順鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期肺鱗癌的臨床觀察

巫云立　黃菁　王巍煒　張勇

【摘要】 目的：觀察評(píng)價(jià)順鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體一線治療晚期肺鱗癌的療效和毒性反應(yīng)。方法：選取2011年4月-2014年8月經(jīng)病理組織學(xué)確診的84例Ⅲ～Ⅳ期肺鱗癌患者，采用順鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案進(jìn)行一線治療，化療至少2個(gè)周期后分別按照RECIST 1.1和CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。結(jié)果：84例患者共完成168個(gè)周期化療，均可評(píng)價(jià)療效和毒性反應(yīng)，最終完全緩解6例，部分緩解32例，有效率為45.2%（38/84）。主要毒副反應(yīng)為白細(xì)胞減少及血小板減少，但均可耐受?；熀?，8.3%患者的KPS評(píng)分增加≥10分，15.5%患者體重增加2 kg以上，20.2%患者癥狀改善。結(jié)論：順鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體一線治療晚期肺鱗癌具有較好的療效，毒副反應(yīng)輕，患者易于耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌； 紫杉醇脂質(zhì)體； 順鉑； 化學(xué)治療

Combinational Therapeutic Efficacy of Cisplatin and Liposomal Paclitaxel in the First Line Treatment of Advanced Lung Squamous Cell Cancer/WU Yun-li， HUANG Jing， WANG Wei-wei， et al.//Medical Innovation of China，2016，13（04）：131-133

【Abstract】 Objective： To observe and evaluate combinational therapeutic efficacy and side effects of cisplatin and liposomal paclitaxel in the first line treatment of advanced lung squamous cell cancer patients. Method： Eighty-four advanced （stage： Ⅲ-Ⅳ） lung squamous cell cancer patients were enrolled and pathological diagnosis were all verified. After 2 cycles of cisplatin and liposomal paclitaxel combinational treatment， we evaluated efficacy and side effects based on RECIST 1.1 and CTC 3.0. Result： Eighty-four patients accomplished 168 cycles treatment in total and that satisfied statistically analysis. Response rate was 45.2% （38/84）， which contained 6 cases of CR， 32 cases of PR. The main side effects was leukocytopenia and thrombocytopenia. 8.3% patients gained more than 10 points in KPS evaluation， 15.5% patients gained more than 2 kg in weight， and 20.2% patients lived with improved clinical symptoms. Conclusion： Combinational therapy of cisplatin and liposomal paclitaxel show promising short term effect in the treatment of advanced lung squamous cell cancer patients with less and more tolerable side effects.

【Key words】 NSCLC； Liposomal paclitaxel； Cisplatin； Chemotherapy

First-authors address： NO.3 Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yunnan Provincial Tumor Hospital， Kunming 650112， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.04.038

肺癌已經(jīng)成為目前世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。近年來發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，發(fā)病年齡趨于年輕化，由于肺癌起病較為隱匿，臨床上確診的肺癌患者70%～80%已屬晚期。化療是肺癌多學(xué)科綜合治療的重要手段之一。鉑類聯(lián)合第三代化療藥物已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1-2]。近10年來隨著靶向藥物、培美曲塞等新藥的應(yīng)用，肺腺癌特別是特殊突變類型的肺癌治療效果得到了明顯的提升[3-4]。作為非小細(xì)胞肺癌中另一大類——肺鱗癌的化療方案一直是臨床研究的熱點(diǎn)。泰索帝、紫杉醇（TAX）、吉西他濱（GEM）、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康（CPT-11）等的不同優(yōu)化方案不斷出現(xiàn)，為肺鱗癌的治療帶來了新的希望。自2011年4月起筆者嘗試采用順鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體一線治療晚期肺鱗癌84例，取得一定療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院中西醫(yī)科、胸外科2011年4月-2014年8月經(jīng)病理組織學(xué)確診的84例NSCLC，包括部分未進(jìn)行手術(shù)的ⅢA、ⅢB期初治患者及Ⅳ期患者；男56例，女28例；年齡48～72歲，中位年齡61歲；KPS評(píng)分70～90分；無心肺肝腎功能失代償疾病；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。治療前完善血常規(guī)、肝腎功能和心電圖、X線、CT、B超、頭顱MRI等相關(guān)檢查。

1.2 治療方案 順鉑（云南省個(gè)舊生物公司，批號(hào)：1A1A1503003B）DDP 25 mg/m2加入生理鹽水250 mL中，靜脈滴注，第1～3天；紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2（力樸素，南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，批號(hào)：115030509）加入5%葡萄糖液500 mL中，靜脈滴注3 h。化療前后分別給予止吐藥托烷司瓊、胃復(fù)安。使用紫杉醇脂質(zhì)體前30 min行相關(guān)預(yù)處理（地塞米松10 mg靜脈注射，苯海拉明50 mg肌注，泮托拉唑80 mg靜脈注射）?；熎陂g進(jìn)行心率、血壓等的相關(guān)監(jiān)測(cè)。每3周為1個(gè)周期，2個(gè)化療周期后進(jìn)行相關(guān)療效評(píng)估。定期復(fù)查血常規(guī)、肝、腎功能，記錄不良反應(yīng)，出現(xiàn)骨髓抑制應(yīng)用G-CSF治療，并且酌情延長(zhǎng)下次化療時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo) 按照美國(guó)癌癥研究所制定的RECIST 1.1療效評(píng)估方法行療效判定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以CR+PR計(jì)算客觀緩解率（RR）[5]。毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)抗癌藥物不良反應(yīng)CTC 3.0的分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察和判斷，分為0～Ⅳ度。生存質(zhì)量判定內(nèi)容包括KPS評(píng)分、體重、癥狀改善等的變化[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 84例患者共化療168個(gè)周期，均順利完成至少2個(gè)周期化療。最終CR 6例，PR 32例，SD 24例，PD 22例，RR 45.2%。

2.2 毒副反應(yīng) 毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制，其中15例（8.9%）患者發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞減少，11例（6.5%）患者發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度血小板減少，7例（4.2%）患者發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度血紅蛋白減少。本組患者的非血液毒性反應(yīng)表現(xiàn)較輕，主要為輕中度的胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等。相關(guān)毒副反應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)處理后均能恢復(fù)正常，未發(fā)生化療相關(guān)性死亡。見表1。

表1 順鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體化療相關(guān)毒副反應(yīng) 周期（%）

毒性反應(yīng) 0級(jí) Ⅰ級(jí) Ⅱ級(jí) Ⅲ級(jí) Ⅳ級(jí)

白細(xì)胞減少 77（45.8） 53（31.5） 23（13.7） 11（6.5） 4（2.4）

血小板減少 58（34.5） 59（35.1） 40（23.8） 7（4.2） 4（2.4）

血紅蛋白減少 87（51.8） 43（25.6） 31（18.5） 5（3.0） 2（1.2）

胃腸道反應(yīng) 35（20.8） 111（66.1） 20（11.9） 1（0.6） 1（0.6）

末梢神經(jīng)炎 106（63.1） 50（29.8） 11（6.5） 1（0.6） 0

感冒樣癥狀 109（64.9） 47（30.0） 12（7.1） 0 0

發(fā)熱 97（57.7） 68（40.5） 2（1.2） 1（0.6） 0

脫發(fā) 112（66.7） 43（25.6） 9（5.4） 2（1.2） 2（1.2）

肝功能受損 78（46.4） 68（40.5） 21（12.5） 0 1（0.6）

腎功能受損 108（64.3） 42（25.0） 16（9.5） 1（0.6） 1（0.6）

2.3 生存質(zhì)量的改善 化后，KPS評(píng)分增加≥10分7例（8.3%），65例患者無明顯改變（77.4%），12例下降；13例患者體重增加≥2 kg（15.5%），66例體重?zé)o變化（78.6%），5例下降>3 kg；17例（20.2%）患者癥狀改善，61例（72.6%）癥狀無變化，6例惡化。

3 討論

作為目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，肺癌已經(jīng)成為21世紀(jì)嚴(yán)重威脅人類的疾病之一。在非小細(xì)胞肺癌中采用以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案最為有效，多項(xiàng)研究和薈萃也證實(shí)了鉑類的臨床價(jià)值，對(duì)于晚期病變，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療與最佳支持治療相比，可降低死亡率和臨床受益率，但未顯示哪個(gè)方案更具優(yōu)勢(shì)[7]。隨著基因突變與靶向藥物的發(fā)現(xiàn)和培美曲塞等新的化療藥物在肺腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，非小細(xì)胞肺癌中腺癌患者的近期療效和遠(yuǎn)期生存都得到了獲益[8-10]，同時(shí)也促使廣大學(xué)者思考對(duì)非小細(xì)胞肺癌中的肺鱗癌患者如何采用更有效的化療藥物和方式以提高療效。

紫杉醇作為一種人工半合成新型的抗微管類藥，已經(jīng)在非小細(xì)胞肺癌的治療中大量應(yīng)用，并且取得了良好的效果[11-12]。但是人們也發(fā)現(xiàn)單純的紫杉醇制劑由于自身及溶媒的特點(diǎn)，臨床上發(fā)現(xiàn)盡管進(jìn)行了繁瑣的預(yù)處理但是還是非常容易出現(xiàn)較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及心血管毒性，甚至威脅患者的生命，限制了其臨床應(yīng)用。紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）應(yīng)用卵磷脂等作為載體將紫杉醇進(jìn)行包裝后運(yùn)送入體內(nèi)，一方面可以提高藥物的水溶性，從而避免復(fù)合溶媒帶來的副作用，大大降低了其過敏反應(yīng)的發(fā)生；另一方面磷脂雙分子構(gòu)成的小囊泡進(jìn)人體內(nèi)后主要被單核-吞噬細(xì)胞內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，激活機(jī)體的自身免疫功能，主要在肝臟、脾臟、肺臟和骨髓等組織器官中累積，減慢藥物的消除速度，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，提高治療指數(shù)，減少治療劑量和降低藥物毒性[13]。近年來的研究還顯示，脂質(zhì)體包被的紫杉醇能改變腫瘤微循環(huán)，有抗血管生成的作用[14]。對(duì)于紫杉醇脂質(zhì)體在臨床應(yīng)用中的實(shí)際效果，本研究在對(duì)84肺鱗癌患者一線治療中采用了順鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體的方案，從近期療效來看，兩周期化療后客觀緩解率為45.2%，似乎優(yōu)于既往文獻(xiàn)報(bào)道的紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌26%～42%的有效率[15]，而與紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療的非小細(xì)胞肺癌單周方案療效相似[16]。這提示在肺鱗癌治療中一線選擇順鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體具有良好的近期療效。本組患者用藥后，7例（8.3%）患者的KPS評(píng)分增加≥10分，13例（15.5%）患者體重增加2 kg以上，17例（20.2%）患者癥狀改善，用藥后生活質(zhì)量有較好的改善。這樣的結(jié)果使得患者臨床接受程度更高。在毒副反應(yīng)方面本組病例共完成168周期化療?？傮w表現(xiàn)為化療副反應(yīng)較輕，大多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，患者耐受性良好。全組無過敏反應(yīng)發(fā)生，無治療相關(guān)性死亡，表現(xiàn)出良好的安全性和較小的毒副反應(yīng)。

綜上所述，在晚期肺鱗癌患者中采用順鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體的3周方案是安全有效的，值得在臨床上推廣應(yīng)用。但由于病例數(shù)尚少，觀察時(shí)間尚短，對(duì)長(zhǎng)期生存的影響和可能的副作用還需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Matsui K， Hirashima T， Nitta T， et al. A phase Ⅰ/Ⅱ study comparing regimen schedules of gemcitabine and docetaxel in Japanese patients with stage ⅢB/Ⅳ non-small cell lung cancer[J].Jpn Clin Oncol，2005，35（4）：181-187.

[2]楊潔，曾福仁.多西他賽單藥化療與聯(lián)合鉑類一線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性與安全性研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（16）：4-6.

[3]萬金華，張麗華，張學(xué)鈺，等.吉非替尼術(shù)前化療對(duì)局限性非小細(xì)胞肺癌患者的作用研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（30）：10-11.

[4]李真斌，陳軒，易向軍.培美曲塞二鈉或吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療80例晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床比較研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（30）：112-114.

[5]江濱，陳書長(zhǎng).抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指南[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2005：679.

[6]萬崇華，張燦珍，宋元龍，等.肺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表FACT-L中文版[J].中國(guó)腫瘤，2000，9（3）：109-110.

[7] Rossi A， Chiodini P， Sun J M， et al. Six versus fewer planned cycles of first-line platinum-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer： a systematic review and meta-analysis of individual patient data[J].Lancet Oncol，2014，15（11）：1254-1262.

[8]曹飛飛，張琳琳，王雙，等.EGFR-TKIs與化療比較一線治療非小細(xì)胞肺癌療效的meta分析[J].中國(guó)肺癌雜志，2015，18（3）：146-154.

[9]王巍煒，李高峰，張勇，等.吉非替尼一線治療老年晚期肺腺癌31例[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，34（4）：1038-1039.

[10] Maemoudo M， Lnoue A， Kohaynsbi K， et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J].N Engl J Med，2010，362（25）：2380-2388.

[11] Bradley J D， Paulus R， Komaki R， et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage ⅢA or ⅢB non-small-cell lung cancer （RTOG 0617）： a randomised， two-by-two factorial phase 3 study[J].Lancet Oncol，2015，16（2）：187-199.

[12]繆曉東，曹海峰，王衛(wèi)星.華蟾素膠囊聯(lián)合TP方案治療中晚期非小細(xì)胞癌近期療效觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（28）：131-133.

[13]郭仁宏，王金萬.紫杉醇脂質(zhì)體的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤，2008，17（8）：698.

[14] Strieth S， Eichhorn M E， Sauer B， et al. Neovascular targeting chemotherapy： encapsulation of paclitaxel in cationic liposomes impairs functional tumor microvasculature[J].Int J Cancer，2004，110（1）：117-124.

[15]張湘茹，王惠杰，孫燕.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：414-419.

[16]錢俐，繆捷飛，茅國(guó)新.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2013，20（7）：741-743.

（收稿日期：2015-10-13） （本文編輯：王宇）