苯環(huán)5位取代磺酰脲類化合物的水解動力學及三維定量構(gòu)效關(guān)系初步研究

王美怡, 馬　翼, 王海英, 曹　剛, 李正名

(1. 北方民族大學化學與化學工程學院, 銀川 750021; 2. 南開大學元素有機化學研究所, 天津 300071;3. 中國科學院上海高等研究院, 上海 201210)

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苯環(huán)5位取代磺酰脲類化合物的水解動力學及三維定量構(gòu)效關(guān)系初步研究

王美怡1, 馬翼2, 王海英2, 曹剛3, 李正名2

(1. 北方民族大學化學與化學工程學院, 銀川 750021; 2. 南開大學元素有機化學研究所, 天津 300071;3. 中國科學院上海高等研究院, 上海 201210)

研究了除草活性較好的9個新型苯環(huán)5位取代的磺酰脲類化合物(A～I)分別在酸性、 中性及堿性水溶液中的水解情況. 采用HPLC-MS對水解產(chǎn)物進行分離鑒定, 推測了水解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)及水解路徑. 采用比較分子力場(CoMFA)方法, 對化合物的結(jié)構(gòu)與水解半衰期之間的關(guān)系進行了三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)研究. 結(jié)果表明, 苯環(huán)5位取代的苯磺酰脲類化合物的水解遵循一級動力學反應, 容易發(fā)生酸性條件下的水解, 水解反應第一步主要為酸催化下磺酰脲橋的斷裂, 形成5位取代的苯磺酰胺和氨基雜環(huán). 苯環(huán)5位取代的苯磺酰胺進一步發(fā)生5位酰胺基的水解, 最后得到化合物c(6-氨基糖精)和d(糖精). 苯環(huán)5位經(jīng)修飾改造后, 在相同條件下, 其水解速度明顯高于改造前的母體化合物單嘧磺酯和甲磺隆. 苯環(huán)5位為酰胺基取代的化合物的水解速度隨酰胺基上烷基碳原子數(shù)的增加及烷基體積的增大而降低. 經(jīng)計算所得的CoMFA模型能夠?qū)υ撓盗谢衔锏乃獍胨テ谶M行較好的預測.

5位取代苯磺酰脲類化合物; 水解; 半衰期; 比較分子力場模型; 三維定量構(gòu)效關(guān)系

磺酰脲類除草劑自20世紀70年代中期問世以來, 便因其超高效(每公頃有效成分2～75 g)、 選擇性高、 殺草譜廣及對鳥類和哺乳動物低毒性等特點而得到迅速發(fā)展, 主要用于防除小麥、 水稻、 玉米及谷子等農(nóng)作物田間的闊葉雜草及多年生草本植物[1～3], 也用于牧場、 林地及藍莓、 番茄及馬鈴薯等水果蔬菜的雜草防除[4,5]. 隨著化學除草劑的廣泛應用, 其環(huán)境歸趨引起了公眾的密切關(guān)注[6,7]. 一些磺酰脲類除草劑由于存在于環(huán)境中的時間過長, 不僅會污染農(nóng)田、 地下水, 而且會影響到后茬農(nóng)作物的生長繁殖, 甚至產(chǎn)生藥害. 如施用于麥田和谷子地的氯磺隆, 在土壤中的殘留時間長達幾年, 可對輪作的豆類作物造成嚴重危害[8]. 因此, 對于新型磺酰脲類除草劑的研發(fā), 人們在關(guān)注高活性的同時更加關(guān)注其是否具有適宜的降解速率, 以免對后茬作物產(chǎn)生殘毒. 文獻[9～11]報道, 在磺酰脲橋左邊的芳環(huán)5位上引入取代基, 可以加快此類化合物在環(huán)境中的降解速度. 如氟啶嘧磺隆在酸性水溶液中的半衰期為44 d[12], 當冬小麥收割1個月后, 在土壤中幾乎檢測不到氟啶嘧磺隆及其代謝物[13].

磺酰脲類除草劑施用于農(nóng)田后, 可以通過化學水解、 土壤微生物降解和光化學分解等途徑代謝, 其中化學水解是主要的降解途徑[14～16]. 了解磺酰脲類除草劑的化學水解情況, 不僅有助于更好地掌握其環(huán)境歸趨, 還有助于預測其對地表水和地下水的污染情況, 對于創(chuàng)制殘留時間短、 對環(huán)境更加友好的新磺酰脲類除草劑具有指導意義.

三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)是計算機輔助藥物設計的重要手段, 受到廣泛關(guān)注并被應用到新藥研發(fā)中[17]. 比較分子力場(CoMFA)方法是研究藥物-受體三維定量構(gòu)效關(guān)系最為通用和標準的方法. 使用該方法可以將有機小分子周圍的作用力場與其活性定量地聯(lián)系起來, 從而建立一個模型來設計新化合物, 并可以預測新化合物的活性大小.

本文選取前期研究中合成的除草活性較好的9個苯環(huán)5-位取代的磺酰脲類化合物(A～I)[18,19]及單嘧磺酯、 甲磺隆等商品化磺酰脲除草劑(結(jié)構(gòu)式見圖1), 研究了其在酸性、 中性及堿性條件下的水解情況. 采用HPLC-MS對水解產(chǎn)物進行了分離鑒定, 推測了水解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)及水解路徑; 并通過比較分子力場(CoMFA)方法, 研究了化合物的結(jié)構(gòu)與水解半衰期之間的關(guān)系, 對于今后進一步研究設計新型超高效且具有合適半衰期、 對環(huán)境友好的磺酰脲類除草劑具有指導意義.

Fig.1　Chemical structures of monosulfuron-methyl, metsulfuron-methyl and compounds A—I

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

甲磺隆(純度大于99%)和單嘧磺酯(純度大于99%)購自農(nóng)藥國家工程研究中心(天津); 化合物A～I為本實驗室自制(純度大于99%).

LC-20AT型高效液相色譜儀(日本島津公司), 配備SPD-20A檢測器、 SIL-20A自動進樣器及色譜工作站; VP-ODS色譜柱(250 mm×4.6 mm, 日本島津公司); BT125D型電子天平(精度為0.00001和0.0001 g, 德國塞多利斯公司); Bucher R-200型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國Bucker公司); PHS-3C型精密pH計(上海雷磁儀器廠); SZ-93型自動雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠); LCQ Advantage高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國Thermo Finnigan公司).

1.2實驗過程

1.2.1工作曲線的繪制準確稱取供試樣品置于100 mL容量瓶中, 用少量乙腈超聲溶解并定容, 即得標樣母液. 將母液用乙腈分別稀釋到50, 25, 12.5, 6.25, 3.13和1.565 mg/L備用. 對上述標準溶液在給定的色譜條件下進行HPLC分析, 以峰面積對濃度進行回歸得工作曲線.

1.2.2緩沖溶液的配制準確配制濃度均為0.2 mol/L的乙酸和乙酸鈉、 磷酸二氫鉀和氫氧化鈉、 甘氨酸和氫氧化鈉水溶液, 并分別按體積比3∶7, 5∶2.963和50∶8.8配制pH分別為5.0, 7.0和9.0的緩沖溶液.

1.2.3樣品水溶液的前處理取一定量樣品溶液, 加入50 mL質(zhì)量分數(shù)為2%的Na2SO4后, 依次用30, 20和20 mL二氯甲烷萃取3次, 合并二氯甲烷相并用無水Na2SO4干燥, 將二氯甲烷相在35 ℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)近干, 吹干后, 用乙腈定容到2 mL用于HPLC測定.

1.2.4實驗方法的準確度即樣品的添加回收率將供試化合物的標樣配制成100 mg/L的乙腈母液, 分別向pH=5, 7, 9的緩沖溶液中添加1 mL的供試化合物的母液標樣, 定容至50 mL, 使其中的添加濃度為2 mg/L. 取水樣20 mL, 按1.2.3節(jié)方法處理樣本并進行HPLC測定, 同時做空白實驗.

1.2.5樣品的水解動力學測定準確稱取供試化合物樣品, 加少量乙腈超聲溶解, 分別加入500 mL pH=5, 7, 9的緩沖溶液, 繼續(xù)超聲波溶解樣品, 按照1.2.3節(jié)方法處理樣本并過4.5 μm的微孔濾膜后, 立即測定供試化合物的初始濃度, 然后將水溶液于25 ℃避光保存(防止化合物發(fā)生光化學分解而干擾測定結(jié)果), 間隔一定時間取樣, 測定其在不同緩沖溶液中的殘留量, 以殘留量對取樣時間作圖計算化合物或藥劑在水中的水解半衰期, 每次測定均重復3次.

1.2.6HPLC與HPLC-MS的測定條件 HPLC測定條件:VP-ODS色譜柱, 250 mm×4.6 mm; 流動相:V(甲醇)∶V(水)∶V(磷酸)= 52∶48∶0.016; 流速1.0 mL/min; 檢測波長244 nm; 進樣量5 μL; HPLC-MS測定條件:掃氣流量40 arb; 輔助掃氣流量10 arb; 氣化溫度300 ℃; 毛細管電壓4.0 kV.

1.3目標化合物水解的3D-QSAR研究

1.3.1材料與方法選取在pH=5的緩沖溶液體系中測得的化合物A～I、 單嘧磺酯和甲磺隆的水解半衰期數(shù)據(jù), 使用美國Tripos公司的SYBYL/6.91 軟件進行計算, 在SGI 350服務器和SGI Feul圖形工作站上完成.

Fig.2　General structure of the compound

1.3.2活性分子構(gòu)象的優(yōu)化及分子疊合該系列化合物的分子結(jié)構(gòu)通式如圖2所示. 采用分子的最低能量構(gòu)象, 對這11個化合物采用分子力學方法Minimize, 選用Tripos力場優(yōu)化, Powell方法優(yōu)化500輪, 加載Gasteiger-Huckel電荷, 得到各分子的低能構(gòu)象.

在CoMFA分析中, 構(gòu)象分子的疊合是非常重要的步驟. 應使所有分子按一定規(guī)則在空間疊合, 以減小其空間結(jié)構(gòu)的差別. 考慮到該系列化合物的特征, 所有化合物經(jīng)構(gòu)象優(yōu)化后, 以改造前的母體化合物單嘧磺酯為模板分子, 將分子中有共同原子特征的骨架結(jié)構(gòu)進行疊合(圖2中“*”所示原子). 采用Alignment database模塊使余下化合物分子中的公共部分均與模板分子中的基本骨架相互重疊. 采用此方法疊合保證每個分子力場的取向具有一致性.

1.3.3CoMFA模型的建立選定三維網(wǎng)格邊距為1 nm ×1 nm ×1 nm, 以帶一個單位正電荷的sp3雜化C原子為探針, 步長為0.2 nm, 計算分子與網(wǎng)格點上探針原子的相互作用, 建立CoMFA場. 用PLS分析, 第一步采用Leave-one-out方法進行交叉驗證, 得到最佳組分數(shù)n=2, 以及交叉驗證系數(shù)q2=0.701(通常認為, 交叉驗證系數(shù)q2>0.5時, 模型具有可信的預報能力[20]); 第二步采用非交叉驗證進行回歸計算, 獲得CoMFA模型.

2　結(jié)果與討論

2.1供試化合物測定方法的線性范圍

將11個磺酰脲化合物或除草劑稀釋成一定濃度梯度, 在設定的色譜條件下進樣測定, 以峰面積定量. 以濃度為橫坐標, 峰面積為縱坐標進行回歸分析, 得回歸直線, 由回歸方程和相應的相關(guān)系數(shù)平方值得出, 該方法在60～1.594 mg/L范圍內(nèi)線性相關(guān)性良好, 所有樣品的相關(guān)系數(shù)平方值r2>0.999.

2.2供試化合物在緩沖溶液中的添加回收率

添加回收率實驗結(jié)果表明, 在各緩沖溶液中, 樣品的添加回收率均在95%～101%之間, 變異系數(shù)在0.47%～3.41%之間, 均在農(nóng)藥殘留檢測規(guī)定的范圍內(nèi), 完全能夠滿足不同緩沖溶液體系樣品的準確分析.

2.3供試化合物在緩沖溶液中的水解動力學

由供試化合物在25 ℃的水解動態(tài)曲線得到其相應的水解動力學方程和水解半衰期, 結(jié)果見表1. 在緩沖溶液中, 磺酰脲類化合物的水解可用一級反應動力學方程ct=c0e-kt描述[21～23], 式中:k為水解速率常數(shù), 即一定溫度下, 單位時間內(nèi)反應掉的分數(shù);t為反應時間;c0為供試化合物的初始濃度;ct為t時刻溶液中供試化合物的濃度. 將此公式變形可得一級反應速率常數(shù)k=ln(2/t1/2),t1/2為水解半衰期.

由表1中水解半衰期可知, 對于相同的化合物, 其水解速度與pH值呈明顯的負相關(guān). 在pH=5的酸性緩沖溶液中水解迅速, 而在pH=7或9的中性或弱堿性的條件下水解較為緩慢. 如化合物A在pH=5, 7, 9的緩沖溶液中的水解半衰期分別為5.59, 10.53和20.33 d. 因此, 所合成的5位取代的苯磺酰脲類化合物也符合該類除草劑水解的一般規(guī)律, 即容易發(fā)生酸性條件下的水解[24,25].

鑒于此, 進一步研究了在相同的酸性環(huán)境體系中, 苯環(huán)5位取代基的變化對于水解速度的影響. 從表1各化合物的水解半衰期可知, 化合物的水解速度隨著苯環(huán)5位取代基的不同而呈現(xiàn)規(guī)律性變化. 對于雜環(huán)部分為單取代嘧啶基的磺酰脲類化合物, 苯環(huán)5位經(jīng)修飾改造后, 在相同的條件下, 與改造前的母體化合物單嘧磺酯相比, 其水解速度均明顯提高. 例如, 在pH=5的緩沖溶液中, 單嘧磺酯的水解半衰期為13.70 d, 而化合物A～G的半衰期分別為5.59, 9.23, 4.26, 4.70, 9.43, 8.30和7.19 d, 水解半衰期比單嘧磺酯明顯縮短. 當苯環(huán)5位取代基的體積減小時, 水解速度加快. 對于苯環(huán)5位為酰胺基取代的化合物, 水解速度隨著酰胺基上烷基碳原子數(shù)的增加、 烷基體積的增大而降低. 如在pH=7的緩沖溶液中, 苯環(huán)5位為大體積的化合物(如化合物F:R=o-NO2C6H4, 化合物G:R=o-CH3C6H4)的水解半衰期是苯環(huán)5位為短鏈取代基的化合物(如化合物C:R=CH3, 化合物D:R=CF3)的4～5倍. 在酸性、 中性和堿性條件下, 具有吸電子效應的三氟乙酰胺基取代的化合物比具有供電子效應的乙酰胺基取代的化合物水解都要快. 對于雜環(huán)部分為三嗪環(huán)的化合物, 當苯環(huán)5位連有酰胺基團時, 水解速度也明顯加快. 如化合物H和I在pH=5的緩沖溶液體系中的水解半衰期分別為10.61和9.24 d, 而甲磺隆在此條件下的水解半衰期為23.18 d.

Table 1　Kinetic parameters of 11 compounds hydrolysis in the buffer solutions with different pH values

2.4水解路徑分析

采用HPLC監(jiān)測化合物A在pH=5的緩沖溶液中的水解情況, 應用HPLC-MS聯(lián)用技術(shù)測定了各組分的分子離子峰, 推測了水解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式, 結(jié)果見表2.

Table 2　Degradates of hydrolysis of compound A detected by HPLC-MS

Continued

ComponenttR/minStructureESI-MS，m/zc460197(M-H)+d394182(M-H)+

由水解產(chǎn)物的各組分推斷出化合物A的水解路徑如Scheme 1所示. 實驗結(jié)果表明, 苯環(huán)5位取代的磺酰脲類化合物的化學水解路徑, 第一步主要為酸催化下的磺酰脲橋的斷裂. 由于磺?；膹娢娮有黾恿唆驶臉O性, 水分子更易進攻極化的羰基碳而發(fā)生親核取代反應, 脲橋斷裂, 釋放出二氧化碳, 形成無除草活性的5位取代的苯磺酰胺和氨基嘧啶雜環(huán). 苯環(huán)5位取代的苯磺酰胺進一步發(fā)生酰胺基的水解, 最后得到化合物c(6-氨基糖精)和d(糖精).

Scheme 1　Potential hydrolysis pathways for compound A

2.5化合物水解的3D-QSAR分析

Fig.3　Steric field of CoMFA model

在計算中發(fā)現(xiàn), 如果同時考慮靜電場和立體場的貢獻, 或者只考慮靜電場的貢獻, 則得到CoMFA模型的線性相關(guān)性不是很好. 因此, 在進行多次計算實驗之后, 只考慮了立體場的貢獻, 由最佳組分數(shù)得到CoMFA模型,R2=0.887,F=27.350, 標準偏差SE=1.869. 采用CoMFA方法研究得到的3D-QSAR結(jié)果以三維等值線圖表示. 圖3示出了以被改造的母體化合物單嘧磺酯模板分子作為代表, 采取stdev*coeff方法表示的三維立體場等值線圖. 用綠色和黃色區(qū)域代表立體場效應. 表3列出了應用CoMFA模型進行計算, 對所研究化合物的水解半衰期進行預測的結(jié)果.

由表3可知, 由CoMFA模型對化合物的水解半衰期進行預測的數(shù)值與實測值有較好的相關(guān)性, 說明該模型能夠?qū)Υ讼盗谢衔锏乃饣钚赃M行較好的預測.

Table 3　Measured and predicted hydrolysis half-life of 11 compounds

從圖3立體場等值線可知, 減小黃色區(qū)域, 即苯環(huán)5位與該苯環(huán)共平面的取代基的體積, 增大綠色區(qū)域, 即苯環(huán)5位位于該苯環(huán)平面上方的空間體積有助于提高化合物的水解速度, 縮短半衰期. 這與水解動力學實驗結(jié)果相吻合. 當苯環(huán)5位的取代基為與苯環(huán)基本共平面的短鏈酰胺基時, 化合物的水解速度快; 當苯環(huán)5位的取代基為大體積的苯甲酰胺基及取代苯甲酰胺基時, 由于σ鍵的旋轉(zhuǎn), 這些苯甲酰胺基團可以翻轉(zhuǎn)到苯環(huán)上方, 即增大了該區(qū)域的體積, 導致這些化合物比母體化合物單嘧磺酯和甲磺隆的水解速度快.

3　結(jié)　　論

選取9個苯環(huán)5位取代的苯磺酰脲類化合物, 研究了其在酸性、 中性及堿性條件下的水解. 采用HPLC-MS對化合物A在pH=5的緩沖溶液中的水解產(chǎn)物進行了分析, 推測出苯環(huán)5位取代的苯磺酰脲類化合物的水解機理:首先是酸催化下的磺酰脲橋的斷裂, 然后苯環(huán)5位的酰胺基進一步水解為無除草活性的糖精. 通過比較分子力場(CoMFA)方法, 研究了苯環(huán)5位取代磺酰脲類化合物的結(jié)構(gòu)與水解速率之間的關(guān)系. 結(jié)果表明, 減小苯環(huán)5位與該苯環(huán)共平面的取代基的體積, 增大苯環(huán)5位位于該苯環(huán)平面上方的空間體積有助于提高化合物的水解速率, 縮短半衰期. 對于農(nóng)藥而言, 半衰期并不是越短越好, 還需要有一定的持效期, 因此該工作對于今后進一步設計新型超高效且具有合適半衰期、 對環(huán)境友好的磺酰脲類除草劑具有一定的指導意義.

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(Ed.:P, H, N, K)

? Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.21262001).

Kinetics of the Chemical Hydrolysis and 3D-QSAR Study of 5-Substituted Benzenesulfonylurea Compounds?

WANG Meiyi1*, MA Yi2, WANG Haiying2, CAO Gang3, LI Zhengming2

(1. College of Chemistry and Chemical Engineering, Beifang University of Nationality, Yinchuan 750021, China;2.ResearchInstituteofElemento-organicChemistry,NankaiUniversity,Tianjin300071,China;3.ShanghaiAdvancedResearchInstitute,ChineseAcademyofSciences,Shanghai201210,China)

The hydrolysis of 9 new 5-substituted benzenesulfonylurea compounds with good herbicidal activity under acidic, neutral and alkaline pH conditions was investigated in laboratory studies. HPLC-MS was used to identify degradates and to study the pathway of hydrolysis. Comparative molecular field analysis(CoMFA) method was applied to the study of the three-dimensional quantitative structure activity relationship(3D-QSAR) on the relationship between the structure of the 5-substituted benzenesulfonylurea compounds and the half-life of hydrolysis. The results showed that the hydrolytic degradation of 5-substituted benzenesulfonylurea followed first-order kinetics. It was easier to be hydrolyzed in acid buffer solutions. Acid-catalyzed cleavage of the sulfonylurea bridge was the first step of degradation, and thus produces 5-substituted benzene sulfonamide and amino-heterocyclic. Amide group further hydrolyzed producing the compound c(6-amino saccharin) and d(saccharin). The 5-substituted benzenesulfonylurea compounds hydrolyzed significantly faster than the parent compounds, Monosulfuron-methyl and Metsulfuron-methyl, under the same conditions. The hydrolysis rate decreased with the increase of the number of alkyl carbon atoms on the amide group and the increase of the volume of the alkyl group. The CoMFA model was able to predict the hydrolysis half-life of this series of compounds.

5-Substituted benzenesulfonylurea compound; Hydrolysis; Half-life; Comparative molecular field analysis(CoMFA) model; Three-dimensional quantitative structure activity relationship(3D-QSAR)

10.7503/cjcu20160257

2016-04-18.網(wǎng)絡出版日期:2016-08-12.

國家自然科學基金(批準號:21262001)資助.

O625

A

聯(lián)系人簡介:王美怡, 女, 博士, 副教授, 主要從事農(nóng)藥化學和有機化學方面的研究. E-mail:ameiwmy2003@163.com