一種環(huán)丙烷類化合物的合成

李秉擘，寧斌科，王月梅， 毛明珍，王 威

（1. 氟氮化工資源高效開(kāi)發(fā)與利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710065；2.西安近代化學(xué)研究所，陜西 西安 710065）

一種環(huán)丙烷類化合物的合成

李秉擘1，2，寧斌科1，2，王月梅1，2， 毛明珍1，2，王 威1，2

（1. 氟氮化工資源高效開(kāi)發(fā)與利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710065；2.西安近代化學(xué)研究所，陜西 西安 710065）

以1，3-二鹵代或3-鹵代丙烷類化合物為原料，在有機(jī)堿乙二醇鈉的作用下，經(jīng)環(huán)合制得了一系列含乙?；Ⅴセ?、氰基、硝基的環(huán)丙烷類化合物。系列目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和HRMS表征。該方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)迅速，是一種適合工業(yè)化高效合成環(huán)丙烷類化合物的方法。

鹵代丙烷類化合物；乙二醇鈉； 環(huán)丙烷類化合物

由于許多含環(huán)丙烷亞結(jié)構(gòu)單元的化合物都具有很好的生物活性，因此環(huán)丙烷在藥物設(shè)計(jì)中有著廣泛的應(yīng)用。如許多雜環(huán)類藥物、多肽生物藥物、農(nóng)業(yè)廣泛應(yīng)用的殺蟲(chóng)劑的分子中都具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)單元［1］。目前，在眾多合成環(huán)丙烷類化合物的方法中，最常用的是在堿性條件下進(jìn)行分子內(nèi)親核取代反應(yīng)的制備方法。方法1:姜殿平等以2，4-二鹵代丁酸甲酯為原料，無(wú)水碳酸鉀為堿，在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫胺的作用下，反應(yīng)15～30h，得到1-（1-鹵代環(huán)丙基）甲酸甲酯，收率最高只有80%［2］。方法2:Mieczyslaw Makosza等在-30℃下，于THF溶劑中加入t-BuOK，合成了環(huán)丙腈等3種環(huán)丙烷類化合物［3］。方法3:Lutz Fitjer采用反應(yīng)蒸餾法，通過(guò)邊滴加原料邊減壓蒸餾（-4.0～-1.33kPa）出產(chǎn)物的方法合成了1-鹵代-1-乙?；h(huán)丙烷類化合物［4］。綜合比較以上合成環(huán)丙烷的方法，可知以上方法存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、條件苛刻、收率不高等缺點(diǎn)，均不利于環(huán)丙烷類化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。

為了解決上述制約環(huán)丙烷類化合物制備的諸多問(wèn)題，本文設(shè)計(jì)了一種新的合成環(huán)丙烷類化合物的方法，以1，3位或3位鹵代丙烷類化合物為原料，與先行制備的乙二醇鈉反應(yīng)，制備得到了相應(yīng)的環(huán)丙烷類化合物，并考察了不同底物、反應(yīng)條件等因素的影響。具體合成路線如下:

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

乙二醇、NaH（含量≥60%）、二氯甲烷均為市售分析純，使用前未經(jīng)進(jìn)一步純化。

核磁共振氫譜、碳譜用Bruker-500MHz型核磁共振儀測(cè)定（溶劑為CD3Cl，內(nèi)標(biāo)用TMS）；高分辨率質(zhì)譜用Micromass OA-TOF 高分辨質(zhì)譜儀測(cè)定。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

0℃下，依次向圓底燒瓶中加入30mL二元醇、0.15mol氫化鈉，待氫化鈉完全反應(yīng)后，升溫至80～120℃，滴加3，5-二鹵代-2-戊酮0.1mol，滴加完后繼續(xù)反應(yīng)10～30min，冷卻后，加入水至溶液中的鹽完全溶解，再用二氯甲烷萃取2次，萃取液經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干后，得到相應(yīng)的1-乙?；?1-鹵代環(huán)丙烷化合物。

1.2.1 1-乙?；?1-鹵代環(huán)丙烷（1a′～1f′）的合成

起始化合物1a、1b、1d和1e均可通過(guò)以2-乙?；?4-丁內(nèi)酯為原料合成?；衔?c則通過(guò)氟-氯交換由2-氯-2-乙酰基-4-丁內(nèi)酯合成得到2-氟-2-乙?；?4-丁內(nèi)酯，再經(jīng)氫溴酸的脫羧溴化得到?；衔?f則通過(guò)氟-溴交換由化合物1c制備得到［4］。

表1 1-乙?；?1-鹵代環(huán)丙烷（1a′～1f′）的合成

1-乙?；?1-溴環(huán)丙烷（1a′）:1HNMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:2.47（s，3H），1.68～1.71（m， 2H），1.41～1.44（m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:203.8，40.5，25.2，16.1。HRMS calcd for C5H7O79Br:161.9680，found 161.9678。

1-乙?；?1-氯環(huán)丙烷（1b′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:2.45（s，3H），1.62～1.65（m， 2H），1.33～1.36（m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:211.3，51.8，23.4，15.1。HRMS calcd for C5H7O35Cl:118.0185，found 118.0180。

1-乙?；?1-氟環(huán)丙烷（1c′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:2.44（s，3H），1.43～1.46（m， 2H），1.04～1.07（m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:211.9，91.6，21.5，13.0。HRMS calcd for C5H7OF:102.0481，found 102.0476。

1.2.2 1-（1-鹵代環(huán)丙基）甲酸酯（2a′～2l′ ）的合成

0℃下，依次向圓底燒瓶中加入30mL二元醇、0.15mol氫化鈉，待氫化鈉完全反應(yīng)后，升溫至80～120℃，滴加2，4-二鹵代丁酸酯0.1mol，滴加完后繼續(xù)反應(yīng)10～30min，冷卻后，加入水至溶液中的鹽完全溶解，再用二氯甲烷萃取2次，萃取液經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干后，得到相應(yīng)的1-（1-鹵代環(huán)丙基）甲酸酯化合物。

起始化合物2a～2l均可通過(guò)以4-丁內(nèi)酯為原料，先鹵化，酯化，再鹵化合成得到。

1-（1-溴 代 環(huán) 丙 基）甲 酸 甲 酯（2a′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:3.76（s， 3H），1.73～1.77（m， 2H）， 1.46～1.49 （m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:172.3，52.1，29.9，18.1。HRMS calcd for C5H7OBr:177.9629，found 177.9618。

1-（1-氯代環(huán)丙基）甲酸甲酯（2b′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:3.68（s， 3H），1.66～1.69 （m， 2H），1.38～1.42 （m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:180.2，52.8，41.5，17.1。HRMS calcd for C5H7OCl:134.0135，found 134.0131。

表2 1-（1-鹵代環(huán)丙基）甲酸酯（2a′～2l′）的合成

1-（1-溴代環(huán)丙基）甲酸乙酯（2c′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.18～4.21 （q， 2H），1.70～1.74 （m， 2H），1.42～1.46（m， 2H），1.25（t， 3H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:173.1，52.5，30.2，18.3，14.4。HRMS calcd for C6H9OBr:191.9786，found 191.9781。

1-（1-氯代環(huán)丙基）甲酸乙酯（2d′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.16～4.19（q， 2H），1.63～1.67（m， 2H），1.39～1.41（m， 2H），1.25（t， 3H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:180.7，61.9，42.2，16.9，14.2。HRMS calcd for C6H9OCl:148.0291，found 148.0279。

1-（1-溴代環(huán)丙基）甲酸異丙酯（2e′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.95～4.99（m，1H），1.67～1.71，1.40～1.44（m， 2H），1.18（d， 6H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:172.7，71.1，30.4，21.9，18.1。HRMS calcd for C7H11OBr:205.9942，found 205.9936。

1-（1-氯代環(huán)丙基）甲酸異丙酯（2f′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.94～4.98 （m， 1H），1.60～1.65（m， 2H），1.33～1.38（m， 2H），1.25（t， 3H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:181.9，71.3，42.4，22.0，17.1。HRMS calcd for C7H11OCl :162.0448，found 162.0444。

1.2.3 環(huán)丙腈（3a′）的合成

0℃下，依次向圓底燒瓶中加入30mL二元醇、0.15mol氫化鈉，待氫化鈉完全反應(yīng)后，升溫至60℃，滴加4-鹵代丁腈0.1mol，滴加完后繼續(xù)反應(yīng)10～30min，冷卻后，加入水至溶液中的鹽完全溶解，再用二氯甲烷萃取2次，萃取液經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干后，得到目標(biāo)產(chǎn)物環(huán)丙腈。

表3 環(huán)丙腈（3a′）的合成

起始化合物（3a、3b）可通過(guò)相應(yīng)的4-鹵代丁酰胺為原料，在甲酸的催化下，與乙腈反應(yīng)得到［5］。

環(huán)丙腈（3a′）:1H NMR （CDCl3，500MHz，δ/×10-6）: 1.30～136（m， 1H），0.98～1.04（m， 2H）， 0.88～0.94 （m， 2H）。HRMS calcd for C4H5N:67.0422，found 67.0418。

1.2.4 硝基環(huán)丙烷（4a′）的合成

0℃下，依次向圓底燒瓶中加入30mL二元醇、0.15mol氫化鈉，待氫化鈉完全反應(yīng)后，升溫至30～60℃，滴加1-鹵代-3-硝基丙烷0.1mol，滴加完后繼續(xù)反應(yīng)10min，冷卻后，加入水至溶液中的鹽完全溶解，再用二氯甲烷萃取2次，萃取液經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干后，得到目標(biāo)產(chǎn)物硝基環(huán)丙烷。

表4 硝基環(huán)丙烷（4a′）的合成

1-鹵代-3-硝基丙烷可通過(guò)對(duì)應(yīng)的1，3-二鹵代丙烷與亞硝酸鈉反應(yīng)制備得到［6］。

硝基環(huán)丙烷（4a′）:1H NMR （CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.22～4.28（m， 1H），1.47～1.53 （m， 2H），1.21～1.27（m， 2H）。HRMS calcd for C3H5NO2: 87.0320，found 87.0313。

2 結(jié)果和討論

傳統(tǒng)的環(huán)丙烷的制備方法存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、條件苛刻、收率不高等缺點(diǎn)，不利于環(huán)丙烷類化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。本文所提供的一類環(huán)丙烷的合成新方法是以不同類型的丙烷為起始原料，在強(qiáng)堿的作用下，與吸電子官能團(tuán)R相連的C上的H很容易脫去形成C負(fù)離子，再發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，生成對(duì)應(yīng)的環(huán)丙烷類化合物。該方法具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短，收率高等特點(diǎn)。傳統(tǒng)方法中使用無(wú)機(jī)堿的非均相反應(yīng)，收率普遍較低，而在相轉(zhuǎn)移催化法中脫氫又是一個(gè)相當(dāng)緩慢的過(guò)程。而本文提供的方法是以乙二醇鈉為堿，乙二醇為溶劑的均相反應(yīng)，不僅反應(yīng)收率高，且原料基本能在1h內(nèi)完成。其中以化合物1a、1b、1e、3a、4a、4b、4c各自為原料的反應(yīng)中，迅速滴加完原料后的10min內(nèi)反應(yīng)即已完成。此外，本方法使用的試劑便宜易得，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)生產(chǎn)。

3 結(jié)論

以1，3-二鹵代或3-鹵代、且官能團(tuán)化的丙烷類化合物為原料，乙二醇鈉為堿，合成了一系列含乙?；?、酯基、氰基、硝基的環(huán)丙烷類化合物。該方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，收率高，是一種適合工業(yè)化高效合成環(huán)丙烷類化合物的方法。

［1］ 董明春. 官能團(tuán)化環(huán)丙烷的合成和應(yīng)用研究［D］.長(zhǎng)春:吉林大學(xué)，2013.

［2］ 姜殿平，苑峰，蔣斌，等. 環(huán)丙基甲腈衍生物的制備方法:CN，102249949A［P］. 2011-11-23.

［3］ M. Makosza，M. Judka. New Reactions of γ-Halocarbanions: Simple Synthesis of Substituted Tetrahydrofurans［J］. Chem. Eur. J.， 2002， 8（18）: 4234-4240.

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［5］ M.P. Heck， A. Wagner， C. Mioskowski. Conversion of Primary Amides to Nitriles by Aldehyde-Catalyzed Water Transfer ［J］. J. Org. Chem.， 1996（61）: 6486-6487.

［6］ Y. Kai， P. Knoche1，S. Kwiatkowski， et al. Structure， Synthesis，and Properties of Some Persubstituted. 1，2-Dinitroethanes. In Quest of Nitrocyclopropyl-Anion Derivatives ［J］. HELVETICA CHIMICA ACTA.， 1982（65）: 137-161.

Synthesis of Cyclopropane Eompounds

LI Bing-bo， NING Bin-ke， WANG Yue-mei， MAO Ming-zhen， WANG Wei
（1.State Key Laboratory of Fluorine & Nitrogen Chemicals， Xi′an 710065， China； 2.Xi′an Modern Chemistry Research Institute，Xi′an 710065， China）

The 1，3- or 3-halopropane compound reacted with sodium ethylene glycol to give a series of containing acetyl ester， cyano，nitro cyclopropane compounds. Their structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HRMS data. The result showed that this method was good for cyclopropane compounds of industrial production because of simple， short reaction time and effi cient.

halopropane compound； Sodium ethylene glycol； cyclopropane compounds

O 624

A

1671-9905（2016）10-0006-03

陜西省工業(yè)科技攻關(guān)基金（2015GY147）

李秉擘（1982-），男，漢族，碩士，畢業(yè)于浙江大學(xué)化學(xué)系，工程師，主要從事藥物合成工作。電話:02988291274，E-mail: lizhiyongbingbo@126.com

2016-08-02