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    Cellectis:基因療法量產(chǎn)化

    2016-11-17 08:06:12王眾
    IT經(jīng)理世界 2016年16期
    關(guān)鍵詞:排異細胞株白血病

    王眾

    CAR-T給無數(shù)的病患帶來了生的希望,UCART的通用性有利于CAR-T治療的標準化和平民化。

    成立于1999年的Cellectis是一家以細胞免疫療法為技術(shù)手段的法國公司,擁有同種異源的CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy,嵌合抗原受體T細胞免疫療法)技術(shù)平臺。該平臺可以改造單個供體的T細胞,并用于多個不同的患者。Cellectis讓細胞療法的適用性得以擴展到一個人群,而不僅僅局限于單個個體,從而能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn),成為CAR-T領(lǐng)域的一匹黑馬。2014年,Cellectis和制藥巨頭輝瑞達成了關(guān)于CAR-T療法的合作協(xié)議。2015年,Cellectis上市成功,市值10億美元。

    基因抗癌界的網(wǎng)紅

    這個不明覺厲的CAR-T技術(shù)是近幾年基因抗癌界的網(wǎng)紅。這種免疫療法通過特異性修飾的T細胞,高效識別腫瘤細胞,能在治療腫瘤的同時避免了對正常組織的損傷。要建立治療性的CAR-T細胞,需要通過分離患者體內(nèi)的T細胞并在體外進行特定腫瘤抗體的修飾,經(jīng)過擴增后再回輸至患者體內(nèi),整個過程耗時約兩周。可以看出,這是一個定制型療法,目前的戰(zhàn)績十分輝煌。

    CAR-T治療的臨床研究始于2010年,當時CAR-T的發(fā)明人、賓夕法尼亞大學教授CarlH.June利用CAR-T治療成功緩解了三位淋巴細胞白血病患者,其中有兩位患者維持了健康的狀態(tài),沒有復發(fā)的跡象。2012年,身患急性淋巴細胞白血病的7歲小姑娘Emily Whitehead成為第一個接受CAR-T治療的兒童,當時CAR-T治療技術(shù)尚處于臨床Ⅰ期。

    2015年11月Waseem Qasia教授結(jié)合基因編輯與CAR-T技術(shù),成功挽救了1歲小姑娘Layla的生命。在這次治療過程中,Qasia使用的T細胞株來自于Cellectis。這就引出了這個療法的另一個關(guān)鍵詞——T細胞株。

    這個細胞株是在體外培養(yǎng)后植入患者體內(nèi)的。當外源的物質(zhì)進入人體之后,通常會激發(fā)人體強烈的排異反應,最容易理解的例子是器官移植。T細胞株也是外來物質(zhì),也很可能激發(fā)人體的排異反應。所以在CAR-T免疫治療中,最好的辦法是收集患者自身的免疫細胞,體外改造后再輸回患者體內(nèi),這樣做基本可以避免排異反應。CAR-T療法的先驅(qū)諾華公司采用的就是個性化CAR-T免疫治療。但是,與個性化伴生的是高額的成本。

    Cellectis公司的首席執(zhí)行官AndréChoulika認為,個性化與高成本無疑阻礙工業(yè)化生產(chǎn),也就相應地阻礙了療法的推廣。值得慶幸的是,Cellectis成功破解了這個難題,也實現(xiàn)了彎道超車、后來居上。

    基因療法也能量產(chǎn)

    Cellectis的做法是用Talen基因編輯技術(shù)“關(guān)閉”導致人體排異反應的基因,將CAR-T制成UCART(通用型CAR-T)。由于關(guān)閉了與CAR-T的排異相關(guān)的基因,理論上,Cellectis的T細胞株可以輸入到同類疾病的所有患者體內(nèi),不需要做配型。

    Cellectis公司的執(zhí)行副總裁David Sourdive在聲明中說:“以往的細胞療法都屬于自體移植范疇?;赥alen的基因編輯方法,使得細胞療法的適用性得以擴展到一個人群,而不僅僅局限于單個個體,從而能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)?!惫I(yè)化生產(chǎn)讓Cellectis公司有信心獲得90%的毛利潤。

    不過,這并不是說,UCART本身是抗癌良藥,事實上,它是一招緩兵之計?;氐絃ayla的案例。Layla所患的急性淋巴細胞性白血病,其主要特征為,免疫淋巴細胞在骨髓內(nèi)異常增生,導致人體造血功能紊亂,以及大量器官被侵犯。

    醫(yī)生發(fā)現(xiàn),在異常增殖的免疫淋巴細胞(也就是癌細胞)表面有CD19蛋白,這個蛋白可以被CAR19蛋白識別,但是Layla的體內(nèi)沒有攜帶CAR19蛋白的合適供體。UCART19細胞(有CAR19蛋白),盡管不是合適的配型,但成為了Layla唯一的希望。

    Qasim利用ZFNs基因編輯技術(shù)“關(guān)閉”了導致排異反應的關(guān)鍵基因,將UCART19安全輸入Layla體內(nèi)。UCART19將Layla體內(nèi)惡性增殖細胞消滅干凈,讓Layla能接受新一輪骨髓移植(此時有沒有CAR19蛋白已經(jīng)不重要了),目前恢復良好。當然,是不是完全康復,還需要時間的考驗。

    從目前的臨床試驗結(jié)果來看,即使是已經(jīng)獲得FDA“突破性”稱號的諾華CTL019,盡管治療結(jié)束后,患者的完全緩解率較高,但是在1年時間之內(nèi)會有1/4左右的患者出現(xiàn)復發(fā)的現(xiàn)象。

    CAR-T的局限

    另外,盡管CAR-T的格局是抗癌,但目前的局限性和風險性也是不容忽視的。

    首先,該技術(shù)的治療主要集中在血液癌癥。對付血液癌癥,只需要干掉血液中的癌細胞;但實體腫瘤是長在固定組織或者器官上的腫塊,治療難度要大得多。而且目前大多數(shù)的CAR-T針對的是CD19這個抗原,CD19只作用在B淋巴細胞上,所以它能夠殺死B淋巴細胞衍生出的急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。如果患者的白血病細胞因為基因的突變沒有生成CD19抗原,也是無效的。

    另外,由于CAR-T見效過快,會產(chǎn)生一種嚴重的副作用,叫做細胞因子風暴(也稱“細胞因子釋放綜合癥”),病癥表現(xiàn)為高熱。當T細胞在殺死白血病細胞時,會釋放很多蛋白,叫作細胞因子,它們的作用是激活更多的免疫細胞來一起對抗這些病原體,就是我們?nèi)粘J煜さ难装Y反應。

    但是,由于CAR-T細胞過于高效,能夠瞬間在局部產(chǎn)生超大量的細胞因子,引起驚人的免疫反應,可能產(chǎn)生的癥狀有發(fā)熱、心動過速、低血壓、毛細血管滲透綜合癥,以及呼吸系統(tǒng)癥狀。這些副作用對于身體機能已經(jīng)衰弱的癌癥患者來說,是非常危險的。

    盡管如此,CAR-T,尤其是Cellectis的UCART仍然給無數(shù)的病患帶來了生的希望,UCART的通用性,更有利于CAR-T治療的標準化和平民化。

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