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    新型抗菌藥物Ceftolozane/tazobactam的研究進(jìn)展

    2016-11-18 09:19:45閆薈羽曲曉宇李艷嬌張四喜吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部長春130021
    中國藥房 2016年29期
    關(guān)鍵詞:巴坦內(nèi)酰胺酶銅綠

    閆薈羽,曲曉宇,李艷嬌,張四喜(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部,長春 130021)

    新型抗菌藥物Ceftolozane/tazobactam的研究進(jìn)展

    閆薈羽*,曲曉宇,李艷嬌,張四喜#(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部,長春130021)

    目的:了解新型抗菌藥物Ceftolozane/tazobactam的研究進(jìn)展。方法:查閱近年來國外相關(guān)文獻(xiàn),對Ceftolozane/ tazobactam的作用機(jī)制、抗菌活性、臨床研究、藥動學(xué)、藥效學(xué)以及不良反應(yīng)等方面的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果:Ceftolozane/ tazobactam是頭孢洛扎硫酸鹽和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉組成的復(fù)方制劑。硫酸頭孢洛扎主要通過青霉素結(jié)合蛋白抑制細(xì)胞壁生物合成產(chǎn)生殺菌作用,他唑巴坦鈉是某些β-內(nèi)酰胺酶的不可逆抑制劑,對不同的革蘭氏陰性、陽性菌和厭氧菌均具有抗菌活性。Ceftolozane/tazobactam對銅綠假單胞菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌感染療效確切;對復(fù)雜性尿路感染的臨床治愈率和微生物根除率均優(yōu)于左氧氟沙星;對多重耐藥菌病原微生物及左氧氟沙星耐藥的病原微生物有較好的療效;與甲硝唑聯(lián)用治療復(fù)雜性腹腔感染具有一定的研究前景,為臨床感染性疾病的治療帶來了新的選擇。結(jié)論:Ceftolozane/tazobactam作為一種新型抗菌藥物,為臨床感染性疾病的治療帶來了新的選擇,具有較高的臨床研究價(jià)值。

    Ceftolozane/tazobactam;硫酸頭孢洛扎;他唑巴坦鈉;抗菌藥物;復(fù)雜性腹腔感染;復(fù)雜性尿路感染

    Ceftolozane/tazobactam又稱FR264205或CXA-101,商品名為Zerbaxa,為Cubist公司研制的一種新型頭孢菌素類抗菌藥物,是以頭孢洛扎硫酸鹽和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉按質(zhì)量比2∶1組成的復(fù)方制劑,在體內(nèi)對銅綠假單胞菌多藥耐藥菌株有效,對其他革蘭氏陰性病原微生物包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)微生物菌株有效[1-3]。2014年12月19日,美國食品與藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)Ceftolozane/tazobactam用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染(cIAI)和復(fù)雜性尿路感染(cUTI)[4-5]。筆者查閱近年來國外相關(guān)文獻(xiàn),對Ceftolozane/tazobactam的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié),以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

    1 作用機(jī)制

    Ceftolozane/tazobactam為復(fù)方制劑,其中硫酸頭孢洛扎是半合成的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物,他唑巴坦鈉是α-青霉烷酸砜鈉鹽,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

    圖1 Ceftolozane/tazobactam的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    Ceftolozane/tazobactam是一種靜脈注射的復(fù)方抗菌藥物。硫酸頭孢洛扎主要通過青霉素結(jié)合蛋白(PBP)抑制細(xì)胞壁生物合成產(chǎn)生殺菌作用,可抑制銅綠假單胞菌和大腸桿菌產(chǎn)生的多種β-內(nèi)酰胺酶,如PBP1b、PBP1c、PBP3和PBP4[6]。他唑巴坦鈉與PBP結(jié)合力較弱,幾乎沒有臨床意義上的體外抗菌活性,是某些β-內(nèi)酰胺酶(如特定的青霉素酶和頭孢菌素酶)的不可逆抑制劑,能夠與一些染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合。硫酸頭孢洛扎對PBP的親和力為頭孢他啶的2倍多,因此對腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有更大的活性[7]。硫酸頭孢洛扎對PBP4的親和力較弱,對銅綠假單胞菌產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC)的誘導(dǎo)力較弱[7]。

    2 抗菌活性

    Ceftolozane/tazobactam對不同的革蘭氏陰性、陽性菌和厭氧菌均具有抗菌活性,比硫酸頭孢洛扎具有更強(qiáng)的抗銅綠假單胞菌和耐藥菌株的活性,且對大腸桿菌包括產(chǎn)ESBLs菌株的抗菌活性更穩(wěn)定。

    硫酸頭孢洛扎易被酶(如ESBLs、碳青霉烯酶)降解,聯(lián)用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉可抑制微生物產(chǎn)生的降解酶,尤其是ESBLs。硫酸頭孢洛扎通過結(jié)合PBP抑制細(xì)胞壁的合成,比亞胺培南與PBP(如PBP1b、PBP1c、PBP2和PBP3)有更好的親和力[8-9]。Jonathan CC等[8]研究了Ceftolozane/tazobactam對革蘭氏陰性菌的體外抗菌活性,詳見表1。

    表1 Ceftolozane/tazobactam對革蘭氏陰性菌的體外抗菌活性(mg/L)

    Sader HS等[3]的研究納入歐洲和美國的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的針對革蘭氏陰性需氧微生物引起的cIAI(809例)和cUTI(2 474例)的體外標(biāo)本抗菌活性研究表明,標(biāo)本中分離最多的致病微生物菌株為大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌。Ceftolozane/tazobactam對大腸桿菌有效,對MDR和產(chǎn)ESBLs具有抑菌活性;對多數(shù)肺炎克雷伯菌具有活性,但一些產(chǎn)ESBLs和MDR的MIC有所升高;對銅綠假單胞菌抗菌活性強(qiáng),并對頭孢他啶不敏感,對美羅培南不敏感的菌株具有抑菌活性;對催產(chǎn)克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌和沙雷菌也具有抗菌活性。

    Farrell DJ等[10]的研究納入美國和歐洲醫(yī)學(xué)中心收集到2 968份醫(yī)院獲得性肺炎標(biāo)本的抗菌活性研究表明,與其他藥物相比,Ceftolozane/tazobactam對銅綠假單胞菌的抗菌活性最強(qiáng),其次是美羅培南(敏感率73.7%)、頭孢他啶(敏感率73.6%)、頭孢吡肟(敏感率76.5%)、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(敏感率69.5%)、左氧氟沙星(敏感率69.9%~61.0%)、慶大霉素(敏感率80.7%);對頭孢他啶、美羅培南、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉不敏感,對MDR與XDR均具有抗菌活性;對腸桿菌致病菌也具有殺菌作用,包括多數(shù)MDR和XDR[2]。

    Bretonnière C等[11]從銅綠假單胞菌肺炎的兔模型中分別分離肺、脾和血液組織培養(yǎng),進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)的體內(nèi)抗菌作用研究,結(jié)果顯示硫酸頭孢洛扎1 g,tid+頭孢他啶2 g,tid和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g,qd+亞胺培南1 g,tid兩種方案的抗菌作用相當(dāng),而硫酸頭孢洛扎2 g,tid的抗菌作用優(yōu)于上述兩種方案。

    3 臨床研究

    Chandorkar G等[12]比較Ceftolozane/tazobactam 1.5 g,ivgtt(60 min),q8 h與哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g,ivgtt(30 min),q6 h的開放性Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,硫酸頭孢洛扎、哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉的血漿濃度與上皮細(xì)胞襯液(ELF)濃度隨著靜脈給藥迅速增加,并在給藥終點(diǎn)達(dá)到峰濃度。硫酸頭孢洛扎ELF的平均濃度和給藥間隔內(nèi)的藥-時(shí)曲線下面積(AUC0-t)分別為21.8、75.1 mg/L,哌拉西林鈉分別為58.8、94.5 mg/L,表明Ceftolozane/tazobactam通過靜脈給藥可快速、高效地?cái)U(kuò)散至ELF。

    Lucasti C等[13]開展的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較了Ceftolozane/tazobactam 1.5 g,ivgtt,q8 h+甲硝唑500 mg,ivgtt,q8 h與美羅培南1 g,ivgtt,q8 h治療cIAI的療效,結(jié)果顯示兩組患者的治愈率分別為83.6%與96.0%,微生物評估的患者治愈率分別為88.7%與95.8%,表明其在cIAI治療中具有一定研究前景。

    Therapeutics IC[14]的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較了硫酸頭孢洛扎與環(huán)丙沙星治療cUTI的安全性和有效性,結(jié)果顯示微生物評估的患者治愈率無明顯差異,硫酸頭孢洛扎治療cUTI、復(fù)雜下尿路感染和腎盂腎炎的微生物學(xué)治愈率分別為83%、82%和86%,環(huán)丙沙星分別為76%、73%和83%。

    Wagenlehner FM等[4]納入25個(gè)國家209個(gè)中心1 083例患者的隨機(jī)、雙盲、雙模擬Ⅲ期臨床試驗(yàn),進(jìn)行Ceftolozane/tazobactam與左氧氟沙星治療復(fù)雜性下尿路感染或腎盂腎炎的療效比較,結(jié)果顯示Ceftolozane/tazobactam優(yōu)于高劑量的左氧氟沙星。該研究將年齡>18歲伴有膿尿或診斷為復(fù)雜性下尿路感染或腎盂腎炎的患者隨機(jī)分組,分別連續(xù)7 d給予Ceftolozane/tazobactam 1.5 g,ivgtt,tid或左氧氟沙星0.75 g,ivgtt,qd,其微生物根除率分別為76.9%和68.4%。

    4 藥動學(xué)

    Chandorkar G等[12]研究表明,給予患者Ceftolozane/tazobactam 1.5 g,ivgtt,q8 h后,患者體內(nèi)的硫酸頭孢洛扎和他唑巴坦鈉的血藥峰濃度(cmax)分別為(67.2±12.1)和(14.9±2.4)mg/L,AUC0-t分別為(158.5±24.1)和(19.3±2.9)mg·h/L,血藥谷濃度(cmin)分別為(3.3±1.1)和(0.2±0.1)mg/L。硫酸頭孢洛扎的ELF平均濃度為4.2mg/L(2.7~21.8mg/L)。

    多項(xiàng)Ceftolozane/tazobactam單劑量(500/250 mg和1 000/ 500 mg)和多劑量(1 000/500 mg,q8 h和1 500/750 mg,bid)靜脈給藥的研究顯示,硫酸頭孢洛扎以二室模型呈線性消除[13,15-16]。Ge YG等[17]的研究分別給予健康受試者Ceftolozane/tazobactam 1 000/500 mg和2 000/1 000 mg,q8 h,cmax分別為74.4、117 mg/L,半衰期(t1/2)為3.12、2.67 h。多劑量給藥后硫酸頭孢洛扎的體內(nèi)蓄積可以忽略不計(jì)[13,15,17]。硫酸頭孢洛扎超過90%以原型隨尿液排泄,單用與聯(lián)合他唑巴坦鈉給藥,硫酸頭孢洛扎的相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)(如清除率、t1/2、AUC、cmax等)均相似[13,15,17]。Ceftolozane/tazobactam在體內(nèi)可迅速向組織(如肺組織)擴(kuò)散分布,蛋白結(jié)合率較低[10-11]。對于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎重要的革蘭氏陰性致病菌如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌而言,Ceftolozane/tazobactam的超MIC時(shí)間與給藥間隔的比值(T>MIC%)為40%[12]。

    輕度腎損傷[肌酸酐清除率(SCr)60~89 ml/min]患者AUC和t1/2略微增加,故不需調(diào)整給藥劑量;中度腎損傷(SCr 30~59 ml/min)患者的硫酸頭孢洛扎和他唑巴坦鈉的AUC分別增加2.1~2.6倍和1.6~2.0倍,t1/2分別增加2.1倍和1.6倍,故需要減小劑量50%[18-20]。他唑巴坦鈉主要通過腎小管排泄,硫酸頭孢洛扎主要通過腎小球?yàn)V過經(jīng)腎排泄,因此兩者合用不會導(dǎo)致藥物相互作用。

    5 藥效學(xué)

    Hong MC等[20]以銅綠假單胞菌野生株(PAO1)體外評價(jià)硫酸頭孢洛扎的殺菌動力學(xué)研究顯示,1倍MIC(0.5 mg/L)的硫酸頭孢洛扎,8 h后細(xì)菌接種量降低超過3個(gè)log對數(shù)值;硫酸頭孢洛扎與他唑巴坦鈉聯(lián)用后,對4種同源大腸埃希菌(野生型、產(chǎn)AmpC型、CMY10型、產(chǎn)ESBLs CTX-M15菌株)的殺菌活性顯示,8 h后殺菌率達(dá)99.9%;體內(nèi)中性粒細(xì)胞減少感染的小鼠模型顯示,Ceftolozane/tazobactam對多數(shù)微生物(不產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌)24 h細(xì)菌接種量降低超過2個(gè)log對數(shù)值;他唑巴坦鈉bid或qd的給藥方式較q6h或q8h的24h殺菌率低。

    與其他頭孢菌素相似,預(yù)測Ceftolozane/tazobactam細(xì)菌學(xué)抗菌效果的方法是T>MIC%介于40%~50%。Hong MC等[20]的研究顯示,以1 500 mg,ivgtt(>60 min)q8 h方式給藥,90%的受試者可達(dá)8mg/L的目標(biāo)血藥濃度值。

    6 不良反應(yīng)

    Ceftolozane/tazobactam的耐受性較好,Wagenlehner FM等[4]的研究結(jié)果顯示,Ceftolozane/tazobactam的不良反應(yīng)發(fā)生率為34.7%(185/533),包括輕中度頭痛(5.8%)、胃腸道癥狀(便秘3.9%、腹瀉1.9%、上腹痛1.3%、嘔吐1.1%等)、高血壓3.0%、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高1.7%、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高1.7%、發(fā)熱1.5%、失眠1.3%、尿路感染1.1%、眩暈1.1%、肌痛1.1%、關(guān)節(jié)痛0.2%等,限制治療的不良反應(yīng)發(fā)生率>2%。其中,嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.8%(15/533),2例患者治療艱難梭菌感染時(shí)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),但在后續(xù)治療中恢復(fù)。

    7 結(jié)語

    Ceftolozane/tazobactam是頭孢洛扎硫酸鹽和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉組成的復(fù)方制劑,硫酸頭孢洛扎主要通過青霉素結(jié)合蛋白抑制細(xì)胞壁生物合成產(chǎn)生殺菌作用,他唑巴坦鈉是某些β-內(nèi)酰胺酶的不可逆抑制劑,對不同的革蘭氏陰性、陽性菌和厭氧菌均具有抗菌活性。Ceftolozane/tazobactam對銅綠假單胞菌、產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細(xì)菌感染療效確切[21],對cUTI的臨床治愈率和微生物根除率均優(yōu)于左氧氟沙星,對MDR病原微生物及左氧氟沙星耐藥的病原微生物有較好的療效[22],與甲硝唑聯(lián)用治療cIAI具有一定的研究前景[23-24],為臨床感染性疾病的治療帶來了新的選擇。綜上所述,Ceftolozane/tazobactam作為一種新型抗菌藥物,具有較高的臨床研究價(jià)值。

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    (編輯:陶婷婷)

    R978.1+1

    A

    1001-0408(2016)29-4171-04

    10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.46

    *主管藥師,碩士。研究方向:抗感染藥物的臨床應(yīng)用。電話:0431-88782573。E-mail:419351036@qq.com

    主管藥師,碩士。研究方向:藥事管理、臨床藥學(xué)。電話:0431-88782573。E-mail:zhsixi@163.com

    (2016-01-19

    2016-07-25)

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