膠原和殼聚糖復合材料在組織工程支架中的應(yīng)用

林紅賽　黃永富　岳衛(wèi)華　王春仁

1 北京市醫(yī)療器械檢驗所　（北京　101111）　2 中國食品藥品檢定研究院　（北京　100050）

膠原和殼聚糖復合材料在組織工程支架中的應(yīng)用

林紅賽1黃永富1岳衛(wèi)華1王春仁2

1 北京市醫(yī)療器械檢驗所（北京101111）2 中國食品藥品檢定研究院（北京100050）

內(nèi)容提要： 本文綜述了膠原和殼聚糖復合材料作為組織工程支架在皮膚修復、角膜修復和骨修復等方面的應(yīng)用進展，表明膠原和殼聚糖復合材料已經(jīng)成為上述各個組織工程領(lǐng)域支架材料的研究熱點，但是膠原蛋白-殼聚糖復合材料不是萬能的，根據(jù)不同的用途，可能要加入一些其他的材料與其共混，以更好的符合不同目標組織的需求。

組織工程支架膠原殼聚糖復合材料

0.引言

組織工程是指應(yīng)用生命科學與工程的原理及方法構(gòu)建一個生物裝置來維護和增進人體細胞和組織的生長，以恢復、維持或提高受損組織或器官的功能［1］。組織工程研究包括種子細胞、組織工程支架和生長因子微環(huán)境三方面，其中組織工程支架是組織工程研究的重點之一，它為細胞的粘附和生長提供空間和有效的物理支撐，并決定著目標組織或器官的結(jié)構(gòu)和形狀。構(gòu)成組織工程支架的材料種類繁多，包括天然材料和合成材料兩大類，其中殼聚糖和膠原屬于應(yīng)用非常廣泛的兩種天然材料，殼聚糖和膠原在創(chuàng)傷科、角膜修復科和骨科等領(lǐng)域廣為應(yīng)用。本文就膠原和殼聚糖在組織工程中應(yīng)用的優(yōu)缺點和兩種材料復合后在組織工程支架中的應(yīng)用進展作一綜述。

1.膠原和殼聚糖復合材料

膠原是一種天然纖維蛋白，占人體或其他動物總蛋白含量的25%～33%，廣泛存在于動物的皮膚、骨、肌腱韌帶和角膜等組織中，是動物體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì)。由于膠原具有低免疫原性、可生物降解性以及良好的生物相容性等特點使得其作為構(gòu)建活性組織工程支架的應(yīng)用十分廣泛。但是，膠原機械性能和抗水性能差，在體內(nèi)降解時受局部因素的影響大，降解速度可控性不如人工合成多聚物，單獨用作基質(zhì)材料尚難以達到理想的要求［2］。

殼聚糖是甲殼素的部分或全部脫乙酰基的產(chǎn)物，為自然界中唯一的堿性多糖。這種天然高分子化合物，因其低抗原性、可生物降解性、良好的生物相容性及降解產(chǎn)物安全無毒，具有廣泛的抗菌、止血、止痛作用。同時還具有選擇性促進表皮細胞生長的獨特的生物活性，在生物材料方面的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注［3～5］。但是，目前殼聚糖支架材料也存在缺點，如溶解性不好、降解速率與新生組織的生成速率匹配性不佳，材料缺乏表面特異性等。

因此，單一的膠原和殼聚糖由于各自的缺點限制了其在組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用。有研究表明，充分利用兩種材料的優(yōu)缺點，將膠原與殼聚糖復合后能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。早在2001年，tan等［6］對復合膠原-殼聚糖基質(zhì)做了物理和細胞學的相關(guān)實驗檢測，表明復合膠原和殼聚糖基質(zhì)就其生物學和機械特性，有作為一種細胞支架的潛力。不少學者發(fā)現(xiàn)，膠原和殼聚糖在分子級都是相容的，兩者之間具有較強的相互作用，不同比例的膠原和殼聚糖復合可以得到不同應(yīng)用的組織工程支架材料，且該復合材料具有良好的生物安全性，對機體無毒，不致突變，對細胞有較強的親和作用，利于細胞生長和分化［7～9］。近年來有報道以膠原-殼聚糖共混膜為基質(zhì)用于上皮細胞的體外培養(yǎng)［10］，或?qū)⒛z原-殼聚糖加工成多孔支架材料用于真皮成纖維細胞的體外培養(yǎng)［11］，亦有對膠原-殼聚糖共混物相互作用的機理及性能方面的研究報道［12～14］。因此，膠原-殼聚糖復合材料在組織工程各個領(lǐng)域應(yīng)用研究備受學者青睞。

2.在組織工程中的應(yīng)用進展

2.1組織工程皮膚修復材料

組織工程皮膚是利用組織工程技術(shù)，在組織工程支架材料上復合種子細胞，從而構(gòu)建出用于修復、維護和改善損傷皮膚組織、功能和形態(tài)的皮膚替代物。理想的組織工程支架材料不僅要有利于種子細胞的增殖、分化，而且也能與機體很好的結(jié)合并發(fā)揮相應(yīng)的功能作用。膠原蛋白-殼聚糖復合材料由于具有適宜的三維多孔結(jié)構(gòu)，有利于細胞的增殖分化等，在組織工程皮膚支架材料方面已得到了廣泛的應(yīng)用。

余丕軍［15］等發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白-殼聚糖（80：20）復合納米纖維膜具有優(yōu)異的生物力學性能、生物相容性和生物可降解性。用膠原蛋白-殼聚糖（80:20）復合納米纖維膜覆蓋SD大鼠背部全層皮膚缺損創(chuàng)面后并打包固定，修復14天后創(chuàng)面已基本對合、干痂，且與普通紗布敷料覆蓋創(chuàng)面實驗組相比，膠原蛋白-殼聚糖復合納米纖維膜能更好的促進創(chuàng)傷修復、愈合。黃愛賓等［16］研制了一種膠原-磺化羧甲基殼聚糖/硅橡膠皮膚再生材料，并以小型豬為模型，考察了其對燙傷全層皮膚缺損的修復性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該皮膚再生材料具有更快的血管化性能，且經(jīng)該材料處理的創(chuàng)面能有效支持薄自體皮片的移植成活，實現(xiàn)深度燙傷創(chuàng)面的全層修復。王新剛等［17］構(gòu)建一種含有PLGA編織網(wǎng)/膠原-殼聚糖復合支架（PCCS）的連續(xù)性真皮再生模板，植入大鼠皮下觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性真皮再生模板具有優(yōu)良的機械性能，合適的三維多孔結(jié)構(gòu)和快速誘導組織、細胞及血管長入的潛能，作為真皮替代物具有一定的應(yīng)用前景。Gingras等［18］將人成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞接種于膠原-殼聚糖海綿上，體外培養(yǎng)31天后植入裸鼠背部，移植60天后可觀察到皮膚神經(jīng)的生長，表明三維結(jié)構(gòu)的膠原-殼聚糖海綿可促進皮膚神經(jīng)的生長，有望成為組織工程皮膚支架材料。Ma等［11］采用冷凍干燥法制備得到膠原和殼聚糖支架，并經(jīng)過戊二醛交聯(lián)，體外培養(yǎng)人皮膚成纖維細胞的實驗和體內(nèi)動物實驗都表明，膠原和殼聚糖支架可以保持膠原蛋白原有良好的細胞相容性，并有效地促進細胞的浸潤和增殖，可作為真皮替代物研究。

2.2組織工程角膜修復材料

近年來，角膜組織工程的興起為組織工程人角膜和組織工程人角膜基質(zhì)的體外重建以及患者通過臨床角膜移植重建光明帶來了新的希望［19～20］。在運用組織工程技術(shù)構(gòu)建組織工程角膜時，支架材料的選擇成了制約組織工程角膜構(gòu)建的重要環(huán)節(jié)。目前，用于構(gòu)建組織工程角膜的支架材料主要有膠原、殼聚糖、異種角膜基質(zhì)等天然材料，此外，還包括一些人工合成材料和復合材料等。復合的膠原和殼聚糖支架與其他組織工程支架材料相比，在可降解性、免疫原性、安全性、生物相容性等方面具有較明顯的優(yōu)勢。

賈卉等［21］探討以膠原-殼聚糖為生物支架構(gòu)建角膜基質(zhì)細胞復合膜及其生物相容性，采用活體前節(jié)OCT、Cs-4檢查和離體組織學及免疫組化觀察結(jié)果顯示，兔和人角膜基質(zhì)細胞在膠原-殼聚糖共混膜上生長良好，移植后復合膜逐漸發(fā)生降解，角膜組織未發(fā)生壞死和溶解，角膜上皮、基質(zhì)和內(nèi)皮細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，認為膠原-殼聚糖可作為角膜基質(zhì)構(gòu)建的生物支架。王迎軍等［22］發(fā)現(xiàn)，人角膜緣上皮細胞能在支架上較好地粘附和增殖分化，顯示復合膜支架具有良好的細胞親和性，認為殼聚糖-膠原復合膜有望成為一種性能良好的角膜組織工程支架。丁勇等［23］探討了殼聚糖-膠原共混膜作為載體體外培養(yǎng)兔角膜基質(zhì)細胞的可行性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)傳代細胞具有角膜基質(zhì)細胞的生物特性，殼聚糖-膠原共混膜適合角膜基質(zhì)細胞傳代培養(yǎng)。侯江平等［24］研究了殼聚糖-膠原復合膜植入角膜內(nèi)不同部位的生物相容性，分別在兔角膜周邊基質(zhì)層和中央基質(zhì)層間植入，不同時間取出做組織切片觀察，植入兔角膜中央基質(zhì)層的早期眼表穩(wěn)定，但是兩周過后伴隨著材料的緩慢降解，材料周邊變得不透明，伴隨著炎癥細胞浸潤，最終完全溶解；植入角膜周邊基質(zhì)層間后在短時間內(nèi)能完全降解，適宜作為角膜修復材料，特別是作為角膜緣干細胞的載體，可以用來修復角膜緣干細胞損傷引起的角膜疾病。

2.3組織工程骨修復材料

自體骨移植被認為是骨缺損修復的金標準，但由于來源有限而受到限制，近年來，組織工程學的興起使得骨缺損修復有了新的治療可能。如羥基磷灰石和生物陶瓷燈無機成分等可以作為骨的替代物，但這些無機成分與人體組織有一定的差別，故不少學者將目光轉(zhuǎn)向了與人體組織更接近的膠原和殼聚糖等有機成分的材料。很多研究表明，膠原和殼聚糖復合支架材料可為細胞提供吸附和生長的空間，有望成為骨修復的新型材料［25～26］。

單程等［27］采用先后于-20°C和液氮中冷凍的預凍方式，冷凍干燥法制備膠原-殼聚糖雙層仿生支架，對比了純殼聚糖支架、純膠原支架、膠原殼聚糖復合材料單層支架和仿生多層支架的力學性能。結(jié)果膠原和殼聚糖的復合存在化學反應(yīng)，復合材料可以形成更好的多孔結(jié)構(gòu)，仿生多層支架從上至下分別具有致密層結(jié)構(gòu)，圓形孔結(jié)構(gòu)和垂直孔結(jié)構(gòu)，仿生多層軟骨支架的結(jié)構(gòu)接近于天然關(guān)節(jié)軟骨多層結(jié)構(gòu)，有望更好地維持軟骨細胞表型和提高軟骨損傷修復效果。初殿偉等［28］構(gòu)建兔骨髓間充質(zhì)干細胞/殼聚糖-膠原支架復合體，探討該支架作為軟骨組織工程支架的可行性。將第3代兔骨髓間充質(zhì)干細胞接種于支架內(nèi)，構(gòu)建細胞/支架復合體，細胞/支架共培養(yǎng)24h、48和72 h后，骨髓間充質(zhì)干細胞可滲入支架多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)，并黏附在支架上成簇生長，部分細胞已與支架融合，證明殼聚糖-膠原支架基本符合軟骨組織工程支架要求，能夠作為種子細胞的承載體。于洪宇等［29］建立了殼聚糖-膠原蛋白支架材料結(jié)合干細胞誘導分化移植給動物模型，觀察了殼聚糖-膠原凝膠復合骨髓間充質(zhì)干細胞修復兔關(guān)節(jié)軟骨缺損的組織學變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分軟骨缺損區(qū)被新生軟骨修復，提示應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細胞結(jié)合殼聚糖-膠原蛋白復合物可以修復關(guān)節(jié)軟骨缺損。Shi等［30］采用凍干法，將Ⅰ型膠原蛋白和脫乙酰度為88%的殼聚糖制備成海綿狀多孔三維支架，該支架具有良好的孔洞結(jié)構(gòu)，交聯(lián)后力學強度也得到了明顯的提高。皮下種植試驗證明其生物相容性和可降解性良好，體外培養(yǎng)軟骨細胞和支架復合物，發(fā)現(xiàn)支架促進了軟骨細胞的增殖、分化并維持其表型。

2.4其他應(yīng)用

膠原-殼聚糖復合支架在組織工程支架領(lǐng)域還有很多其他方面的應(yīng)用，如有諸多在心臟瓣膜、周圍神經(jīng)、牙周組織工程等領(lǐng)域［31～33］的應(yīng)用研究。付建華等［34］探討應(yīng)用骨髓基質(zhì)干細胞誘導分化的內(nèi)皮細胞為種子細胞，膠原-殼聚糖復合物為支架材料，運用組織工程學的原理和方法體外構(gòu)建組織工程心臟瓣膜的可行性，結(jié)果表明，以兔主動脈壁體外分離、培養(yǎng)、傳代的平滑肌細胞、成纖維細胞和BMSCs誘導分化的內(nèi)皮細胞為種子細胞，依次種植在膠原-殼聚糖復合支架上，可以構(gòu)建組織工程心臟瓣膜。Sang等［35］采用制備了含肉桂酸酯海藻酸鈉的膠原-殼聚糖神經(jīng)導管，植入大鼠12周后，神經(jīng)導管可連接大鼠坐骨神經(jīng)的間隙，可用于周圍神經(jīng)再生。Shi等［36］研制了殼聚糖-膠原復合TGF-β微球的復合支架，體外細胞培養(yǎng)后，通過MTT檢測細胞增殖，共聚焦顯微鏡觀察細胞三維生長，發(fā)現(xiàn)支架可以促進細胞的生長，對促進牙周組織再生具有可行性。何曉寧等［37］將體外培養(yǎng)牙周韌帶細胞接種于殼聚糖膠原支架上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該支架可以作為牙周韌帶細胞的載體，對牙周韌帶細胞的粘附、增殖及細胞外基質(zhì)的合成均有較好地促進作用。

3.面臨的問題

盡管膠原-殼聚糖支架材料在組織工程中的應(yīng)用非常廣泛，但大部分還處于研究階段，且對用于組織工程的膠原-殼聚糖支架材料的研究仍不夠全面，支架材料仍然存在許多缺點。如力學強度有限、降解速率與新生組織的生成速率匹配性不佳、材料與宿主的整合性差、材料缺乏表面特異性等。因此，膠原蛋白-殼聚糖復合材料不是萬能的，根據(jù)不同的用途，可能要加入一些其他的材料與其共混，以更好的符合不同目標組織的需求。此外，就兩者共混比例而言，不同的用途其混合比例也有差別，且多數(shù)研究結(jié)果離臨床應(yīng)用尚有一定的距離，這仍然需要更多的組織工程研究者共同努力來解決。

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相比1.0 版血液分析流水線， 2.0 版血液分析流水線發(fā)生了由內(nèi)而外、脫胎換骨的變化。CAL 8000 2.0 新增流水線專屬高速CRP 模塊CRP-M100、糖化血紅蛋白分析模塊H50，其中CRP 與血球流水線的結(jié)合為國內(nèi)外首創(chuàng)。邁瑞立足中國市場，在成功推出BC- 5390CRP 這款血常規(guī)+CRP 一體機之后，迅速響應(yīng)高端客戶高速CRP 檢測的需求，CRP-M100 將CRP 的檢測速度提升到了100 樣本/ 小時；糖化血紅蛋白分析儀H50 的檢測速度也達到了50 樣本/ 小時，因此，使用邁瑞CAL 8000 2.0 血液分析流水線只需一管血就可以實現(xiàn)血常規(guī)+CRP+ 糖化血紅蛋白的檢測，對客戶來說獲得了更高效的解決方案。

邁瑞Resona 7

Resona 7是邁瑞基于域掃描成像技術(shù)的創(chuàng)新思想，聯(lián)合ZONARE 的頂尖科學家和工程技術(shù)專家，歷時兩年多傾力打造的高端彩超。

Resona 7全新的域光平臺，突破了傳統(tǒng)超聲成像平臺的技術(shù)限制，通過創(chuàng)新性的四大成像技術(shù)，實現(xiàn)了同步提高空間、時間、組織均勻性的超聲圖像需求。在增強醫(yī)生診斷信心的同時提高了工作效率，代表了超聲成像技術(shù)未來的發(fā)展方向。高端功能為臨床醫(yī)生帶來全新的診斷體驗， 如邁瑞為產(chǎn)科篩查而獨創(chuàng)的產(chǎn)科自動容積導航Smart Planes 專利技術(shù)，首次推出了“一鍵式胎兒顱腦自動篩查解決方 案”，為超聲在顱腦的篩查帶來了全新的診斷工具。 同時Resona 7 創(chuàng)新的超寬帶非線性基波造影成像、V Flow 向量血流、STE 彈性成像技術(shù)等，給臨床提供更多的定量信息， 呈現(xiàn)出卓越的圖像表現(xiàn)。

邁瑞化學發(fā)光骨代謝免疫檢測套餐

邁瑞化學發(fā)光骨代謝免疫檢測套餐，覆蓋維生素D，PTH，CT，以國際溯源參考方法為量值基礎(chǔ)，實現(xiàn)18分鐘高速結(jié)果回報，第二代PTH抗體設(shè)計，最長56天在機穩(wěn)定性滿足各級臨床終端的使用需求，骨代謝三項對高低鈣血癥，骨質(zhì)疏松、佝僂病、軟骨病、慢性腎病、甲狀旁腺疾病、骨髓瘤、甲狀腺癌等具備高度特異性。邁瑞化學發(fā)光傳染病免疫檢測套餐，覆蓋術(shù)前八項測試，以國際溯源參考體系為量值基礎(chǔ)，實現(xiàn)乙肝定量跟蹤，覆蓋灰區(qū)樣本研究，重點關(guān)注突變株和變異株檢測，通過德國法蘭克福血站CE標準檢測滿足臨床檢測需求，HIV第四代試劑全國CDC考評，靈敏度和特異性獲得最佳結(jié)果。

Application of Collagen and Chitosan Composites in Tissue Engineering Scaffold

LIN hong-sai1HUANG yong-fu1YUE wei-hua1WANG chun-ren2
1 Beijing institute of medical device testing（Beijing101111）2 National institutes for food and drug control（Beijing100050）

A review about application of collagen and chitosan composite as a tissue engineering scaffold in the field of skin repair， cornea repair and bone repair. It indicated that collagen and chitosan composites had become a research hotspot in the each field of tissue engineering scaffold material. While the collagen and chitosan composite was not a panacea， according to different purposes，blending other material to meet the demand of different organizational goals is superable.

tissue engineering scaffold， collagen， chitosan， composite material

1006-6586（2016）10-0012-05

R318

A

2016-05-23