液滴微流控技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展

閆嘉航 趙磊 申少斐 馬超 王進(jìn)義

摘 要 液滴微流控是微流控芯片領(lǐng)域的一個(gè)重要分支，由于其諸多獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而得到了廣泛的應(yīng)用與研究。本文將概述液滴微流控的特點(diǎn)和基本原理，同時(shí)對(duì)近年來其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述，并展望了液滴微流控技術(shù)的發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞 微流控； 液滴； 藥物傳遞； 綜述

1 引 言

微流控（Microfluidics）是指在微米尺度空間對(duì)流體進(jìn)行操控的一種技術(shù)，該技術(shù)可以將化學(xué)、生物等實(shí)驗(yàn)室的基本功能微縮到一個(gè)幾平方厘米芯片上，因此又被稱為芯片實(shí)驗(yàn)室 （Labonachip）[1]。微流控芯片系統(tǒng)可以在幾十到幾百微米的微小通道或構(gòu)件中操控流體的流動(dòng)，所操控的流體體積可小至10

Symbolm@@ 9～10

Symbolm@@ 18L。它把樣品反應(yīng)、制備、分離、檢測(cè)等生化實(shí)驗(yàn)的基本操作集成到很小的芯片上，以可控流體由微通道形成網(wǎng)絡(luò)貫穿于微流控系統(tǒng)，在實(shí)現(xiàn)了常規(guī)生化實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)功能的同時(shí)，降低了分析檢測(cè)的成本，加快了反應(yīng)速度，提高了反應(yīng)效率，使得實(shí)驗(yàn)可控性更強(qiáng)[2]。微流控芯片制作簡(jiǎn)單、成本低廉、分析速度快，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于生物、化學(xué)和醫(yī)學(xué)等研究領(lǐng)域[1～4]。

液滴微流控作為微流控芯片研究中的重要分支，是近年來在傳統(tǒng)連續(xù)流微流控系統(tǒng)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，利用互不相溶的兩液相產(chǎn)生分散的微液滴進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作的非連續(xù)流微流控技術(shù)[5]。在微流控芯片中，液滴是兩相界面處的表面張力和剪切力共同作用形成的，根據(jù)分散相和連續(xù)相的不同，液滴可分為兩種：油相中的水相微液滴（W/O型液滴），和水相中的油相微液滴（O/W型液滴）。液滴微流控實(shí)現(xiàn)了液滴在微小通道中的流動(dòng)控制，為生物和醫(yī)學(xué)研究搭建了一個(gè)全新的平臺(tái)[6]。迄今為止，液滴技術(shù)已廣泛應(yīng)用于DNA、蛋白質(zhì)、酶等生物大分子的分析檢測(cè)以及藥物傳遞等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

2 液滴微流控概況

2.1 液滴微流控的特點(diǎn)

傳統(tǒng)的連續(xù)流微流控系統(tǒng)，由于低雷諾數(shù)層流的特點(diǎn)，連續(xù)流體的混合比較困難，同時(shí)也增加了其樣品的消耗量。此外，當(dāng)需要增加平行測(cè)試的數(shù)目以提高反應(yīng)或分析的通量時(shí)，往往會(huì)增加芯片的尺寸和復(fù)雜性。另外，均相流體也易造成交叉污染[7，8]。與之相比，液滴微流控技術(shù)由于結(jié)合了微流控以及液滴技術(shù)，使其兼有兩者的特點(diǎn)：

（1）體積微小 通過微流控液滴技術(shù)，產(chǎn)生的微液滴體積可在納升甚至飛升范圍內(nèi)。體積的減小增加了液滴的比表面積和傳質(zhì)性能，能與連續(xù)相之間發(fā)生高效的物質(zhì)傳遞和能量轉(zhuǎn)移，從而減少了液滴內(nèi)樣品混合及反應(yīng)的時(shí)間。Leman等[9]在飛升（fL）水平的液滴中進(jìn)行操控并獲得顯著成效，在75 fL的液滴中它們的混合時(shí)間為45 μs，遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于此前的報(bào)道。液滴由于反應(yīng)快速，所需樣品量消耗微少，適用于對(duì)單細(xì)胞、單分子進(jìn)行分析，尤其也適合一些珍貴樣品的篩選與分析[10～12]。

（2）生成速度快 微液滴在微流控技術(shù)下的產(chǎn)生頻率在0.1～ 2000 Hz之間，因此微液滴能為一些酶反應(yīng)和基于細(xì)胞篩選的實(shí)驗(yàn)提供高分辨率的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)支持[13，14]。此外，液滴微流控這一特性可以在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量平行重復(fù)的反應(yīng)單元，從而在高通量基因分析和藥物篩選等方面被廣泛應(yīng)用[15～17]。

（3）大小均勻，體系封閉 由于每個(gè)微液滴處在連續(xù)相中被彼此分開。每個(gè)液滴中的樣品互不影響，這樣就使得樣品濃度保持相對(duì)穩(wěn)定，且避免了樣品之間的交叉污染。另外，水相微液滴由于被油相包裹，內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定，外部蒸發(fā)受到抑制，反應(yīng)條件在短時(shí)間內(nèi)所受外界的影響微乎其微[18]，這些條件在宏觀的實(shí)驗(yàn)中是很難實(shí)現(xiàn)的。此外，微液滴還可包裹單個(gè)細(xì)胞或者細(xì)胞團(tuán)，甚至可對(duì)活生物體進(jìn)行培養(yǎng)來測(cè)定特定刺激下所產(chǎn)生的可溶性代謝產(chǎn)物[19]。

（4）單分散性良好 由于多分散性所產(chǎn)生的液滴大小不同，傳統(tǒng)的液滴方法在實(shí)際研究中很難進(jìn)行定量分析，而液滴微流控技術(shù)所產(chǎn)生的微液滴憑借其良好的單分散性，使反應(yīng)物的濃度保持相同，反應(yīng)條件保證一致，因而有助于實(shí)驗(yàn)的定量分析與研究[20，21]。此外，還可將檢測(cè)裝置集成于微流控芯片上，使液滴能被直接分析，從而極大地?cái)U(kuò)展了其應(yīng)用范圍[22，23]。

2.2 液滴的生成方法

在微流控芯片上產(chǎn)生液滴，是一相流體在另一相不互溶或部分互溶流體中分散的過程，兩種互不相溶的液體，以其中的一種作為連續(xù)相，另一種作為分散相，分散相以微小體積（10

Symbolm@@ 15～10

Symbolm@@ 9 L）單元的形式分散于連續(xù)相中，形成液滴[24～26]。目前形成液滴的方法可以分為被動(dòng)法和主動(dòng)法兩類[27，28]。被動(dòng)法是指通過控制微管道結(jié)構(gòu)和兩相流速比來控制液滴的生成[29～32]，而主動(dòng)法一般通過外加力來驅(qū)動(dòng)和控制液滴的生成[23]。

被動(dòng)法主要包括T型通道法、流動(dòng)聚焦法和共軸流聚焦法（如圖1所示）。T型通道法是產(chǎn)生微流

圖1 3種被動(dòng)產(chǎn)生微液滴的方法[33]

Fig.1 Three passive methods for generating microdroplets [33]

（A） T型通道微流控芯片液滴發(fā)生方法；（B） 流動(dòng)聚焦微流控芯片液滴發(fā)生方法；（C） 共軸流微流控芯片液滴發(fā)生方法。右側(cè)為對(duì)應(yīng)方法的原理示意圖[34]。其中有色部分為分散相，箭頭所指方向?yàn)檫B續(xù)相流動(dòng)方向。

（A） Tjunction microfluidic chip droplet formation method；（B） Flowfocusing microfluidic chip droplet formation method；（C） Coflowing streams of microfluidic chip droplet formation method. The right parts are schematic illustrations of relative methods [34]. The colored area indicates the dispersed phase， and the arrow indicates the flow direction of the continuous phase， respectively.

控液滴最常用的方法之一，由Thorsen等[29]最先提出。在T型通道法中，兩相不相溶的流體在垂直的T型管道交叉口處相遇，在壓力和剪切力的作用之下，流動(dòng)相截?cái)喾稚⑾?，從而形成液滴。流?dòng)聚焦法由Anna等[30]和Dreyfus等[31]最先提出。在流動(dòng)聚焦法中，三條流路聚焦一個(gè)管道中，分散相和流動(dòng)相匯合于十字交叉管處，上下對(duì)稱的流動(dòng)相同時(shí)擠壓分散相使其斷裂，從而形成液滴。共軸流聚焦法是Cramer等[32]最早用來制備微液滴的。在共軸流聚焦法中，孔道中心軸內(nèi)插入尖嘴的毛細(xì)管，分散相和連續(xù)相處在管道內(nèi)平行流動(dòng)，分散相在進(jìn)入連續(xù)相管道時(shí)，在連續(xù)相流體的剪切力作用下， 被擠壓斷裂形成液滴。

主動(dòng)法包括電驅(qū)動(dòng)法和光驅(qū)動(dòng)法等。常見電驅(qū)動(dòng)法主要有介電泳法和電潤(rùn)濕法[35，36]。介電泳法是從儲(chǔ)液室中將液體拉出以形成液滴。生成液滴的大小與施加電場(chǎng)的大小和頻率有關(guān)[37，38]。電潤(rùn)濕法是用外加電場(chǎng)來改變流體與其接觸面間的界面自由能，使液體浸潤(rùn)表面，電場(chǎng)關(guān)閉后，表面變疏水，之前浸潤(rùn)在表面的液體從儲(chǔ)液池?cái)嗔?，形成液滴[39]。光驅(qū)動(dòng)法是用強(qiáng)匯聚的光束產(chǎn)生兩相微液滴的一種方法[40，41]。Park等[42]利用光驅(qū)動(dòng)法將激光脈沖作用于水相，激光脈沖產(chǎn)生的能量促使水分子分解產(chǎn)生急劇膨脹的氣體，從而在水油兩相界面處形成氣穴，截?cái)嗨噙M(jìn)入到油相中形成液滴，這種方法能以每秒10000個(gè)的速度產(chǎn)生1～150 pL大小的液滴。

3 液滴微流控在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

3.1 在分析檢測(cè)中的應(yīng)用

由于液滴的諸多特點(diǎn)，液滴微流控在取代笨重的生化實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析檢測(cè)方面已展現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。它可以精確地對(duì)反應(yīng)中的微液滴進(jìn)行操控，并能夠減少反應(yīng)試劑的用量[43]。同時(shí)在液滴中可以使用各種技術(shù)進(jìn)行定性分析，液滴微流控體系已經(jīng)在分析檢測(cè)中得以應(yīng)用。這種分析檢測(cè)技術(shù)涉及到成像分析、激光光譜學(xué)、電化學(xué)、毛細(xì)管電泳、質(zhì)譜、核磁共振譜、化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)等[44]。

將液滴微流控系統(tǒng)和熒光偏振免疫分析相結(jié)合，可以從生物樣品中快速檢測(cè)和定量分析蛋白質(zhì)標(biāo)記物的特性，液滴微流控?zé)晒馄衩庖叻治銎脚_(tái)成為用于分子檢測(cè)中的一種新型工具，以此可用來控制食品或環(huán)境樣品中的品質(zhì)。相比于熒光共振能量轉(zhuǎn)移方法（FRET），熒光偏振方法只需要對(duì)相互作用的雙方之一進(jìn)行標(biāo)記，而且不需要將生物大分子分析物從樣品中純化和分離即可對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)[45]。Choi等[46]利用液滴快速而精確地在奶牛的生鮮奶液中檢測(cè)和量化牛血管生成素，并將被分析液的體積減小到1 nL以下，這比傳統(tǒng)的熒光偏振免疫分析所需體積量減少了5個(gè)數(shù)量級(jí)（如圖2A所示）。

同時(shí)液滴微流控在單分子檢測(cè)中，不僅應(yīng)用于生物大分子的檢測(cè)，還有DNA中基因信息的提取，利用蛋白質(zhì)標(biāo)記可以在很低的復(fù)合樣品濃度下檢測(cè)機(jī)體健康與否。Zeng等[47]研究了一系列微型乳液生成陣列裝置（MEGA），引出許多列平行的液滴生成器集成在一起。這種MEGA芯片用一個(gè)集成的氣動(dòng)泵驅(qū)動(dòng)液滴的生成，這96個(gè)通道可以保證每小時(shí)生成3.4×106 nL的液滴（如圖2B所示）。這樣的模型使得驅(qū)動(dòng)泵可以精確、可編程化的控制液滴的生成，從而確保了在單細(xì)胞和單分子檢測(cè)中液滴的高定量數(shù)字化計(jì)算[48]。此外，液滴微流控還被應(yīng)用在葡萄糖、醌類、β半乳糖苷酶等分析檢測(cè)中[49～52]。

圖2 液滴微流控應(yīng)用于分子檢測(cè)

Fig.2 Applications of dropletbased microfluidics in molecular detection

（A） 運(yùn)用氣動(dòng)微泵裝置快速檢測(cè)和定量蛋白質(zhì)標(biāo)記的液滴微流控?zé)晒馄衩庖叻治銎脚_(tái)（dFPIA）原理圖[46]。（B） 96通道的微型乳液生成陣列（MEGA）裝置[47]。其中每個(gè)重復(fù)單元由4個(gè)T型收縮口組成。同時(shí)所有液滴產(chǎn)生裝置由3個(gè)同軸環(huán)狀氣動(dòng)閥門驅(qū)動(dòng)。

（A） Schematic illustration of dropletbased fluorescence polarization immunoassay （dFPIA） using the integrated pneumatic micropumps for the rapid detection and quantitation of protein biomarkers [46]. （B） 96channel microfluidic emulsion generator array （MEGA） devices [47]. Each repeating unit is composed of 4 Tshaped nozzles. Meanwhile， all the droplet generators are actuated by three coaxial ringshaped pneumatic valves.

（A）W/O/W乳液液滴。原理示意圖及48 h后被收集的W/O/W乳液液滴（比例尺150 μm）[55]。（B） 左側(cè)為內(nèi)部中間流動(dòng)相，伸展的毛細(xì)管插入圓柱形管內(nèi)，內(nèi)部流動(dòng)相在油相中形成水相大液滴，帶有超薄殼的液滴移入右邊的采集管內(nèi)，形成帶有外部流動(dòng)相的雙乳液[53]。

（A）W/O/W emulsion droplets. Schematic illustration and optical microscopic images of collected W/O/W emulsion droplets after 48 h （scale bar： 150 μm） [55]. （B） Inner and middle phases flow in cylindrical capillary on the left. Stretched capillary is inserted into this cylindrical capillary and the inner phase flows through it， forming large droplets of water phase into the oil phase. This forms droplets with ultrathin shells as the phases move to the collection capillary （on the right） and form a double emulsion with the outer phase flowing from the square capillary [53].

3.2 在藥物遞送和釋放中的應(yīng)用

在醫(yī)藥應(yīng)用方面，藥物載體系統(tǒng)的基本要求包括：（1）過程固定；（2）抑制藥物降解；（3）改善藥物的穩(wěn)定性；（4）控制藥物的遞送行為[43，54]。液滴微流控為藥物的遞送和釋放建立了一個(gè)強(qiáng)有力的平臺(tái)，提供了新的研究方向。液滴中使用藥物載體系統(tǒng)的典型例子就是蛋白質(zhì)和縮氨酸治療，它們?cè)谶M(jìn)入血液前在腸胃中的生物藥效率很低[53]。

Kong等[55]將親水性抗癌藥物封裝在單分散的生物相容性磷脂囊泡中，形成了核殼結(jié)構(gòu)的W/O/W型雙乳液模型，雙乳液液滴大小可根據(jù)不同流速控制在50～200 μm之間。這種結(jié)構(gòu)克服了飽和磷脂在溶解性方面的限制和不飽和磷脂轉(zhuǎn)換溫度過低的問題，與直接置于水溶液中的藥物相比展現(xiàn)出持久的藥物釋放作用（如圖3A所示）。Sarkar等[56]使用液滴微流控技術(shù)來評(píng)估乳腺癌細(xì)胞中的藥物攝取、消逝與細(xì)胞毒性，并在單細(xì)胞和多細(xì)胞的相互作用中建立了適合藥物篩選的液滴微流控平臺(tái)。Pessi等[53]還將液滴微流控應(yīng)用在蛋白質(zhì)藥物的治療中（如圖3B所示）。通過微流控技術(shù)制作出W/O/W型超薄殼雙乳液液滴，在內(nèi)部相中裝1%的牛血清蛋白，外部用聚乙烯醇、聚已酸內(nèi)酯和聚乙二醇包裹，所有微粒的粒徑都在23～47 μm之間，而且這種通過液滴微流控方法做出的微膠囊是單分散且無滲透的，藥穩(wěn)定性可達(dá)4周之久，微膠囊能在168 h內(nèi)穩(wěn)定釋放30%的牛血清蛋白。

4 總結(jié)與展望

本文綜述了液滴微流控的主要特點(diǎn)以及制備方法，并對(duì)其近年來在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行了簡(jiǎn)要的概述。液滴微流控平臺(tái)作為近年來快速發(fā)展的分析技術(shù)，由于其試劑用量少、分析速度快、單分散性良好等特點(diǎn)，已逐漸在生物醫(yī)學(xué)等方面展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。由于制備條件簡(jiǎn)單，易實(shí)現(xiàn)等原因，目前大多數(shù)研究仍以被動(dòng)法產(chǎn)生液滴為主[57]。與主動(dòng)法相比，被動(dòng)法制備液滴往往具有速度快，通量高和操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)。但是，同樣存在難以精確操作和可控性較差等缺陷。主動(dòng)法通過光、電、聲或氣等方法可以有效地產(chǎn)生微液滴并實(shí)現(xiàn)對(duì)液滴較為精確的下游操控[58]，但是往往由于制備工藝復(fù)雜，外部設(shè)備要求高等原因不適宜于大多數(shù)研究。

從目前液滴微流控芯片的發(fā)展趨勢(shì)來看，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)液滴微流控平臺(tái)的應(yīng)用還處于初期階段，隨著不斷復(fù)雜的多功能化、集成化和智能化手段的應(yīng)用，液滴微流控將在未來的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到更加深入的研究。當(dāng)然，液滴微流控目前仍存在諸多挑戰(zhàn)[59，60]，主要在于以下幾個(gè)方面：（1）芯片材質(zhì)與加工工藝。目前聚二甲基硅氧烷（PDMS）和軟光刻技術(shù)被廣泛應(yīng)用于微流控芯片的制備，但是為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，更低廉，穩(wěn)定的芯片制作材料，以及更簡(jiǎn)單便捷的芯片加工工藝也需要進(jìn)一步的研究和探索。（2）高效靈敏的檢測(cè)技術(shù)。由于液滴微流控的特點(diǎn)就是體積微小，液滴產(chǎn)生速度快，數(shù)量多，如何實(shí)現(xiàn)對(duì)大量微液滴進(jìn)行快速檢測(cè)分析也是未來液滴微流控應(yīng)用推廣的一個(gè)難點(diǎn)。（3）模塊化芯片單元的大規(guī)模集成。大規(guī)模集成是微流控芯片的一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)，但是如何將模塊化的液滴微流控單元與上下游功能單元大規(guī)模集成于一個(gè)多功能的微流控平臺(tái)并實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化智能操作，仍然需要進(jìn)一步的努力和研究。雖然這些困難客觀存在，但是基于當(dāng)前微流控技術(shù)快速發(fā)展的趨勢(shì)，我們有理由相信，液滴微流控未來將會(huì)克服這些困難，并在更多領(lǐng)域取得更大的發(fā)展。

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Application Progress of Dropletbased

Microfluidics in Biomedicine

YAN JiaHang1， ZHAO Lei2， SHEN ShaoFei1， MA Chao2， WANG JinYi*1，2

1（College of Science， Northwest A & F University， Yangling 712100， China）

2（College of Veterinary Medicine， Northwest A & F University， Yangling 712100， China）

Abstract Dropletbased microfluidics is one of the important branches of microfluidics. On account of its various unique advantages， it has been extensively applied and studied. In this review， we introduced the characteristics and the fundamentals of the dropletbased microfluidics. Meanwhile， its recent applications in biomedicine were reviewed. At last， the development of the dropletbased microfluidics was prospected.

Keywords Microfluidics； Droplet； Drugdelivery； Review

（Received 18 February 2016； accepted 8 March 2016）

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China （Nos. 21375106， 21175107）