他汀類藥物對糖尿病影響的研究進展

孫靜+陳鐵龍

[摘要] 他汀類藥物能夠降低心血管事件發(fā)生率以及死亡率，成為目前世界上最常用的藥物之一，特別是他汀類藥物對于2型糖尿病患者獲益情況也是被大家認(rèn)可的。2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布信息稱重新修改他汀類藥物的說明，提到他汀類藥物的使用會致空腹血糖和糖化血紅蛋白會存在小幅度增加的風(fēng)險，引得了許多公共關(guān)注。據(jù)估計服用他汀獲益的人群中每40人就存在1人出現(xiàn)該風(fēng)險，其發(fā)病機制尚未清楚，可能是通過影響胰島素抵抗及細(xì)胞糖代謝。但我們明確的是服用他汀獲益超過他汀可能帶來的糖尿病風(fēng)險。

[關(guān)鍵詞] 他汀類藥物；糖尿病；心血管；不良反應(yīng)

[中圖分類號] R587.1 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）26-0162-03

他汀類藥物是3-羥基 3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA 還原酶）的競爭性抑制劑，其通過使HMG-CoA還原酶活性降低而減少膽固醇合成，通過增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）受體的mRNA表達，增加LDL-C受體數(shù)量，從而增加血漿 LDL-C清除，使血漿LDL-C濃度下降，同時還能抑制甘油三酯（TG）生成，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）濃度，干擾血小板聚集、凝血、纖溶過程等調(diào)脂外作用，從而促使粥樣斑塊穩(wěn)定及體積減小[1，2]。

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞衰竭是2型糖尿?。═2D）的主要病理異常[3，4]。糖尿病血脂異常包括空腹及餐后甘油三酯水平增加、L-LDL增加及HDL減少[5]。上述變化加速了2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化的進展。糖尿病被視為心血管風(fēng)險因素等價物。Sattar等[6]分析了13項他汀實驗，共計91140參與者，其中4278名參與者在平均四年期間確診為糖尿病。各項實驗均表明他汀會增加9%的糖尿病事件發(fā)生的風(fēng)險。該薈萃分析表明使用他汀類藥物的高齡患者發(fā)生糖尿病事件風(fēng)險最高，但無論基線體指數(shù)還是L-LDL濃度的改變都不會消除殘余風(fēng)險。

1 他汀類藥物與糖尿病相關(guān)研究進展

1.1 糖尿病患者全因死亡率

關(guān)于T2D存在的大血管風(fēng)險，相關(guān)研究已趨成熟。在一項大型T2D實驗中提到糖尿病病史年數(shù)較短的患者應(yīng)當(dāng)做到早期、個體化及強化治療，以此來避免后期出現(xiàn)的并發(fā)癥[7]。Steno-2研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過13年的隨訪，早期、多因素及強化治療能夠降低56%全因死亡發(fā)生的風(fēng)險和降低57%心血管疾?。–VD）死亡率。一項長達10年隨訪的英國糖尿病前瞻性研究中，強化治療能使心肌梗死發(fā)生風(fēng)險顯著減少15%，其他原因致死風(fēng)險也會降低13%[8]。治療旨在糾正病理生理缺陷，包括β細(xì)胞功能衰竭和胰島素抵抗，同樣需要盡可能糾正潛在CVD危險因素[9]。

1.2 他汀藥物與一級預(yù)防

ACCORD研究10251例糖尿病患者，其平均體重指數(shù)為32.2 kg/m2，分為強化組（目標(biāo)糖化血紅蛋白（HbA1c）<6%）和標(biāo)準(zhǔn)組（目標(biāo)HbA1c7.0%～7.9%）。這些患者在研究初期已有10余年糖尿病病史，同樣存在動脈粥樣硬化病變（35%患者發(fā)生過心血管事件）或存在≥2個心血管疾病危險因素，被隨機分組為強化治療組或標(biāo)準(zhǔn)組，予以降糖治療，但目標(biāo)HbA1c不同?；颊咴俅坞S機分為兩組：強化降壓治療（SBP<120 mmHg）或標(biāo)準(zhǔn)降壓治療（SBP<140 mmHg），使用非諾貝特或安慰劑的同時予以辛伐他汀控制LDL-C水平。兩組的平均基線血壓為136.2/74.8 mmHg和136.5/75.0 mmHg，各組平均L-LDL為104.9 mg/dL。平均隨訪時間為3.5年。初期結(jié)果包括非致命性心梗、卒中或死于CVD。自此期間將352名接受強化治療的患者與371名接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者進行對比實驗（風(fēng)險比=0.9；95% CI，0.78～1.04；P=0.16）。然而，強化治療組的全因死亡率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組。強化治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組死亡人數(shù)分別為257例和203例（HR=1.22；95%CI，1.01～1.46；P=0.04）。盡管ACCORD研究中對于強化治療組的患者全因死亡增加的原因尚不清楚，但這一定程度上反映了T2D高?；颊唛L期強化降糖治療存在著未知的風(fēng)險。治療過程中，因臨床輔助治療需要進行強化降糖治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險會增加（10.5% vs 3.5%；P<0.001）以及體重增加至少10 kg（27.8% vs 14.1%；P<0.001）。這兩種結(jié)果可能與接受強化降糖治療患者死亡率增加有關(guān)。分析ACCORD研究的其他結(jié)果可能對特定的人群（如DM病史較長或/和CVD負(fù)擔(dān)增加的患者）接受強化治療存在的風(fēng)險有更深一步的認(rèn)識[10，11]。

阿伐他汀預(yù)防2型糖尿病患者冠心病終點研究（ASPEN，atorvastatin study prevention endpoints in NIDDM）將2410名糖尿病患者隨機分成兩組，評價10 mg阿伐他汀預(yù)防冠心病及非冠心病終點的作用（安慰劑對照），其基線LDL水平為140 mg/dL。結(jié)果顯示兩組對于非致命心血管死亡、中風(fēng)和心肌梗死、心力衰竭、血管重建術(shù)等無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[12]。

他汀類藥物在糖尿病患者心血管事件一級預(yù)防方面仍存在爭議，特別是是否能降低LDL水平。一篇列入7項關(guān)于糖尿病患者使用他汀藥物實驗的薈萃分析，其共涉及12711名未確定冠心病的糖尿病患者（隨機分配6340名為他汀治療組和6371名為對照治療組）。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能降低21%MACCE的發(fā)生率，這有益于糖尿病患者的一級預(yù)防。此外，他汀類藥物治療也能減少糖尿病患者中風(fēng)（29%）和冠狀動脈血管重建（26%）的風(fēng)險，盡管全因死亡率并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[13]。

2 他汀類藥物影響血糖可能機制

他汀藥物加速糖尿病進展的分子機制尚不清楚。長期以來動脈硬化血脂異常被看作糖尿病疾病的“旁觀者”。有數(shù)據(jù)表明血脂與胰島素關(guān)系較為復(fù)雜。T2D血脂異常與β細(xì)胞存活和胰島素分泌導(dǎo)致的胰島素抵抗有關(guān)[14-17]。

從細(xì)胞水平來看，胰島素通過激活胰島素受體的酪氨酸激酶活性從脂肪細(xì)胞中攝取葡萄糖。這種胰島素受體活化能引起葡萄糖轉(zhuǎn)運載體-4（GLUT4）轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上攝取葡萄糖[18]。Nakata等[19]使用高劑量阿托伐他汀處理小鼠，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能減弱GLUT4表達，抑制脂肪細(xì)胞成熟及促進葡萄糖耐受不良。

Bergdahl等[20]發(fā)現(xiàn)：洛伐他汀可抑制大鼠基底動脈L- type鈣離子內(nèi)流，而鈣離子和ATP是人體胰島素分泌的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，因此，理論上胰島β細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的下降會抑制胰島β細(xì)胞合成、分泌胰島素。目前，已在體外實驗證實該推論，常寶成[21]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度（100 μmol/L）脂溶性 HMG-CoA 還原酶抑制劑可通過直接抑制鈣通道（VDCC）活性和抑制胰島β細(xì)胞內(nèi)ATP的生成而抑制胰島β細(xì)胞的L-type鈣離子內(nèi)流，進而抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌；與此同時還可以通過抑制胰島素調(diào)控轉(zhuǎn)錄的啟動子的活性從而抑制胰島素的合成。眾所周知，胰島β細(xì)胞分泌功能障礙是2型糖尿病發(fā)病的主要病理生理基礎(chǔ)之一，故他汀類藥物是否可以通過該機制引發(fā)血糖升高不難推論。但由于上述研究均無進一步臨床研究證實，存在局限性，故他汀類藥物引起人血糖不良反應(yīng)機制尚需我們發(fā)現(xiàn)與揭示[22]。

3 總結(jié)

使用他汀治療初期仍存在風(fēng)險。CVD糖尿病的相關(guān)實驗結(jié)果是明確的，他汀藥物治療也是毋庸置疑的。非CVD糖尿病患者他汀獲益超過風(fēng)險[23]，指南推薦治療這類患者群體應(yīng)同CVD糖尿病患者一樣。他汀藥物使用的爭議不在于糖尿病患者，而在于非CVD非糖尿病患者的血糖波動來決定是否選擇他汀類藥物治療。FDA和大多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為沒必要基于新修改的標(biāo)簽警告而改變他汀類藥物的治療。目前對他汀類藥物影響血糖變化的潛在機制仍需進一步試驗證實?；诓糠旨易逍愿吣懝檀佳Y患者在服用最大劑量最強效他汀后LDL-C仍未達標(biāo)等問題，約12%患者會中止他汀治療，其中62%患者是由于副作用的原因。目前一種新型降膽固醇藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑逐漸趨于成熟。PCSK9抑制劑通過抑制PCSK9對LDL受體（LDLR）的降解，從而促進LDL-C的清除，能大幅降低他汀類藥物耐受患者體內(nèi)的LDL-C，因此可有效解決廣泛使用他汀類藥物后出現(xiàn)的大面積耐藥問題[24]?？傮w來說，PCSK9 抑制劑在歐盟批準(zhǔn)的適應(yīng)證較廣，在美國僅被批準(zhǔn)用于家族性高血脂癥和高風(fēng)險病患。除了認(rèn)知功能障礙風(fēng)險，其進一步的心血管疾病治療效果仍還需要大規(guī)模臨床研究的驗證，這也將激發(fā)我國在PCSK9領(lǐng)域的生物仿制藥以及創(chuàng)新藥的研究熱潮。

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（收稿日期：2016-04-16）