左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉或地西泮預(yù)防小兒熱性驚厥反復(fù)發(fā)作的臨床觀察Δ

李學(xué)超，王建忠，張冬艷，王　淼，張　芳，高　宇（秦皇島市婦幼保健院兒科，河北秦皇島　066000）

左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉或地西泮預(yù)防小兒熱性驚厥反復(fù)發(fā)作的臨床觀察Δ

李學(xué)超＊，王建忠，張冬艷，王淼，張芳，高宇（秦皇島市婦幼保健院兒科，河北秦皇島066000）

目的：探討左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉或地西泮治療小兒熱性驚厥（FS）反復(fù)發(fā)作的預(yù)防作用及安全性。方法：將90例FS反復(fù)發(fā)作患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各45例。對照組患兒給予丙戊酸鈉或地西泮口服；觀察組患兒在對照組治療基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦片口服，初始劑量為15 mg/kg，bid，連續(xù)用藥7 d后逐漸減量，第8～12天減量至10 mg/kg，bid，第13～15天減量至5 mg/kg，bid，第16天停藥。兩組患兒均隨訪1年，每2個月進(jìn)行1次常規(guī)檢查。記錄隨訪期間兩組患兒發(fā)熱次數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)率和癲癇轉(zhuǎn)化情況及不良反應(yīng)發(fā)生率；分別于治療前和治療6個月后檢測兩組患兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和S-100β蛋白（S-100β）水平；并采用《中國修訂韋氏兒童智力量表》和《兒童適應(yīng)行為評定量表》分別對兩組患兒的智商和行為能力進(jìn)行測評。結(jié)果：觀察組和對照組分別有3、2例患兒失訪。隨訪期內(nèi)，觀察組患兒的發(fā)熱次數(shù)和驚厥復(fù)發(fā)率均顯著少于或低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒的癲癇轉(zhuǎn)化率和不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒的血清NSE和S-100β水平均較治療前顯著降低，且觀察組患兒顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。至末次隨訪，觀察組患兒的言語智商、操作智商及總智商得分均顯著高于對照組，認(rèn)知因子、社會自制因子及行為能力總分均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉或地西泮能夠預(yù)防FS反復(fù)發(fā)作，減輕腦損傷，有助于改善患兒的智商和行為能力，從而提高其生活質(zhì)量。

左乙拉西坦；小兒；熱性驚厥；反復(fù)發(fā)作；智商；行為能力

熱性驚厥（Febrile seizure，F(xiàn)S）是小兒常見的驚厥發(fā)作形式，約占小兒驚厥的30%以上[1]。一般情況下，F(xiàn)S經(jīng)治療后的預(yù)后情況較好，但仍有約35%的患兒復(fù)發(fā)[2]。由于反復(fù)發(fā)作的FS會對患兒的腦組織造成一定損傷，且與其日后學(xué)習(xí)困難、行為異常、發(fā)育遲緩、顳葉癲癇等存在一定關(guān)系，因此預(yù)防反復(fù)發(fā)作的FS、減少驚厥次數(shù)，對提高患兒預(yù)后具有重要意義。左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥，具有良好的藥動學(xué)特點。本研究考察了左乙拉西坦對FS反復(fù)發(fā)作患兒的臨床療效及安全性，旨在探討其對FS的可能作用機(jī)制及對患兒預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際抗癲癇聯(lián)盟（1993年）制定的FS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②就診前驚厥發(fā)作≥2次（非1次病程內(nèi)）；③患兒監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有無熱驚厥史者；②同時接受其他抗癲癇藥物治療者；③伴有顱腦損傷或顱內(nèi)感染者；④肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病或嚴(yán)重感染者；⑤頭顱磁共振成像（MRI）或CT檢查顯示存在顱內(nèi)占位性病變、腦血管畸形或進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。

1.2研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)后，選擇2010年7月－2013年7月在我院就診的FS患兒90例作為研究對象，其中男性49例，女性41例；年齡3～11歲，平均（6.1±2.2）歲；病程1～83個月，平均（16.9±7.3）個月；就診前FS發(fā)作頻率2～16次，平均（5.9±3.1）次；復(fù)雜型FS 22例，單純型FS 68例。按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患兒分為觀察組和對照組，各45例，兩組患兒的性別、年齡、體質(zhì)量、病程、發(fā)作頻率等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information of children between 2groups（±s）

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information of children between 2groups（±s）

組別觀察組對照組t/χ2P n 45 45性別（男/女），例26/19 23/22 0.403 0.525年齡，歲6.0±1.9 6.3±2.3 0.675 0.251體質(zhì)量，kg 22.49±2.33 23.37±4.03 0.417 0.513病程，月17.1±7.5 16.8±6.8 0.199 0.421發(fā)作頻率，次6.0±3.3 5.9±2.8 0.155 0.439

1.3治療方法

兩組患兒均行血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能及24 h動態(tài)腦電圖（EEG）監(jiān)測，對出現(xiàn)高熱（≥38.5℃）的患兒給予口服退熱藥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患兒給予丙戊酸鈉或地西泮口服。其中，丙戊酸鈉片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32020847，規(guī)格：0.2 g）初始劑量為15 mg/kg，bid，連續(xù)用藥7 d后逐漸增量，第8～12天增量至18 mg/kg，bid，第13～15天增量至23 mg/kg，bid，于治療第16天停藥；地西泮片（哈藥集團(tuán)制藥六廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H23021791，規(guī)格：2.5 mg）劑量為0.1 mg/kg，tid，于治療第16天停藥。觀察組患兒在對照組治療基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143177，規(guī)格：0.25 g）口服，初始劑量為15 mg/kg，bid，用藥1 d后逐漸減量；第8～12天減量至10 mg/kg，bid；第13～15天減量至5 mg/kg，bid，第16天停藥。兩組患兒均隨訪1年，每2個月進(jìn)行1次常規(guī)檢查，包括肝腎功能、電解質(zhì)、血尿常規(guī)等。

1.4觀察指標(biāo)

①記錄隨訪期間兩組患兒發(fā)熱次數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)率、癲癇轉(zhuǎn)化情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：患兒出現(xiàn)2次及以上無熱驚厥，或出現(xiàn)1次無熱驚厥同時伴有EEG癇樣放電。②分別于治療前和治療6個月后檢測兩組患兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和S-100β蛋白（S-100β）水平。檢測方法：患兒抽血前進(jìn)食12 h，空腹抽取靜脈血3 ml，以離心半徑為5 cm、轉(zhuǎn)速為25 000 r/min離心10 min，取上清液于－80℃冰箱保存待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清S-100β、NSE水平，相關(guān)試劑盒由上海紀(jì)寧生物科研有限公司提供，嚴(yán)格參考試劑盒說明書操作。③采用《中國修訂韋氏兒童智力量表（C-WISC）》[5]對兩組患兒的智商進(jìn)行測評。C-WISC包括言語部分和操作部分，其中言語部分由知識、算術(shù)、詞匯、數(shù)字廣度、分類、領(lǐng)悟6個子項組成；操作部分包括圖片排列、圖形拼湊、填圖、木塊圖、編碼5個子項；言語智商得分+操作智商得分＝總智商得分。其中，總智商得分≥85分表示智商正常，70～84分表示邊緣智商，50～69分表示智商輕度低下，35～49分表示智商中度低下，≤34分表示智商重度低下。④采用《兒童適應(yīng)行為評定量表》[6]對兩組患兒的行為能力進(jìn)行測評。該量表共包括59個子項200種行為，主要包含獨立因子、認(rèn)知因子和社會自制因子，3種因子得分之和即為行為能力總得分。其中，行為能力總得分≥85分表示行為正常，70～84分表示邊緣行為，50～69分表示行為輕度缺損，35～49分表示行為中度缺損，≤34分表示行為重度缺損。所有測評均由接受過培訓(xùn)的專業(yè)人員嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作，均于患兒末次隨訪時進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患兒發(fā)熱次數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)率和癲癇轉(zhuǎn)化情況比較

觀察組有3例患兒在隨訪期間失訪，對照組有2例患兒失訪。隨訪期間，觀察組患兒的發(fā)熱次數(shù)和驚厥復(fù)發(fā)率顯著少于或低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒的癲癇轉(zhuǎn)化率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2　兩組患兒發(fā)熱次數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)率和癲癇轉(zhuǎn)化情況比較（±s）Tab 2　Comparison of fever times，rate of recurrent convulsion and the conversion of epilepsia between 2 groups（±s）

表2　兩組患兒發(fā)熱次數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)率和癲癇轉(zhuǎn)化情況比較（±s）Tab 2　Comparison of fever times，rate of recurrent convulsion and the conversion of epilepsia between 2 groups（±s）

組別觀察組對照組t/χ2P n 42 43發(fā)熱次數(shù)1.64±0.37 2.08±0.45 5.066＜0.001驚厥復(fù)發(fā)，例（%）4（8.8）11（24.4）3.920 0.048癲癇轉(zhuǎn)化，例（%）0（0）1（2.2）1.011 0.315

2.2兩組患兒治療前后血清NSE和S-100β水平比較

治療前，兩組患兒的血清NSE和S-100β水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個月后，兩組患兒的血清NSE和S-100β水平均較治療前顯著降低，且觀察組患兒顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患兒治療前后血清NSE和S-100β水平比較（±s，μg/L）Tab 3　Comparison of serum levels of NSE and S-100β between 2groups before and after treatment（±s ，μg/L）

表3　兩組患兒治療前后血清NSE和S-100β水平比較（±s，μg/L）Tab 3　Comparison of serum levels of NSE and S-100β between 2groups before and after treatment（±s ，μg/L）

組別觀察組對照組tP n 42 43 NSE治療前10.4±3.1 10.8±3.6 0.565 0.287治療后8.3±1.7 9.5±2.0 3.067 0.001 t 3.984 2.118 P＜0.001 0.019 S-100β治療前0.93±0.25 0.95±0.28 0.357 0.361治療后0.45±0.08 0.59±0.13 6.153＜0.001 t 12.267 7.823 P＜0.001＜0.001

2.3兩組患兒智商測評結(jié)果比較

至末次隨訪，觀察組患兒的言語智商、操作智商及總智商得分均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4兩組患兒行為能力測評結(jié)果比較

至末次隨訪，觀察組患兒的認(rèn)知因子、社會自制因子及行為能力總分均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表4　兩組患兒智商測評結(jié)果比較（±s ，分）Tab 4　Comparison of intelligence score between 2 groups（±s ，score）

表4　兩組患兒智商測評結(jié)果比較（±s ，分）Tab 4　Comparison of intelligence score between 2 groups（±s ，score）

組別觀察組對照組56.7±11.9 47.3±10.1 4.040＜0.001 42 43 tP 68.1±13.2 52.8±12.7 5.603＜0.001 109.4±20.5 100.4±15.6 2.267 0.021 n 言語智商　操作智商　總智商

表5　兩組患兒行為能力測評結(jié)果比較（±s，分）Tab 5　Comparison of behavior ability score between 2 groups（±s，score）

表5　兩組患兒行為能力測評結(jié)果比較（±s，分）Tab 5　Comparison of behavior ability score between 2 groups（±s，score）

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2.5兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間兩組患兒主要的不良反應(yīng)有嗜睡、興奮、沖動、暴躁等，均為輕度，未經(jīng)處理均可自行改善。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表6。

表6　兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 6　Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[case（%%）]

3　討論

FS是小兒常見的驚厥性疾病，多發(fā)于嬰幼兒時期。調(diào)查顯示，約有60%的小兒抽搐是由FS引起[7]。一般情況下，單純的FS或短時間FS不會對腦組織造成損傷，但FS反復(fù)發(fā)作或持續(xù)發(fā)作會導(dǎo)致患兒腦損傷，從而引起智力低下、記憶力缺失、行為異常甚至癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[8-10]。目前，臨床上用于預(yù)防FS反復(fù)發(fā)作的方案主要為口服丙戊酸鈉或地西泮，雖然取得了一定療效，但均存在局限性——丙戊酸鈉會引起患兒肝功能異常、激素水平紊亂等[11]，且長期使用有導(dǎo)致患兒出現(xiàn)致死性肝壞死的風(fēng)險[12]；地西泮則會引起患兒頭痛、嗜睡、乏力、運(yùn)動失調(diào)等癥狀[13]。

左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥物，主要用于控制小兒各種類型的癲癇發(fā)作，療效較好。動物實驗證實，左乙拉西坦能夠有效保護(hù)血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)，從而避免發(fā)熱所誘導(dǎo)的驚厥；其能通過血腦屏障進(jìn)入海馬及腦皮質(zhì)細(xì)胞外液，從而抑制癲癇放電[14]?；舡傁愕萚15]研究證實，左乙拉西坦作為單藥治療小兒各型癲癇有良好的療效及安全性。本研究結(jié)果顯示，隨訪1年內(nèi)觀察組患兒的發(fā)熱次數(shù)和驚厥復(fù)發(fā)率均顯著少于或低于對照組，證實左乙拉西坦能夠有效預(yù)防FS反復(fù)發(fā)作的發(fā)生。在安全性方面，雖然患兒出現(xiàn)嗜睡、興奮、暴躁等不良反應(yīng)，但是癥狀輕微，未經(jīng)處理均可自行改善，提示左乙拉西坦使用較為安全。另外，本研究采用減量給藥，恒量給藥1周后再緩慢減量，有利于維持藥物穩(wěn)態(tài)濃度，且不易出現(xiàn)“反跳現(xiàn)象”。雖然有報道稱左乙拉西坦的安全性高于丙戊酸鈉、地西泮等抗癲癇藥物[16]，但本研究發(fā)現(xiàn)兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），推測可能是與本研究樣本較小有關(guān)，故還需要大樣本研究對此進(jìn)行證實。

FS反復(fù)發(fā)作可能會對腦細(xì)胞造成損傷，因此有必要對患兒腦損傷程度進(jìn)行早期評估。血清NSE增高是中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、缺血等急性腦損傷的敏感標(biāo)志物[17]，且與腦損傷預(yù)后不良密切相關(guān)。S-100β亦是腦損傷敏感指標(biāo)[18]，主要由少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，由于FS發(fā)作后會導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞過度增生和神經(jīng)元損傷，因此S-100β分泌會顯著增加。本研究對患兒治療6個月后血清NSE和S-100β水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組患兒治療后血清NSE和S-100β水平均較治療前顯著降低，提示丙戊酸鈉或地西泮分別聯(lián)用左乙拉西坦能改善患兒腦損傷，提高患兒預(yù)后質(zhì)量；而觀察組患兒治療后的血清NSE和S-100β水平顯著低于對照組，提示左乙拉西坦預(yù)防FS反復(fù)發(fā)作的作用機(jī)制可能與降低血清NSE和S-100β水平有關(guān)[19]，其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果還表明，末次隨訪時觀察組患兒的總智商得分、行為能力得分均顯著高于對照組，提示左乙拉西坦能夠緩解FS反復(fù)發(fā)作患兒的認(rèn)知功能和行為能力，從而提高患兒的生活質(zhì)量。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉或地西泮能夠預(yù)防FS反復(fù)發(fā)作，減輕腦損傷，有助于改善患兒的智商和行為能力，從而提高其生活質(zhì)量。本研究的局限性在于：（1）納入病例偏少，結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚；（2）僅為單一醫(yī)院研究，后續(xù)應(yīng)考慮進(jìn)行多中心臨床研究；（3）未對左乙拉西坦對患兒血清NSE和S-100β影響的作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，尚需后續(xù)試驗進(jìn)一步分析。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Levetiracetam Combined with Sodium Valproate or Diazepam in the Prevention of Children with Recurrent Febrile Seizures

LI Xuechao，WANG Jianzhong，ZHANG Dongyan，WANG Miao，ZHANG Fang，GAO Yu（Dept.of Pediatrics，Qinhuangdao Municipal Maternal and Child Health Hospital，Hebei Qinhuangdao 066000，China）

OBJECTIVE：To explore the preventive effect and safety of levetiracetam combined with sodium valproate of diazepam on recurrent febrile seizures（FS）.METHODS：A total of 90 children with recurrent FS were randomly divided into observation group and control group with 45 cases in each group.Control group was treated with sodium valproate or diazepam orally.On the basis of control group，observation group additionally

levetiracetam orally，with initial dose of 15 mg/kg，bid，for 7 d，and then decreasing gradually；decreasing to 10 mg/kg on 8th-12th day，bid；decreasing to 5 mg/kg on 13th-15th day，bid；drug withdrawal on 16th day.The children of 2 groups were followed up for 1 years，and

routine test every 2 months.The times of fever，the rate of recurrent convulsion，the conversion of epilepsia and the incidence of ADR were recorded in 2 groups during follow-up period.The serum levels of NSE and S-100β protein were determined in 2 groups before treatment and 6 months after treatment.The intelligence and behavior ability of 2 groups were scored by Chinese Modified Wechsler Intelligence Scale for Children and Children’s Adaptive Behavior Rating Scale.RESULTS：3 children of observation group and 2 of control group were failure in follow-up.During the follow-up period，fever times and the rate of recurrent convulsion in observation group were significantly lower than in control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the rate of epilepsia conversion and the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，serum levels of NSE and S-100β in 2 groups were decreased significantly，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.To the end of follow-up，verbal IQ，performance IQ and total IQ score of observation group were significantly higher than those of control group，and the cognition factor，social factor and behavior ability scores of observation group were significantly higher than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Levetiracetam combined with sodium valproate or diazepam can prevent the occurrence of recurrent FS，relieve cerebral injury and improve the intelligence and behavior ability of the children，so as to improve the life quality of Children.

Levetiracetam；Children；Febrile convulsion；Recurrent；Intelligence；Behavior ability

R742.1

A

1001-0408（2016）29-4106-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.24

秦皇島市科技計劃項目（No.201401A093）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：小兒神經(jīng)學(xué)、兒科重癥。電話：0335-3852131。E-mail：cba666@126.com

（2015-11-02

2016-01-13）