血管新生的分子機制與相關(guān)疾病*

張夢澤， 李國珅， 趙欣童， 鐵 璐

(北京大學 1基礎(chǔ)醫(yī)學院藥理學系， 2第三醫(yī)院， 北京 100191； 3北京積水潭醫(yī)院， 北京 100035)

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血管新生的分子機制與相關(guān)疾病*

張夢澤1, 2， 李國珅1, 3， 趙欣童1, 2， 鐵 璐1△

(北京大學1基礎(chǔ)醫(yī)學院藥理學系，2第三醫(yī)院， 北京 100191；3北京積水潭醫(yī)院， 北京 100035)

血管新生指從已存在的血管上生長出新的毛細血管的過程[1]。該過程十分復雜，依賴血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和細胞外基質(zhì)的相互作用，并受促血管新生分子和抗血管新生分子協(xié)同調(diào)控。生理條件下，促血管新生分子和抗血管新生分子保持動態(tài)平衡；一旦平衡被打破，機體就會出現(xiàn)多種疾病，如腫瘤、多種眼科疾病、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)和阿爾茨海默癥(Alzheimer’s di-sease,AD)等[2]。因此，深入研究血管新生的機制有助于為多種疾病提供新的治療方案。

1 血管新生的過程

血管新生主要由缺氧和炎癥誘導，由多種因子、多條信號通路進行精確的調(diào)節(jié)，各環(huán)節(jié)緊密相連且有序發(fā)生。血管新生涉及到以下幾個過程[2-4]：(1)細胞連接破壞——原有血管損傷后，在血管生成素2(angiopoietin-2，ANG-2)刺激和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的作用下，血管上的周細胞脫離基底，隨后在一氧化氮(nitric oxide，NO)的作用下，內(nèi)皮細胞間細胞連接松開，而細胞外基質(zhì)可提供臨時支架；(2)內(nèi)皮細胞出芽——多種因子引導內(nèi)皮細胞遷移，柄細胞(與頂細胞相鄰的內(nèi)皮細胞稱為柄細胞)不斷分裂，進而實現(xiàn)內(nèi)皮出芽，在內(nèi)皮出芽的過程中，管腔雛形逐漸形成；(3)血管成熟——血管新生晚期，管腔雛形已形成，周細胞聚集并覆蓋內(nèi)皮細胞，在蛋白酶抑制因子的作用下，內(nèi)皮細胞和周細胞共同分泌細胞外基質(zhì)，最終可累積形成完整的細胞外基質(zhì)，同時，細胞間連接也重新建立；(4)血管退化——若新建立的血管缺乏血液灌注，則血管逐漸退化。

2 血管新生的分子機制

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)可誘導血管新生的物質(zhì)包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)家族、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)家族、纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)家族、血管生成素(angiopoietin，ANG)家族、Notch家族、Wnt家族、整合素和蛋白酶等(表1)。不同生長因子家族通過不同的通路作用于血管細胞，相互影響、協(xié)同作用，共同促進血管新生。

表1 調(diào)節(jié)血管新生的分子

JAG: Jagged; Dll: delta-like ligand; FZD: frizzled.

2.1 主要作用于血管內(nèi)皮細胞的血管新生相關(guān)物質(zhì) VEGF家族及其受體是血管新生過程中的關(guān)鍵分子，并可作為許多分子的下游通路促進血管新生。VEGF家族主要有7個成員，分別為VEGF-A、B、C、D、E、F和胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)。其受體為血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，是一種酪氨酸激酶受體。VEGFR有3種亞型：VEGFR-1、2、3，其中VEGF與VEGFR-2結(jié)合后誘導內(nèi)皮細胞有絲分裂的能力最強。在成人血管中，VEGFR-2表達量較低；而當機體處于病理條件下如腫瘤、慢性炎癥和創(chuàng)傷修復時，VEGFR-2的表達顯著上升，促進血管新生。在腫瘤的血管新生中，VEGF起著促進作用，而腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)可以對其起到抑制作用。目前發(fā)現(xiàn)TRAIL可增加caspase-8的活性，caspase-8通過剪切黏著斑激酶而直接抑制VEGF的活性，從而減少血管新生[5]。另外，2型金屬硫蛋白(metallothionein 2，MT2)也參與了VEGF的調(diào)節(jié)。Schuermann等[6]發(fā)現(xiàn)MT2具有重要的功能，其可通過調(diào)節(jié)VEGF的mRNA水平進而促進內(nèi)皮細胞的遷移、增殖，影響血管新生；而MT2的功能不能被同家族的其它分子所代償。此外，近年還發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定VEGFR-2的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白phosducin-like 3 (PDCL3)，它具有分子伴侶的活性。缺氧可促進PDCL3表達，繼而通過增加VEGFR-2的表達而調(diào)節(jié)血管新生。因此，PDCL3也可能成為藥物的新靶點[7]。

TGF家族成員數(shù)目眾多，主要包括TGF-β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMP)。其中，TGF-β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，分為I型和II型，其中I型受體又被稱為激活素受體樣激酶(activin receptor-like kinase，ALK)。TGF-β家族成員對血管新生具有促進和抑制2種作用，微環(huán)境、配體、受體、調(diào)節(jié)因子的種類和濃度及各信號之間的相互作用對其具體的作用方式進行調(diào)控。

2.2 主要作用于壁細胞的血管新生相關(guān)物質(zhì) 新生的毛細血管基底膜并不完整，內(nèi)皮間隙較大，壁細胞(周細胞和血管平滑肌細胞)覆蓋后可穩(wěn)定新生血管。部分新生的毛細血管在這樣不斷的改建后可增厚發(fā)展為小動脈、小靜脈。PDGF家族、TGF家族和ANG家族都在壁細胞促進新生血管成熟的過程中發(fā)揮重要作用。PDGF家族有4種單體：PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D，各單體通過二硫鍵形成同源二聚體，其中PDGF-BB作用最強。PDGF-BB可以趨化血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor β，PDGFR-β)陽性的周細胞。但PDGF功能過強或過弱均不利于血管新生[3]。TGF-β受體表達于血管平滑肌細胞，TGF-β與受體結(jié)合后可激活多種平滑肌細胞分化基因的表達。TGF-β還可調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的增殖和遷移。BMP也可以影響血管平滑肌細胞的分化和功能，但其作用效果依賴于微環(huán)境。ANG家族主要有ANG-1、ANG-2、ANG-4 3個成員，其受體主要是酪氨酸激酶受體Tie-2。ANG-Tie系統(tǒng)可調(diào)控血管的完整性，并且參與維持血管的靜息狀態(tài)[8]。ANG-1與Tie-2受體結(jié)合后可調(diào)節(jié)連接分子，加強內(nèi)皮細胞與壁細胞間的聯(lián)系。此外，ANG-1還可以促進壁細胞附著和基底膜沉積，穩(wěn)定新生血管。ANG-2的作用受到微環(huán)境的影響，微環(huán)境中有VEGF時，ANG-2促進內(nèi)皮細胞遷移和增殖，從而促進血管新生；微環(huán)境中缺乏VEGF時，ANG-2競爭性拮抗ANG-1的作用[8]。

2.3 主要通過信號交聯(lián)作用發(fā)揮促血管新生作用的物質(zhì) FGF家族、Notch家族、Wnt家族、整合素、蛋白酶等主要與其它信號交聯(lián)發(fā)揮調(diào)節(jié)血管新生的作用。其中，F(xiàn)GF家族主要與其它生長因子交聯(lián)而間接促進血管新生。Notch家族則可以與VEGF、ANG、ephrinB2和Wnt等信號發(fā)生交聯(lián)[9]。整合素可與基質(zhì)蛋白結(jié)合從而雙向傳遞信號，在血管新生中可調(diào)控血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的動態(tài)平衡。除上述較為熟知的分子通路外，近年來又有了一些新的研究，如含I型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)、MDM2和RhoA等。

ADAMTS是一類分泌型金屬蛋白酶，共有19類亞型，其中又以ADAMTS3的功能最受關(guān)注。ADAMTS3特異性表達于胚胎及成人的軟骨中，可剪切II型膠原的N端前肽。Janssen等[10]構(gòu)建ADAMTS3基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)ADAMTS3敲除小鼠的胚胎血管功能紊亂，胚胎時期即死亡。有關(guān)ADAMTS3的作用機制目前還未探討清楚，研究推測ADAMTS3可能由VEGF-C活化，通過促進蛋白質(zhì)的剪切而激活多種生長因子，和胚胎期的血管新生有關(guān)[11]。

MDM2具有多種生物功能，和血管新生密切相關(guān)。缺氧可以促使MDM2從細胞核轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)，MDM2的羧基端和VEGF mRNA的一段非編碼區(qū)緊密結(jié)合后，能增強胞質(zhì)中VEGF mRNA的穩(wěn)定性，進而促進VEGF基因的翻譯[12]。此外，MDM2也可通過P53來調(diào)節(jié)血管新生。MDM2是一類P53的負性調(diào)控因子，它可和P53結(jié)合，通過蛋白酶體降解P53，解除P53對VEGF-A的轉(zhuǎn)錄抑制，促進血管新生[13]。另外，MDM2上調(diào)VEGF的機制可能也和STAT3、NF-κB通路相關(guān)[14]。

RhoA對血管新生有著重要意義，它可通過促進偽足的伸展和應(yīng)力纖維的產(chǎn)生而調(diào)整細胞骨架的形態(tài)[15]。近年研究發(fā)現(xiàn)，RhoA和VEGF通路及PDGF通路之間有著密切的聯(lián)系。RhoA的激活可增加VEGFR-2酪氨酸磷酸化，從而活化VEGFR-2，同時增加VEGF的分泌；而VEGFR-2的激活又可激活蛋白激酶C和Ras，增加RhoA的活性[16]，兩者共同作用形成正反饋通路促進血管新生。此外，缺氧條件下，P53的下降會伴有RhoA升高，二者可以通過VEGF通路共同促進血管新生。RhoA、VEGF也與血管相關(guān)的遷移細胞蛋白(angio-associated migratory cell protein，AAMP)密切相關(guān)。RhoA可增強AAMP的作用，VEGF可上調(diào)細胞膜上AAMP的表達，AAMP在兩者的共同作用下促進內(nèi)皮細胞的遷移和細胞骨架重構(gòu)[17]。同時，高表達RhoA的細胞中多伴有高表達的PDGF-B，提示RhoA或可促進PDGF-B的表達從而在新生的血管周圍招募更多的周細胞[18]。

綜上所述，血管新生是一個復雜的過程，除上述分子外，還涉及到microRNA、連接分子、趨化因子等。

3 血管新生與疾病

在成年個體中，大部分的血管處于靜息狀態(tài)，但內(nèi)皮細胞仍保有分裂潛能。當機體受到某些刺激時，血管新生會被激活。刺激過度時會導致血管新生相關(guān)因子的失衡，與惡性腫瘤、部分眼科疾病和炎癥性疾病的進程密切相關(guān)[2]。血管新生激活不足時，則可能出現(xiàn)缺血性心肌病、糖尿病傷口愈合不良等疾病[2, 19]。

3.1 血管新生過度的相關(guān)疾病 缺氧是腫瘤組織血管新生的主要誘因，缺氧可促進缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)的轉(zhuǎn)錄激活，從而上調(diào)各種促血管新生因子的表達，促進血管新生。與正常的新生血管相比，腫瘤組織中的新生血管過度迂曲、脆性增加、通透性增高且缺乏周細胞。目前研究顯示，多種分子均可促進腫瘤組織中的血管新生，如腫瘤細胞及腫瘤基質(zhì)細胞可通過自分泌和旁分泌產(chǎn)生大量的VEGF-A；腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細胞可以分泌細胞因子TGF-β、IL-10和IL-35促進血管新生[20]；PlGF也能通過自分泌或旁分泌的方式促進表達VEGFR-1的腫瘤細胞的生長[21-22]；腫瘤生長會分泌信號素4D(semaphorin 4D，SEMA4D)可誘導表達其受體(plexin-B1)的內(nèi)皮細胞進入腫瘤組織中，促進腫瘤增長和血管新生[23]。腫瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂、通透性高，腫瘤組織細胞間液靜水壓高，導致抗腫瘤藥物難以很好地作用于靶細胞。拮抗血管新生藥物的應(yīng)用可以暫時性促進腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?，從而增加局部組織氧供和藥物濃度。

眼內(nèi)血管新生紊亂是多種眼科疾病的顯著特征，它可導致多種眼科疾病的惡化。在糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)和老年黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)等眼科疾病中，視網(wǎng)膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium，RPE)及脈絡(luò)組織可分泌并調(diào)節(jié)VEGF和PlGF；VEGF、PlGF及其相應(yīng)受體的過量表達則導致血管通透性增加，促進血管新生[24]。生理條件下，TGF-β1和TGF-β2抑制脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細胞的增殖，調(diào)節(jié)成纖維細胞功能，從而維持血眼屏障的生理功能[25]?；颊哐逯蠺GF-β含量明顯高于正常人。可能是由于高糖損傷血眼屏障，血小板和單核巨噬細胞侵入玻璃體及視網(wǎng)膜，釋放TGF-β，而TGF-β上調(diào)膠原蛋白表達，促進內(nèi)皮細胞增殖、黏附和細胞外基質(zhì)沉積引起的[26]。

很多腦部退行性病變，如PD、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷和中風等，都被發(fā)現(xiàn)和血管新生有密切關(guān)系。在PD中，患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)促血管新生分子顯著增多，其原因可能和血腦屏障功能受損有關(guān)。PD患者機體的慢性炎癥可促進血管緊張素II(angiotensin II，AngII)的產(chǎn)生，進而誘導NADPH氧化酶的活化和超氧化物的釋放，上調(diào)多種炎癥細胞因子的水平，炎性刺激可促進血管新生[27]。應(yīng)用血管緊張素I型受體(angiotensin type 1 receptor，AT1)的拮抗劑抑制AT1的作用，可以顯著改善PD患者的癥狀[27]。另外，炎癥刺激會上調(diào)VEGF，下調(diào)ANG2；VEGF能夠增強血腦屏障的通透性；而ANG2降低血腦屏障的通透性，PD中ANG2減少和VEGF增加二者協(xié)同作用，共同增高血腦屏障通透性，損傷多巴胺神經(jīng)元，導致神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[28]。

3.2 血管新生不足相關(guān)疾病 在某些情況下，正常個體血管新生通路未被充分激活，造成血管新生不足，從而引發(fā)一系列疾病。

創(chuàng)面愈合是由多種細胞和物質(zhì)共同參與的復雜過程，大致可以分為局部炎癥反應(yīng)、細胞增殖分化和組織塑形重建3個階段。其中，血管新生和炎癥反應(yīng)與細胞的增殖及分化密切相關(guān)。

糖尿病小鼠傷口愈合模型中，傷口處的血管新生明顯減少，傷口處血液灌流明顯下降[29-31]。血管新生減少主要是因為高糖環(huán)境誘導產(chǎn)生的氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮細胞；傷口組織中新生血管不足可導致局部營養(yǎng)供應(yīng)不足，阻滯炎癥細胞遷移至傷口處，這使傷口局部免疫細胞產(chǎn)生不同血管生成因子的能力受限，進一步抑制傷口的血管新生[30-31]。這種情況下，增強傷口局部的血管新生有利于傷口的愈合。

以往認為AD的發(fā)病和淀粉樣蛋白β(amyloid-β，Aβ)的累積有關(guān)。而近年發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)病可能也與血管新生有關(guān)。其發(fā)病機制可能以β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)和早老素(presenilin，PS)的改變?yōu)槭紕右蛩?。Notch-1和APP均依賴PS剪接而激活，二者存在競爭關(guān)系。由于PS的突變，會導致Notch-1的剪切減少；或是隨著年齡增加，PS剪接的Notch-1含量減少。隨著Notch-1含量的減少，血管新生受損，影響腦部的營養(yǎng)供給，從而導致神經(jīng)元退行性病變。同時由于Notch-1和APP之間的競爭關(guān)系，Notch-1剪接減少，APP的剪接相應(yīng)增多，故產(chǎn)生更多的APP剪接產(chǎn)物Aβ。Aβ具有潛在的細胞毒性，同時血流量減少使其清除減少，故Aβ逐漸累積并導致神經(jīng)元受損[32-33]。除Notch-1外，血清中VEGF和TGF-β水平也下降，提示血管新生不足引發(fā)AD，并可能級聯(lián)放大作用于AD的進展過程中[34]。Herran等[35]將VEGF給予AD模型小鼠，發(fā)現(xiàn)模型小鼠的Aβ減少，神經(jīng)元受損減輕；Religa等[36]人通過在AD小鼠腦組織中過表達VEGF，發(fā)現(xiàn)AD癥狀緩解，這兩者也從側(cè)面證實血管新生在AD的發(fā)生中起到了重要作用，這也為治療AD提供了新的思路。

4 展望

血管新生的機制正在探究之中，其與多種疾病的關(guān)系也逐漸得到重視。隨著研究的逐漸深入，對血管新生調(diào)節(jié)機制及信號分子的進一步認識都有可能為我們?nèi)蘸蟮闹委熖峁┌悬c。當然，要想把基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)入臨床治療當中，必須要克服抗血管新生藥物的效果受機體中多個因素影響的障礙，為了解決這些問題，未來還需要做更多的研究。

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(責任編輯： 盧 萍， 余小慧)

Angiogenesis: molecular mechanism and related diseases

ZHANG Meng-ze1, 2, LI Guo-shen1, 3, ZHAO Xin-tong1, 2, TIE Lu1

(1DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicalSciences，2ThirdHospital,PekingUniversity,Beijing100191,China;

3BeijingJishuitanHospital,Beijing100035,China.E-mail:tielu@bjmu.edu.cn)

Angiogenesis is the process of capillary formation from the existing blood vessels, which is regulated by many cytokines. Balance of these cytokines plays an important role in angiogenesis. Unbalance of these cytokines, leading to excessive or insufficient blood vessel, relates to a variety of diseases, such as tumor, ophthalmic diseases and wound healing. Recently, it has been observed that angiogenesis is also involved in Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. This review mainly discusses the molecular mechanism of angiogenesis and related diseases, and emphasizes the value of targeting angiogenesis as a strategy to develop drugs for those diseases.

血管新生； 血管內(nèi)皮生長因子； 轉(zhuǎn)化生長因子-β； 纖維母細胞生長因子； 腫瘤

Angiogenesis; Vascular endothelial growth factor; Transforming growth factor-β; Fibroblast growth factor; Tumor

R331.3; R363

A

雜志網(wǎng)址： http://www.cjpp.net

1000- 4718(2016)09- 1718- 06

2016- 03- 01

2016- 06- 29

國家自然科學基金資助項目(No. 81373405； No. 30901803)；北京市支持中央高校共建項目——青年英才計劃(No. YETP0053)；楊森科學研究委員會中國分會研究基金(No. JRCC2011藥理01)；國家基礎(chǔ)科學人才培養(yǎng)基金(No. J1030831/J0108)；北京市重點學科基礎(chǔ)醫(yī)學學科建設(shè)項目(No.BMU20110254)

△通訊作者 Tel: 010-82801890； E-mail: tielu@bjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.09.032