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    臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效分析

    2016-11-03 13:46:28裘影影何建強(qiáng)湯郁芮金兵王燕茹
    中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥 2016年25期
    關(guān)鍵詞:間充質(zhì)干細(xì)胞系統(tǒng)性紅斑狼瘡移植

    裘影影+何建強(qiáng)+湯郁+芮金兵+王燕茹+李晶

    【摘要】 目的 探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的療效及安全性。方法 18例難治性SLE患者, 均采用臍帶MSCs移植治療, 評(píng)價(jià)移植前后SLE患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的變化。結(jié)果 臍帶MSCs移植治療1個(gè)月后SLE患者疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)為(10.8±5.2)分, 3個(gè)月時(shí)為(6.7±4.6)分, 6個(gè)月時(shí)為(4.7±3.8)分, 均顯著低于治療前的(13.2±5.0)分(P<0.01);治療3個(gè)月后24 h尿蛋白定量為(1089±818)mg/24 h, 治療后6個(gè)月后為(750±632)mg/24 h, 顯著低于治療前的(1853±1187)mg/24 h(P<0.01);所有患者均無(wú)移植相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。結(jié)論 MSCs移植治療SLE安全有效, 遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步觀察。

    【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;間充質(zhì)干細(xì)胞;臍帶;移植

    DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.25.039

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡是累及多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病, 主要以T、B淋巴細(xì)胞高度活化, 大量自身抗體產(chǎn)生為特點(diǎn)。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells)是一種多能干細(xì)胞, 具有多向分化潛能、高度自我更新和免疫調(diào)節(jié)等功能。近年來(lái), 一些研究表明MSCs在治療自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡[1]等取得了一定的療效。本科在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用MSCs移植治療難治性SLE, 取得了較好的療效, 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1. 1 一般資料 選擇2014年3月~2015年9月于江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科進(jìn)行MSCs移植的18例SLE患者, 其中女17例, 男1例, 年齡18~50歲, 平均年齡(29.9±8.3)歲, 所有患者均合并腎損害。本項(xiàng)目經(jīng)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò), 醫(yī)院具有干細(xì)胞移植資質(zhì), MSCs移植前患者均簽署知情同意書(shū)。入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡18~65歲, 性別不限;②經(jīng)臨床確診的SLE病例;③診斷標(biāo)準(zhǔn):符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn);④難治性SLE定義:SLE患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑規(guī)范治療3個(gè)月, 病情仍未得到控制;⑤疾病處于活動(dòng)期:SLEDAI:≥8分, 24 h尿蛋白定量≥0.5 g, 血細(xì)胞減少, 肺動(dòng)脈高壓(輕中度), 心功能為1~2級(jí), 抗磷脂抗體綜合征, 狼瘡性肺炎。排除標(biāo)準(zhǔn):①有嚴(yán)重藥物過(guò)敏史;②有惡性腫瘤者;③有較嚴(yán)重感染者;④心功能3~4級(jí)患者;⑤非疾病本身所致的肝功能異常者;⑥有認(rèn)知功能障礙者和精神異常;⑦終末期腎功能不全者;⑧血清人類免疫缺陷病毒(HIV)和其他致病性病原學(xué)檢查陽(yáng)性者;⑨非疾病本身所致的凝血功能障礙者;⑩其他原因不能納入本項(xiàng)研究者。

    1. 2 方法

    1. 2. 1 臍帶MSCs的分離和培養(yǎng)方法 按常規(guī)方法培養(yǎng)[2], 臍帶MSCs由無(wú)錫博雅干細(xì)胞集團(tuán)提供, 移植的臍帶MSCs為P2~4代的細(xì)胞, 細(xì)胞活力均>92%, 病原微生物學(xué)檢測(cè)均為陰性, 流式細(xì)胞儀鑒定MSCs表面標(biāo)記CD105、CD73、CD90陽(yáng)性率≥95%, 而CD14、CD34、CD45、CD79、HLA-DR等陽(yáng)性率≤2%。

    1. 2. 2 臍帶MSCs細(xì)胞移植治療方法 移植治療當(dāng)日制備臍帶MSCs細(xì)胞懸液, 4℃運(yùn)輸保存。所有患者按1×106/kg直接靜脈輸注臍帶MSCs, 移植治療前及治療后2 d靜脈使用頭孢美唑2.0 g(2次/d), 治療前15 min給予異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射。

    1. 3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 18例SLE患者M(jìn)SCs移植后1、3、6月時(shí)進(jìn)行隨訪, 記錄并比較移植前、后SLE患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查如血尿常規(guī)、肝腎功能、24 h尿蛋白定量、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)、血清補(bǔ)體水平、血沉、C反應(yīng)蛋白(CRP)等指標(biāo), 并觀察有無(wú)移植相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

    1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2. 1 療效

    2. 1. 1 移植前后疾病活動(dòng)度變化 臍帶MSCs移植治療1個(gè)月后SLE患者SLEDAI為(10.8±5.2)分, 3個(gè)月時(shí)為(6.7±4.6)分, 6個(gè)月時(shí)為(4.7±3.8)分, 均顯著低于治療前的(13.2±5.0)分(P<0.01)。

    2. 1. 2 移植前后24 h尿蛋白定量變化 SLE患者M(jìn)SCs移植治療3個(gè)月后24 h尿蛋白定量為(1089±818)mg, 治療后6個(gè)月后為(750±632)mg/24 h, 顯著低于治療前的(1853± 1187)mg/24 h (P<0.01)。

    2. 1. 3 移植前后血沉、CRP變化 MSCs移植后1、3、6個(gè)月, 患者血沉較移植前均明顯下降(P<0.01), MSCs移植后3、6個(gè)月患者CRP較移植前降低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    2. 1. 4 移植前后血清肌酐變化 2例腎功能不全的患者, 1例患者在移植3個(gè)月后血清肌酐由原來(lái)的245 μmol/L下降至185.4 μmol/L, 6個(gè)月時(shí)血清肌酐降至165.7 μmol/L, 另1例患者經(jīng)治療后血清肌酐降低不明顯。

    2. 1. 5 移植前后血清補(bǔ)體及自身抗體變化 13例合并低補(bǔ)體血癥患者移植后3個(gè)月血清補(bǔ)體C3為(0.68±0.16)g/L,

    6個(gè)月時(shí)為(0.75±0.14)g/L, 均高于治療前的(0.58±0.14)g/L (P<0.01)。1例患者經(jīng)MSCs移植治療6個(gè)月時(shí)ANA滴度經(jīng)由1∶320降至1∶100, 3例患者經(jīng)MSCs移植治療6個(gè)月時(shí)ANA滴度由1∶1000降至1∶320, 11例抗體陽(yáng)性患者dsDNA由移植前(476.3±257.0)IU/ml降至移植后3個(gè)月(350.8±224.6)IU/ml(10例, P<0.05), 1例dsDNA抗體陽(yáng)性的患者在移植后3個(gè)月轉(zhuǎn)為陰性。

    2. 1. 6 移植前后血液系統(tǒng)指標(biāo)變化 5例合并血小板減少的患者在移植治療6個(gè)月時(shí)血小板由移植前的(34.4±14.1)×109/L上升至(55.8±12.8)×109/L(P<0.01)。

    2. 2 不良反應(yīng) 所有患者在MSCs移植后均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

    3 討論

    由于SLE 不僅存在T、B 淋巴細(xì)胞的免疫異常, 還存在造血干細(xì)胞和MSCs異常, 因此有學(xué)者提出SLE是一種“干細(xì)胞病”。雖然目前造血干細(xì)胞移植治療SLE取得了一定的療效, 但由于其存在費(fèi)用昂貴、風(fēng)險(xiǎn)高和嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥等因素, 因而在臨床上較難廣泛推廣。

    MSCs具有顯著的自我更新和多向分化的能力, 體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了MSCs具有較強(qiáng)的免疫抑制的作用[3]。MSCs具有低免疫原性, 不需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格配對(duì)使用, 可用于不同個(gè)體之間的移植。

    本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn), 難治性SLE患者尿蛋白在MSCs移植3個(gè)月后有明顯下降, 在隨訪6個(gè)月內(nèi)尿蛋白持續(xù)下降, 1 例合并腎功能不全的患者血清肌酐水平在給予臍帶MSCs移植治療后也有下降趨勢(shì), 這提示MSCs對(duì)SLE腎損傷可能有一定的修復(fù)作用。18 例難治性SLE 患者經(jīng)臍帶MSCs移植治療后SLEDAI 明顯下降, 同時(shí)伴有ANA、dsDNA、血沉、CRP降低和補(bǔ)體C3升高, 提示臍帶MSCs移植治療可以降低SLE患者的疾病活動(dòng)度。5例合并血小板減少的患者, MSCs移植治療后血小板均有不同程度的升高, 提示MSCs對(duì)SLE血液系統(tǒng)損傷有一定的治療作用。所有患者均無(wú)明顯的移植相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生, 隨訪6個(gè)月SLE患者的臨床癥狀無(wú)復(fù)發(fā), 提示MSCs移植治療難治性SLE患者安全有效, 遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步的隨訪觀察。

    參考文獻(xiàn)

    [1] Wang D, Li J, Zhang Y, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in active and refractory systemic lupus erythematosus: a multicenter clinical study. Arthritis Res Ther, 2014,16(2):79.

    [2] Lu LL, Liu YJ, Yang SG, et al. Isolation and characterization of human umbilical cord mesenchymal stem cells with hematopoiesis-supportive function and other potentials. Haematologica, 2006, 91(8):1017-1026.

    [3] De Miguel MP, Fuentes-Julián S, Blázquez-Martínez A, et al. Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells: advances and applications. Curr Mol Med, 2012,12(5):574-591.

    [收稿日期:2016-04-20]

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