腫瘤標(biāo)志物在肺癌診療中的研究進(jìn)展

鄭名華　孫國棟　張鄖樊　楊建新

【摘要】 腫瘤標(biāo)志物的檢測，對肺癌的早期診斷、臨床分期、組織學(xué)分型、預(yù)后判斷和療效監(jiān)測都具有重要價值。本文對癌胚抗原（CEA）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）等肺癌腫瘤標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

【關(guān)鍵詞】 肺癌； 腫瘤標(biāo)志物； 診斷

The Current Status of Tumor Markers in Lung Cancer/ZHENG Ming-hua， SUN Guo-dong， ZHANG Yun-fan， et al.//Medical Innovation of China，2016，13（04）：145-148

【Abstract】 The determination of tumor markers is of great value for early diagnosis. It is not only helpful in clinical staging and classification of pathological types in patients with lung cancer， but also useful in evaluation of prognosis and response to treatment.This article reviews the current status of tumor markers in lung cancer，such as CEA，ProGRP，CYFRA21-1，NSE，SCC，and so on.

【Key words】 Lung cancer； Tumor markers； Diagnosis

First-authors address： Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.04.042

肺癌是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤之一，研究數(shù)據(jù)顯示，肺癌在人群死因中位居各類惡性腫瘤之首，目前臨床上廣泛運用的檢測手段影像學(xué)、支氣管鏡、痰細(xì)胞學(xué)等，但由于缺乏依從性和普及運用的可能，80%的肺癌患者在確診時已經(jīng)是局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ⅲb/Ⅳ期），失去了手術(shù)機(jī)會，缺乏有效的治療手段，5年生存率低于15%[1]。如果肺癌患者能在Ⅰa期被確診，那么5年生存率可提高到71%～77%，Ⅰb期患者約60%[2-3]。

近年來，腫瘤標(biāo)志物（Tumor markers， TM）的研究十分活躍，腫瘤標(biāo)志物檢測具有高效、方便、標(biāo)本易獲取及創(chuàng)傷小等優(yōu)點，腫瘤標(biāo)志物作為輔助診斷肺癌的方法一直是肺癌診斷研究的重點。而且，它們在肺癌早期診斷、病理分型、腫瘤分期、監(jiān)視復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、療效判斷以及指導(dǎo)預(yù)后等方面起著重要作用。

1 腫瘤標(biāo)志物在肺癌診療中的地位

目前已有大量研究表明，腫瘤標(biāo)志物對不同的肺癌病理類型具有指向性，ProGRP和NSE在小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer， SCLC）中高表達(dá)，CYFRA21-1和SCC在鱗癌中表達(dá)水平較其他肺癌類型升高，而CEA主要與肺腺癌相關(guān)。有研究數(shù)據(jù)顯示，SCC和CYFRA21-1升高的患者中，分別有69.4%和79.1%的患者經(jīng)病理確診為鱗癌，而CEA升高的患者61.9%為腺癌，90.1%NSE升高的患者診斷為SCLC[4]。腫瘤標(biāo)志物不僅與肺癌病理類型相關(guān)，而且會因腫瘤分期不同，其靈敏度也不盡相同。在對早期（Ⅰ期）非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer， NSCLC）的研究中發(fā)現(xiàn)，NSE、SCC、CEA、CYFRA21-1對肺腺癌的靈敏度分別為18.3%、5.3%、18.3%和20.7%，對非肺腺癌的靈敏度分別為23.8%、26.8%、14.0%和42.9%[5]；而晚期（Ⅲ～Ⅳ期）肺癌中，NSE、SCC、CEA、CYFRA21-1和ProGRP的靈敏度分別為39.73%、49.00%、47.50%、57.00%、和51.48%[6]。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物水平在評估預(yù)后中有重要的預(yù)測意義。大量研究表明，腫瘤標(biāo)志物可以預(yù)測NSCLC患者的預(yù)后，普遍的結(jié)論是TMs水平升高的患者比正常的患者預(yù)后差[7-8]。例如研究非小細(xì)胞肺癌手術(shù)前后/輔助化療前后CEA和CYFRA21-1的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前后CEA或CYFRA21-1水平仍高于正常水平值的患者，其治療預(yù)后并不理想，特別是CEA和CYFRA21-1均維持高水平的患者，其預(yù)后更差[9]。針對治療后患者血清ProGRP、NSE、CYFR A21-1和CEA水平的檢測有助于判斷小細(xì)胞肺癌患者是否對Ⅰ期化療敏感從而考慮是否調(diào)整治療方案[10]。即便如此，但目前對腫瘤標(biāo)志物在肺癌預(yù)后中的預(yù)測意義仍存在爭議，需要更多的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

2 腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的改進(jìn)

血清腫瘤標(biāo)志物的檢測在肺癌患者的診斷、病理分型、腫瘤分期及療效預(yù)測等方面中發(fā)揮著重要的作用，但因其對早期肺癌低于90%的特異度及不足30%的靈敏度檢測效度，相對低下的診斷準(zhǔn)確性限制了其在臨床上的廣泛使用。通過回顧文獻(xiàn)報道發(fā)現(xiàn)，為了提高診斷的特異度及靈敏度，研究者從以下幾方面著手努力。

2.1 單項指標(biāo)檢測與多項指標(biāo)聯(lián)合檢測 有文獻(xiàn)指出，CEA、NSE、CYFRA21-1在肺癌的靈敏度分別為40.9%、23.3%和41.5%，其特異度分別為99.2%、97.9%和97.9%，但通過聯(lián)合多項指標(biāo)檢測，可使肺癌檢測陽性率顯著提升到85%，明顯提高腫瘤標(biāo)志物對肺癌診斷的準(zhǔn)確性，顯然優(yōu)于單項指標(biāo)[11]。在肺癌患者中，單獨CEA檢測時，其靈敏度為33.23%，特異度為89.56%，準(zhǔn)確率為48.72%；當(dāng)與CYFRA21-1聯(lián)合檢測時，靈敏度增至80.19%，特異度增至93.57%，準(zhǔn)確率為86.17%[6]。一項大樣本薈萃分析研究也得出相同的結(jié)論，單項指標(biāo)CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE和ProGRP的靈敏度分別為47.50%、57.00%、49.00%、39.73%和51.48%，特異度分別為92.34%、90.16%、91.07%、89.11%和94.89%。多指標(biāo)聯(lián)合分析顯示，NSE+ProGRP對SCLC的診斷靈敏度和特異度分別為88.90%和72.82%。CYFRA21-1+CEA+NSE+CA125對肺癌診斷靈敏度和特異度分別為高達(dá)90.33%和97.5%，準(zhǔn)確率為92.1%[12]。

2.2 拓展腫瘤標(biāo)志物樣本的來源 腫瘤標(biāo)志物檢測取樣的來源已由原來的血清樣本檢測，逐步擴(kuò)展到血漿、惡性胸腔積液、腦脊液、呼出氣冷凝液等，而且研究還發(fā)現(xiàn)，后者樣本檢測的靈敏度及特異度較血清有所上升。Kim等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，相對于血清ProGRP檢測，血漿ProGRP水平檢測可進(jìn)一步提高其靈敏度。在與良性肺部疾病的鑒別中，靈敏度可達(dá)84%，與NSCLC相辨別度可提升至87%。在對比SCLC患者胸腔積液及血清中CYFRA21-1和SCC表達(dá)水平的研究中發(fā)現(xiàn)，選取胸腔積液進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢測，其靈敏度及特異度較血清高（靈敏度和特異度分別為94.34%和87.98%）。Liu等[14]研究也證實了腫瘤標(biāo)志物對胸腔積液的鑒別診斷價值，對比SCLC患者胸腔積液及血清ProGRP濃度分別為1339.1 ng/L及925.9 ng/L，分別是46 ng/L臨界值的29.11倍及20.13倍。而且還發(fā)現(xiàn)SCLC所致的惡性胸腔積液以ProGRP單項檢測價值最高，且明顯優(yōu)于NSE在SCLC的診斷價值。而肺鱗癌及肺腺癌所致惡性胸腔積液以胸腔積液CEA+CYFRA21-1價值最高。腦部是肺癌常見的轉(zhuǎn)移灶，Wang等[15]通過比較肺癌腦膜轉(zhuǎn)移病灶（meningeal carcinomatosis， MC）與腦部良性病灶患者腦脊液中CYFRA21-1、NSE和CEA的表達(dá)水平的研究發(fā)現(xiàn)，各項指標(biāo)表達(dá)水平均較良性病變有明顯升高，其中CEA的靈敏度最高，而CYFRA21-1特異度最高。通過進(jìn)一步比較患者的腦脊液及血清TM水平發(fā)現(xiàn)，腦脊液中這3種腫瘤標(biāo)志物水平明顯高于血清，而且還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測腦脊液CYFRA21-1和CEA水平，可使MC確診特異度高達(dá)100%，靈敏度也達(dá)到74.3%。肺癌原發(fā)于肺部，而肺部是氣體交換的主要器官，因此有研究者提出呼出氣體與肺癌腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性研究，通過檢測肺癌患者呼出氣冷凝液（Exhaled breath condensate， EBC）中腫瘤標(biāo)志物水平的研究結(jié)果顯示，EBC中腫瘤標(biāo)志物水平明顯高于正?；颊?，而且較血清中腫瘤標(biāo)志物水平具有更高的陽性率，其中EBC-CEA具有最佳的預(yù)測價值[16]。

2.3 腫瘤標(biāo)志物臨界值的調(diào)整 Chu等[4]通過對比良性肺部腫塊、早期肺癌及晚期肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平發(fā)現(xiàn)，隨著腫物惡性程度加重，腫瘤標(biāo)志物水平也逐步升高。那么如何根據(jù)腫瘤標(biāo)志物水平來對腫物惡性程度給予區(qū)別？有研究者參照以往研究推薦的各項腫瘤標(biāo)志物臨界值，SCC、CEA、CYFRA21-1和NSE分別為1.5 ng/mL、5.0 ng/mL、4.0 ng/mL和24 ng/mL，在此臨界值水平下，聯(lián)合SCC、CEA、CYFRA21-1和NSE四項指標(biāo)對肺癌進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其檢測靈敏度和特異度分別為43.4%和86.3%。當(dāng)以各項指標(biāo)特異度為100%作為研究目標(biāo)時，各項指標(biāo)臨界值經(jīng)調(diào)整后分別為0.95 ng/mL、10.16 ng/mL、4.91 ng/mL和22.42 ng/mL，此時聯(lián)合檢測的靈敏度為37.3%。研究結(jié)果也顯示，當(dāng)特異度上調(diào)時，不同腫瘤標(biāo)志物水平調(diào)整各異，但此時的檢測靈敏度反而下降[4]。由此可見，腫瘤標(biāo)志物臨界值的確定關(guān)乎其檢測的特異度及靈敏度，只有選擇合適的臨界值，才能提高檢測準(zhǔn)確性，但關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)臨界值的確定至今尚無統(tǒng)一結(jié)論。

2.4 研究EGFR突變與腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平的關(guān)系 大量研究已證實，TNM分期越晚，CEA水平越高，肺癌患者預(yù)后越差[17-18]。相反，Kataoka等[19]報道顯示治療前CEA高表達(dá)者比CEA正常者對EGFR-TKI治療療效更好。有研究者指出，血清CEA水平可預(yù)測EGFR-TKI在攜帶EGFR突變肺癌患者中的療效。Qin等[20]通過比較EGFR-TKI治療40例攜帶EGFR突變的晚期肺癌患者預(yù)后效果顯示，治療前CEA高水平的患者其預(yù)后效果較佳。在對比EGFR突變型與野生型肺癌患者血清CEA表達(dá)水平的研究中發(fā)現(xiàn)，EGFR突變的患者，其血清CEA水平明顯高于野生型患者，通過EGFR-TKI治療后，EGFR突變患者血清CEA水平明顯下降[21]。這結(jié)果再次證實了EGFR突變是TKI治療的有效因子，而且通過監(jiān)測CEA水平可以預(yù)測治療效果，并且提示血清CEA水平與EGFR突變狀態(tài)存在密切關(guān)系。Shoji等[22]在研究血清CEA水平與EGFR突變率相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)，血清CEA<5 ng/mL、5 ng/mL≤CEA<20 ng/mL和CEA

≥20 ng/mL，其對應(yīng)的EGFR突變率分別為35.0%、55.0%和87.5%。Yang等[23]在EGFR突變情況與CEA水平相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，CEA水平與EGFR突變率相關(guān)，根據(jù)CEA水平不同，分為CEA<

5 ng/mL、5 ng/mL≤CEA<20 ng/mL、20 ng/mL

≤CEA<50 ng/mL、CEA≥50 ng/mL四組，其對應(yīng)的EGFR突變率分別為18.8%、36.4%、85.7%和20.0%，進(jìn)一步綜合分析發(fā)現(xiàn)，CEA≥5 ng/mL和CEA≥20 ng/mL對應(yīng)的EGFR突變率分別為47.4%和62.5%，由此提示，CEA≥20 ng/mL時，EGFR突變率較高，特別是20 ng/mL≤CEA<50 ng/mL，EGFR突變率達(dá)85.7%。當(dāng)患者無法獲取組織標(biāo)本進(jìn)行EGFR突變基因檢測時，若檢測CEA水平≥20 ng/mL，特別是20 ng/mL≤CEA<50 ng/mL時，可考慮嘗試EGFR-TKI治療。

3 結(jié)論與展望

傳統(tǒng)的影像學(xué)檢測在肺癌診斷具有重要的地位，但由于它無法早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，并為腫瘤病理提供直接的證據(jù)，纖維支氣管鏡活檢雖然可以直接獲取標(biāo)本進(jìn)行檢測，以及它的有創(chuàng)性及取樣的風(fēng)險性，痰或胸水細(xì)胞學(xué)檢查存在較大的波動性，以上傳統(tǒng)檢測手段的局限性明顯阻礙了其在肺癌診斷中開展。而血清腫瘤標(biāo)志物檢測同時具備取材便捷、結(jié)果可信度高等優(yōu)點，使其成為臨床上診斷和排除腫瘤的常規(guī)檢測指標(biāo)，通過聯(lián)合檢測可提高其在肺癌診斷中的準(zhǔn)確性，但目前聯(lián)合檢測指標(biāo)尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的檢測方案，而且其診斷的靈敏度及特異度有待進(jìn)一步的提高。

為實現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物對肺癌的早期診斷，近些年，研究者在聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物的基礎(chǔ)上，逐步將注意力轉(zhuǎn)移到研發(fā)新的腫瘤標(biāo)志物檢測手段，以便提高檢測的靈敏度與特異度。針對有并發(fā)癥的患者，如惡性胸水、腫瘤腦轉(zhuǎn)移、血痰等患者，通過多方位選取不同的樣本進(jìn)行檢測，目前通過惡性胸水、腦脊液、呼氣冷凝液等樣本檢測，顯著擴(kuò)大了樣本的取材范圍，使腫瘤標(biāo)志物檢測靈敏度更高，特異度更強，隨著檢測手段的更新，取材的多元化，也為腫瘤標(biāo)志物檢測提供更為廣闊的平臺，讓眾多研究者看到了其在肺癌早期診斷的曙光。但同時也應(yīng)該意識到，腫瘤分期越早，其腫瘤標(biāo)志物水平改變越不明顯，即便聯(lián)合多項指標(biāo)，其診斷靈敏度依舊不理想。單項腫瘤指標(biāo)在晚期肺癌診斷靈敏度為40%，而在早期肺癌中，其靈敏度低于20%，即便聯(lián)合多項指標(biāo)（SCC、CEA、CYFRA21-1和NSE），其靈敏度仍僅有43.4%，而特異度為86.3%[4]。為實現(xiàn)腫瘤指標(biāo)對肺癌的早期診斷，還需尋找更為有效的檢測手段。

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（收稿日期：2015-10-25） （本文編輯：王宇）