT模擬機(jī)定位進(jìn)行掃描,掃描層距2~5 mm,范圍自膈頂上3~5 cm至右腎下極。在每一層面CT定位圖像上,精確勾畫腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)輪廓和周圍重要器官邊界,有2個(gè)腫瘤病灶者分別勾畫GTV1、GTV2。計(jì)劃靶區(qū)(planing tumor volume,PTV)以GTV外擴(kuò)0.5~2.0 cm。每個(gè)計(jì)劃靶區(qū)平均劑量48~60 Gy,單次劑量2~8 Gy,每次劑量2 Gy的患者1周5次,每次劑量3 Gy及3 Gy以上的隔日一次。計(jì)劃評(píng)估中100%處方劑量包括GTV,95%處方劑量包括90%~100%PTV。單次劑量大小的選擇,主要依據(jù)患者的年齡、腫瘤大小、肝功能受損程度及一般狀況來(lái)確定。放射治療過(guò)程中密切觀察患者病情變化,定期檢查肝功能、彩色多普勒等,積極預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)。

    1.3 隨訪

    兩組病例治療結(jié)束后,每3個(gè)月復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT或MRI及甲胎蛋白(AFP),1年后每6個(gè)月復(fù)查1次。根據(jù)2008年美國(guó)肝臟病協(xié)會(huì)(AASLD)提出的RECIST 修訂標(biāo)準(zhǔn),以“目標(biāo)病灶動(dòng)脈期的增強(qiáng)顯影的變化情況作為判斷腫瘤大小變化的標(biāo)準(zhǔn)”及世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定[7]:①腫瘤完全消失,并維持4周為完全緩解(complete response,CR);②腫瘤總面積縮小≥50%,并維持4周為部分緩解(partial response,PR);③腫瘤病灶變化介于PR和PD之間為穩(wěn)定(stable of disease,SD);④腫瘤總面積增加≥25%為進(jìn)展(progress of disease,PD)。治療有效率(response rate,RR)以(CR+PR)/總例數(shù)×100%計(jì)算。12個(gè)月后的療效以局部控制率計(jì)算,其中腫瘤消失、縮小、無(wú)變化為局部控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%,進(jìn)展或死亡為失控。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,組間對(duì)比采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);繪制Kaplan Meier生存曲線表示生存率,組間對(duì)比采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1兩組患者近期療效比較

    49例患者順利進(jìn)行治療。隨訪從患者治療開始,全部病例完成隨訪,隨訪率100%,隨訪時(shí)間至2016年6月。介入治療組治療后1個(gè)月復(fù)查,腫瘤縮小者11例,完全壞死液化1例,穩(wěn)定無(wú)明顯縮小4例,腫瘤增大或擴(kuò)散轉(zhuǎn)移8例;聯(lián)合治療后1個(gè)月復(fù)查,腫瘤縮小者15例,完全壞死液化2例,穩(wěn)定無(wú)明顯縮小2例,腫瘤增大或擴(kuò)散轉(zhuǎn)移6例?;颊呓?jīng)治療后3個(gè)月復(fù)查,局部控制率及近期療效見表2。

    2.2 兩組患者治療半年后甲胎蛋白(AFP)水平比較

    兩組患者治療半年后復(fù)查甲胎蛋白(AFP)水平,介入治療組AFP<200 μg/L、200 μg/L≤AFP≤500 μg/L、AFP>500 μg/L病例分別為3例、12例、9例,聯(lián)合治療組AFP<200 μg/L、200 μg/L≤AFP≤500 μg/L、AFP>500 μg/L病例分別為7例、13例、5例。見表3。

    2.3 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

    生存時(shí)間介入治療組24例患者隨訪全部完成,聯(lián)合治療組25例患者隨訪1年后僅有1例失訪。中位隨訪時(shí)間29.4個(gè)月。兩組患者第1年3個(gè)月復(fù)查1次,1年后6個(gè)月復(fù)查1次。生存率見圖1。介入治療組3個(gè)月、6個(gè)月、1、2、3、5年生存率分別為100.0%(24/24)、95.8%(23/24)、79.2%(19/24)、66.7%(16/24)、58.3%(14/24)、41.7%(10/24)。聯(lián)合治療組3個(gè)月、6個(gè)月、1、2、3、5年生存率分別為100.0%(25/25)、96.0%(24/25)、88.0%(22/25)、79.2%(19/24)、70.8%(17/24)、58.3%(14/24)。介入治療組中位生存時(shí)間36.8個(gè)月,聯(lián)合治療組中位生存時(shí)47.9個(gè)月。

    2.4 并發(fā)癥及不良反應(yīng)

    應(yīng)用三維適形放療技術(shù)治療,靶體積較小,患者副反應(yīng)及并發(fā)癥少,少數(shù)病灶較大患者有納差、惡心嘔吐,經(jīng)對(duì)癥處理即可,也有個(gè)別患者出現(xiàn)腹瀉,合并黃疸者少量病例出現(xiàn)黃疸加重,無(wú)需特殊處理。聯(lián)合治療組肝動(dòng)脈化療栓塞治療后,部分患者有惡心、嘔吐、發(fā)熱等反應(yīng),給予對(duì)癥處理。12例出現(xiàn)明顯的肝區(qū)疼痛或疼痛較治療前加重,為陣發(fā)性或持續(xù)性的鈍痛,可向右肩背部放射。對(duì)于不能忍受者給予對(duì)癥處理。疼痛一般逐漸減輕,在治療后1~5 d部分或完全緩解。治療后3 d兩組白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞比例均有不同程度的下降。

    3 討論

    原發(fā)性小肝癌治療方法很多,如手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、經(jīng)皮穿刺乙醇注射(PEI)、放射治療(RT)、射頻消融(RFA)、高能超聲聚焦刀(HIFU)和肝移植等[2]。以往放療在HCC綜合治療中的作用有限,其原因是在腫瘤靶區(qū)未達(dá)到根治性治療劑量時(shí),正常肝臟組織受量已超過(guò)耐受量[8]。隨著局部精確放療技術(shù)3DcRT的發(fā)展,Keane FK等[9]的研究表明應(yīng)用3DcRT從50 Gy可以提升至70 Gy。放療已成為肝癌重要治療手段[10,11]。

    本次研究49例患者全部采用三維適型放療,放療劑量分別為48~60 Gy不等,根據(jù)患者的具體檢查情況采用不同分割方法,使GTV的生物學(xué)劑量均達(dá)到64~72 Gy,足以超過(guò)肝臟腫瘤細(xì)胞的致死劑量[9]。聯(lián)合治療組25例患者在行三維適型放療的同時(shí)給予肝動(dòng)脈化療栓塞治療(TACE),TACE所用藥物絲裂霉素、氟脲嘧啶、順鉑對(duì)放療有增敏效果,利用介入化療靶動(dòng)脈的選擇性和藥物作用的首過(guò)效應(yīng),能以小劑量化療藥物在腫瘤靶器官達(dá)到有效濃度。曾昭沖[12]研究表明,肝臟腫瘤動(dòng)脈灌注時(shí)腫瘤局部的藥物濃度較靜脈給藥高3~5倍,其殺滅腫瘤細(xì)胞量可增加數(shù)倍,兩者呈對(duì)數(shù)關(guān)系增加。并且栓塞藥物在腫瘤病灶中可以存留較長(zhǎng)時(shí)間,延長(zhǎng)抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細(xì)胞時(shí)間,腫瘤供血?jiǎng)用}閉塞能導(dǎo)致腫瘤缺血、缺氧,達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡的目的[13]。與三維適形放療起到協(xié)同配合的治療作用研究結(jié)果表明,聯(lián)合治療組的CR、PR、RR、DCR均高于介入治療組;聯(lián)合治療組的PD率明顯低于介入治療組。聯(lián)合治療組有較大獲益,近期療效明顯提高。

    兩組患者治療半年后復(fù)查AFP指標(biāo)均有降低,聯(lián)合治療組比單純放療組下降比率更大。聯(lián)合治療組1、2、3年生存率為88.0%、79.2%和70.8%,高于介入治療組的1、2、3年生存率(79.2%、66.7%和58.3%)。聯(lián)合治療組中位生存期47.9個(gè)月,介入治療組中位生存期為36.8個(gè)月,聯(lián)合治療組長(zhǎng)于介入治療組。其結(jié)果均有顯著性差異,與吳發(fā)偉等[14]研究結(jié)果一致,提示三維適型放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療的療效優(yōu)于單純介入治療。

    近年來(lái),3DcRT正廣泛應(yīng)用于臨床,3DcRT治療肝癌已被多個(gè)研究機(jī)構(gòu)證實(shí)是安全、有效的治療方法,為治療不能手術(shù)切除的肝癌提供了新途徑[15,16]。放射性肝損傷仍是最應(yīng)該預(yù)防的不良反應(yīng)。微導(dǎo)管介入治療具有對(duì)患者創(chuàng)傷面小、風(fēng)險(xiǎn)低,短期內(nèi)患者可以恢復(fù)及可對(duì)患者多次重復(fù)手術(shù)的特點(diǎn),減少或避免了外科手術(shù)方式給患者帶來(lái)的各種不利因素。使用微導(dǎo)管超選擇性的插管可以準(zhǔn)確、有效地阻斷對(duì)病灶組織的血液供應(yīng),防止損害正常肝臟組織;同時(shí)在微導(dǎo)管的引導(dǎo)下,栓塞化療劑不僅能夠進(jìn)入給病灶組織供血的動(dòng)脈,還能夠通過(guò)逆流順利地進(jìn)入?yún)⑴c給病灶組織供血的門靜脈小分支,從而完整、徹底地阻斷對(duì)病變組織的血液供應(yīng),使病灶組織完全壞死。介入治療術(shù)后部分患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝區(qū)不適、白細(xì)胞減少、發(fā)熱等癥狀,給予止吐、止疼、保肝、升白藥物治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者治療后復(fù)查肝功能指標(biāo),無(wú)顯著差異(P>0.05)。因此,放療聯(lián)合介入治療原發(fā)小肝癌是安全可行的[17]。

    肝細(xì)胞癌治療后復(fù)發(fā)與否是影響患者生存的重要因素,因此,定期嚴(yán)密隨訪監(jiān)測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵所在,AFP檢測(cè)AFP 陰性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感度僅有12%,對(duì)于轉(zhuǎn)移性肝癌,也不適合作為術(shù)后監(jiān)測(cè)的首選方法。超聲、CT、MRI等影像學(xué)隨訪能夠早期檢出AFP陰性肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā),典型的病變CT、MRI 表現(xiàn)呈動(dòng)脈期顯著強(qiáng)化,門靜脈期及延遲期減退[18]。CT較DSA更為簡(jiǎn)單方便、費(fèi)用較低,采用合適的窗寬窗位技術(shù)能夠準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)出TACE 治療后碘油在腫瘤內(nèi)的分布狀況及沉積區(qū)域,可通過(guò)測(cè)量CT值來(lái)確定沉積量,CT還可觀察瘤體內(nèi)部分壞死的腫瘤出現(xiàn)縮小情況,增強(qiáng)檢查可以觀察腫瘤的周圍和內(nèi)部血供情況[19]。MRI對(duì)于<2 cm復(fù)發(fā)腫瘤較CT具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[18],磁共振表觀彌散系數(shù)(ADC)能夠有效預(yù)測(cè)患者經(jīng)TACE治療后是否早期發(fā)生疾病進(jìn)展,值得應(yīng)用[20]。

    總之,三維適型放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療原發(fā)小肝癌療效優(yōu)于單純介入治療,影像學(xué)隨訪有助于療效評(píng)價(jià),值得臨床上進(jìn)一步探討。

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    (收稿日期:2016-07-02)

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