利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性分析

盧 蓉，劉 娟，席 聰

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·藥物與臨床·

利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性分析

盧 蓉，劉 娟，席 聰

目的分析利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性。方法選取寶雞市人民醫(yī)院2012年6月—2014年6月收治的腦栓塞患者58例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組29例。兩組患者入院后完善相關(guān)檢查并給予常規(guī)治療，對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予華法林治療，觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予利伐沙班片治療；兩組患者均持續(xù)治療1個月。比較兩組患者主要療效終點(包括新發(fā)靜脈血栓形成、非致死性肺栓塞、急性腦血管事件、任何原因死亡)、主要安全性終點(包括大出血或致命性出血、大便隱血試驗陽性)及治療后1、3、6、12個月凝血功能指標(biāo)〔凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血紅蛋白(Hb)及血小板計數(shù)(PLT)〕。結(jié)果兩組患者非致死性肺栓塞發(fā)生率、急性腦血管事件發(fā)生率、死亡率、大出血或致命性出血發(fā)生率及大便隱血試驗陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者均未出現(xiàn)新發(fā)靜脈血栓形成。時間與方法在PT、APTT、Hb及PLT上無交互作用(P>0.05)；時間在PT、APTT、Hb及PLT上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；方法在PT、APTT、Hb及PLT上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；治療1、3、6、12個月兩組患者PT、APTT、Hb及PLT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性與華法林相當(dāng)，臨床可根據(jù)患者情況進行選擇。

顱內(nèi)栓塞；利伐沙班；華法林；出血

盧蓉，劉娟，席聰.利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(9)：101-104.[www.syxnf.net]

LU R，LIU J,XI C.Effectiveness and safety of rivaroxaban in the anticoagulant therapy for patients with cerebral embolism[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：101-104.

腦栓塞是指顱內(nèi)血栓形成、各種栓子隨血液流入顱內(nèi)動脈系統(tǒng)或血栓脫落，可造成管腔狹窄或急性閉塞，從而引起腦組織缺血、缺氧及壞死，繼而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及腦功能障礙[1]。體內(nèi)凝血機制異常激活是腦栓塞發(fā)生發(fā)展的主要原因，因此，常需對腦栓塞患者進行抗凝治療，但傳統(tǒng)抗凝劑存在院外使用不便或治療安全窗窄等問題[2]。利伐沙班是治療成人靜脈血栓的一種新型口服抗凝劑，其是具有生物利用度的Ⅹa因子抑制劑，可選擇性地阻斷Ⅹa因子的活性位點[3]。本研究旨在探討利伐沙班在腦栓塞抗凝治療中的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取寶雞市人民醫(yī)院2012年6月—2014年6月收治的腦栓塞患者58例，均有偏癱、偏身感覺障礙、意識障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，顱腦CT或MRI檢查顯示存在腦缺血性或出血性梗死灶。按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組29例。兩組患者年齡，性別，心房顫動、高血壓、糖尿病發(fā)生率，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、利尿劑、他汀類藥物使用率，血肌酐，血小板計數(shù)(PLT)，血紅蛋白(Hb)，凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血活酶時間(APTT)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2治療方法患者入院后均完善相關(guān)檢查，包括血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能，磁共振成像(MRI)或顱腦CT檢查等，確診后給予脫水降顱壓等常規(guī)治療，均給予低分子肝素鈣(Sanofi Winthrop Industrie生產(chǎn))皮下注射，1 500 U/次，2次/d，并積極治療原發(fā)病等。對照組患者給予華法林(河南中杰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19993692)口服，3～4 mg/d，治療3 d，而后改為2.5～5.0 mg/d；待國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)穩(wěn)定在1.6～2.5時停用低分子肝素鈣，但仍繼續(xù)口服華法林，并監(jiān)測INR，保持在參考范圍。觀察組患者給予利伐沙班片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20140132)口服，10 mg/次，1次/d，3 d后停用低分子肝素鈣，但仍繼續(xù)維持口服利伐沙班片。兩組患者均持續(xù)治療1個月。

1.3觀察指標(biāo)隨訪12個月。(1)比較兩組患者主要療效終點，包括新發(fā)靜脈血栓形成、非致死性肺栓塞、急性腦血管事件、任何原因死亡。(2)比較兩組患者主要安全性終點，包括大出血或致命性出血、大便隱血試驗陽性。(3)觀察兩組患者治療后1、3、6、12個月凝血功能指標(biāo)，包括PT、APTT、Hb及PLT。

2　結(jié)果

2.1主要療效終點兩組患者非致死性肺栓塞發(fā)生率、急性腦血管事件發(fā)生率及死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)；兩組患者均未出現(xiàn)新發(fā)靜脈血栓形成。

表2兩組患者主要療效終點比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of primary efficacy endpoints between the two groups

組別例數(shù)非致死性肺栓塞急性腦血管事件死亡對照組291(3.4)1(3.4)2(6.9)觀察組290 0 2(6.9)χ2值1.2671.2670.000P值0.1230.1231.000

2.2主要安全性終點對照組患者出現(xiàn)大出血或致命性出血2例(6.90%)，大便隱血試驗陽性2例(6.90%)；觀察組患者出現(xiàn)大便隱血陽性2例(6.90%)，無一例發(fā)生大出血或致命性出血。兩組患者大出血或致命性出血發(fā)生率及大便隱血試驗陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為2.071、0.000，P>0.05)。

2.3治療后1、3、6、12個月凝血功能指標(biāo)時間與方法在PT、APTT、Hb及PLT上無交互作用(P>0.05)；時間在PT、APTT、Hb及PLT上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；方法在PT、APTT、Hb及PLT上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；治療后1、3、6、12個月兩組患者PT、APTT、Hb及PLT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

3　討論

近20年來，亞洲人群血栓性疾病發(fā)生率逐年上升，且以老年人多見，血栓性疾病不僅與患者年齡增加引起的血管壁老化及血管內(nèi)膜受損有關(guān)，還與老年患者合并高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病等有關(guān)[4]。腦栓塞是臨床常見的一種血栓性疾病，發(fā)病急驟，其主要誘因是血脂代謝異常導(dǎo)致動脈粥樣硬化，因此抑制動脈粥樣硬化斑塊形成、降低血液黏稠度是預(yù)防腦栓塞發(fā)生的根本治療措施。相比腦血栓形成，腦栓塞患者易并發(fā)多發(fā)性腦梗死、神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷等，且預(yù)后較差[5]，尤其是心房顫動引發(fā)的腦栓塞具有高致殘率、高致死率及高復(fù)發(fā)率的特點。研究顯示，心房顫動并發(fā)卒中首次發(fā)作后1年內(nèi)病死率是非心房顫動患者的2倍[6]。因此，采取及時有效的治療是改善腦栓塞患者預(yù)后的關(guān)鍵。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為t值；ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB=血管緊張素受體拮抗劑，PLT=血小板計數(shù)，Hb=血紅蛋白，PT=凝血活酶時間，APTT=活化部分凝血活酶時間

表3　治療后1、3、6、12個月兩組患者凝血功能指標(biāo)比較±s)

血管壁損傷、血液流速減慢及血液高凝狀態(tài)是血栓形成的三大要素[7]，因此抗凝是治療血栓性疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，低分子肝素、華法林等為最常用的抗凝藥物，其對血栓性疾病的防治效果已得到證實，但在實際應(yīng)用中仍存在諸多問題。有研究發(fā)現(xiàn)，住院心房顫動患者腦卒中發(fā)病率為24.8%，其中約97.3%患者從未應(yīng)用華法林治療[8]，因此國內(nèi)抗凝治療率低是導(dǎo)致腦栓塞發(fā)病率居高不下的主要原因之一。由于腦栓塞患者常是血栓高危人群及高出血風(fēng)險人群，而華法林具有安全窗口窄、出血風(fēng)險大等特點，因此大多數(shù)醫(yī)生及患者不愿采用該抗凝藥物治療。

Ⅹa因子是凝血級聯(lián)反應(yīng)共同通路的起始，其可將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，導(dǎo)致纖維蛋白凝塊形成[9]。利伐沙班是一種高選擇性新型口服抗凝藥物，其可直接選擇性和競爭性結(jié)合Ⅹa因子活性位點，抑制Ⅹa因子活性。肝素類抗凝藥物可通過結(jié)合抗凝血酶Ⅲ抑制Ⅹa因子，從而發(fā)揮抗凝作用，但長期應(yīng)用會增加患者骨質(zhì)疏松癥及PLT減少的發(fā)生風(fēng)險，若停用抗凝藥物則可能會引起凝血酶反彈，增加血栓栓塞風(fēng)險[10]，因此在使用肝素類抗凝藥物期間常需定期監(jiān)測APTT。利伐沙班與肝素類抗凝藥物本質(zhì)上的區(qū)別在于長期應(yīng)用不會引起上述不良反應(yīng)，且口服用藥，患者依從性良好。華法林僅可阻止凝血因子活化，即通過抑制維生素K轉(zhuǎn)化而干擾凝血因子合成，進而抑制血液凝固；但華法林對已活化的凝血因子無影響，顯效慢但作用時間長。目前，華法林仍是預(yù)防靜脈血栓栓塞癥(VET)的一級、二級標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，其藥物療效易受食物等多種因素影響，劑量難以調(diào)整，與食物及其他藥物很少發(fā)生相互作用，而且代謝產(chǎn)物無活性，對腎臟無明顯影響，尤其適合腎功能不全者服用；但其出血風(fēng)險高，因此在治療期間需控制INR在2.0～3.0，INR升高則提示出血風(fēng)險增加，甚至可能出現(xiàn)大出血而危及生命。利伐沙班片起效迅速，且安全性高，適合所有人群，且其出血風(fēng)險低于華法林[11]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者非致死性肺栓塞發(fā)生率、急性腦血管事件發(fā)生率、死亡率及大出血或致命性出血發(fā)生率及大便隱血試驗陽性率間均無明顯差異，且兩組患者均未出現(xiàn)新發(fā)靜脈血栓形成，提示利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性與華法林相當(dāng)，與EASTON等[12]研究結(jié)果一致。

綜上所述，利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性與華法林相當(dāng)，臨床可根據(jù)患者情況進行選擇。但由于本研究樣本量較小，且每組均有患者死亡，故存在一定的局限性，有待今后進行更大樣本量、多中心的研究進一步驗證。

[1]顧廣飛，王家騏.低分子肝素和利伐沙班在髖膝關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用[J].國際骨科學(xué)雜志，2010，31(3)：166-168.

[2]趙偉，許海燕.房顫患者腦卒中的預(yù)防——新型抗凝藥依度沙班與達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班療效與安全性的比較[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(33)：2601.

[3]李軍，崔曉丙，王健，等.利伐沙班預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓療效的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(27)：3127-3130.

[4]李汝芳，趙芝煥.利伐沙班在肺動脈栓塞治療中的研究進展[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，44(9)：1548-1549.

[5]胡大一，郭藝芳.利伐沙班預(yù)防心房顫動血栓栓塞的臨床試驗介紹[J].中華心血管病雜志，2011，39(8)：770-771.

[6]唐本強，郭衛(wèi)，楊榮利，等.利伐沙班預(yù)防成人膝部骨腫瘤術(shù)后靜脈血栓栓塞的臨床觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92(39)：2768-2771.

[7]王璇.利伐沙班用于心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)后抗凝治療有效性及安全性的分析[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2013.

[8]REDDY V Y，DOSHI S K，SIEVERT H，et al.Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation：2.3-Year Follow-up of the PROTECT AF (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation) Trial[J].Circulation，2013，127(6)：720-729.

[9]黃寶和，是明啟，常海，等.陣發(fā)性心房顫動致腦栓塞臨床分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15(13)：44-46.

[10]PATEL M R，MAHAFFEY K W，GARG J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365：1557-1559.

[11]饒立新，李牧蔚.華法林治療房顫合并腦栓塞者療效及D-二聚體的變化研究[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13(20)：5-7.

[12]EASTON J D，LOPES R D，BAHIT M C，et al.Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack：a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial[J].Lancet Neurol，2012，11(6)：503-511.

(本文編輯：李越娜)

Effectiveness and Safety of Rivaroxaban in the Anticoagulant Therapy for Patients with Cerebral Embolism

LURong，LIUJuan,XICong.

DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofBaoji，Baoji721000，China

XICong，DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofBaoji，Baoji721000，China；E-mail:qingworen@live.com

ObjectiveTo analyze the effectiveness and safety of rivaroxaban in the anticoagulant therapy for patients with cerebral embolism.MethodsA total of 58 patients with cerebral embolism were selected in the People′s Hospital of Baoji from June 2012 to June 2014，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 29 cases.Patients of the two group received related examinations and conventional treatment，meanwhile patients of control group received extra warfarin，while patients of observation group received extra rivaroxaban；both groups continuously treated for one month.Incidence of primary efficacy endpoints(including new-onset vein thrombosis，non-fatal pulmonary embolism，acute cerebrovascular events and all-cause mortality)and primary safety endpoints(including massive haemorrhage and fatal hemorrhage, positive rate of fecal occult blood testing)，coagulative function index(including PT，APTT，Hb and PLT) after 1 month，3 months，6 months and 12 months of treatment were compared between the two groups.ResultsNo statistically significant differences of incidence of non-fatal pulmonary embolism，acute cerebrovascular events，massive haemorrhage or fatal hemorrhage，all-cause mortality or positive rate of fecal occult blood testing was found between the two groups(P>0.05)；no one of the two groups occurred new-onset vein thrombosis.There was no interaction between time and method in PT，APTT，Hb and PLT(P>0.05)；the main effects of time and method were not significant in PT，APTT，Hb and PLT(P>0.05)；no statistically significant differences of PT，APTT，Hb or PLT was found between the two groups after 1 month，3 months，6 months and 12 months of treatment(P>0.05).ConclusionRivaroxaban has similar effectiveness and safety with warfarin in the anticoagulant therapy for patients with cerebral embolism，clinicians should make reasonable choice according to the conditions of patients.

Intracranial embolism；Rivaroxaban；Warfarin；Hemorrhage

陜西省科技攻關(guān)項目(2013K17-02)

721000陜西省寶雞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

席聰，721000陜西省寶雞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail:qingworen@live.com

R 743.32

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.027

2016-06-10；

2016-09-17)