SOX5基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病及并發(fā)癥肺動(dòng)脈高壓的關(guān)聯(lián)性分析*

耑 冰， 何 凌， 魯玉婷， 李 萍， 趙 霞， 邱國(guó)輝， 馬 南， 馬 威， 楊 朝△

(1西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 2寧夏人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，寧夏 銀川 750001；3漯河市第一人民醫(yī)院呼吸科， 4漯河市中醫(yī)院內(nèi)二科，河南 漯河 462000；5寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川750021； 6西北民族大學(xué)第一臨床學(xué)院，寧夏 銀川 750001)

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SOX5基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病及并發(fā)癥肺動(dòng)脈高壓的關(guān)聯(lián)性分析*

耑 冰1, 2， 何 凌3， 魯玉婷4， 李 萍1, 2， 趙 霞1, 2， 邱國(guó)輝5， 馬 南5， 馬 威6， 楊 朝1, 2△

(1西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，2寧夏人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，寧夏 銀川 750001；3漯河市第一人民醫(yī)院呼吸科，4漯河市中醫(yī)院內(nèi)二科，河南 漯河 462000；5寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川750021；6西北民族大學(xué)第一臨床學(xué)院，寧夏 銀川 750001)

目的： 通過觀察慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩(wěn)定期患者、COPD合并肺動(dòng)脈高壓(PH)患者及健康者之間SOX5基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的分布差異，初步探索SOX5基因多態(tài)性與COPD相關(guān)PH易感性的關(guān)聯(lián)。方法: 連續(xù)選擇2013年4月～2015年4月就診于寧夏人民醫(yī)院總院及寧南分院呼吸內(nèi)科的COPD穩(wěn)定期患者250例，根據(jù)COPD診治指南(2013年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)入組，并且就診當(dāng)天全部進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，根據(jù)肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)結(jié)果分為COPD合并PH組(PASP≥50 mmHg)103例和COPD非PH組(PASP<50 mmHg)147例。健康對(duì)照組選擇同期在寧夏人民醫(yī)院體檢的健康者127例。使用Sequenom MassARRAY SNP檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)所有受試者SOX5基因rs10842262和rs11046966位點(diǎn)的基因型，統(tǒng)計(jì)基因型頻率并對(duì)比各組間差異。結(jié)果: 健康對(duì)照組與COPD組之間(包括COPD合并PH及未合并PH組的全部患者)以及COPD合并PH組與COPD非PH組之間在年齡、性別和吸煙指數(shù)上的差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。健康對(duì)照組與COPD組之間SOX5基因rs10842262位點(diǎn)及rs11046966位點(diǎn)基因型頻率分布的差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)。COPD合并PH組與COPD非PH組之間SOX5基因rs10842262位點(diǎn)及rs11046966位點(diǎn)各基因型頻率分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。結(jié)論:SOX5基因rs10842262和rs11046966位點(diǎn)的基因多態(tài)性與COPD的易感性相關(guān)，但與COPD相關(guān)PH的易感性還不能認(rèn)為有關(guān)聯(lián)。

慢性阻塞性肺疾病； 肺動(dòng)脈高壓；SOX5基因； 單核苷酸多態(tài)性

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征，嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。隨著病程的進(jìn)展，COPD會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中較常見的是肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)。PH是COPD發(fā)展至肺心病的關(guān)鍵過程[1]，可使肺循環(huán)阻力逐漸增大，引起右心室的肥大及右心功能衰竭，最終導(dǎo)致患者的死亡。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性，尤其是單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，可通過影響炎癥、免疫、蛋白酶-抗蛋白酶平衡、氧化-抗氧化平衡、肺發(fā)育-修復(fù)平衡等途徑參與COPD的發(fā)病過程[2]。一項(xiàng)以家系為基礎(chǔ)的關(guān)于早發(fā)COPD的研究發(fā)現(xiàn)[3]，染色體12p區(qū)域基因可能與FEV1的下降以及中度氣流阻塞存在一定關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)全基因組相關(guān)研究(genome-wide association study，GWAS)進(jìn)一步鎖定了12p區(qū)域的SOX5基因rs11046966位點(diǎn)或許與COPD的致病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[4]。同時(shí)，SOX5的另一關(guān)鍵位點(diǎn)rs10842262目前在非梗阻性無(wú)精子癥(non-obstructive azoospermia，NOA)中被廣泛研究[5]，但該位點(diǎn)在中國(guó)人群COPD的致病風(fēng)險(xiǎn)中研究較少。迄今為止，SOX5基因rs10842262位點(diǎn)及rs11046966位點(diǎn)在COPD相關(guān)PH發(fā)病易感性上是否存在聯(lián)系目前尚不明確。

因此，本研究擬對(duì)比COPD合并PH的患者、COPD非PH的患者以及健康者之間SOX5基因rs10842262位點(diǎn)和rs11046966位點(diǎn)基因型頻率的分布差異，初步探索SOX5基因的SNPs在部分中國(guó)人群COPD相關(guān)PH的易感性上是否存在聯(lián)系，進(jìn)而為COPD相關(guān)PH的易感基因篩查提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

材 料 和 方 法

1 研究對(duì)象

病例組為連續(xù)選擇2013年4月～2015年4月就診于寧夏人民醫(yī)院總院及寧夏人民醫(yī)院寧南分院呼吸內(nèi)科的COPD患者250例，平均年齡(72.1±10.2)歲(男女比例143/107)。健康對(duì)照組選擇同期于寧夏人民醫(yī)院體檢中心進(jìn)行體檢的健康體檢者127例，平均年齡(71.2±9.5)歲(男女比例為66/61)。為了避免收入潛在的COPD患者，由呼吸內(nèi)科?？漆t(yī)師詢問病史、查體并核查體檢報(bào)告中胸片、心臟彩超、肺功能檢查結(jié)果均無(wú)異常。

COPD納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組的COPD患者均按照2013年《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中推薦COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)中相應(yīng)臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、體征，且第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%[6]。PH的診斷根據(jù)2009年歐洲呼吸學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合頒布的PH診治指南[7]中提及超聲心動(dòng)圖診斷PH的標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)病史，臨床表現(xiàn)可疑者，超聲心動(dòng)圖檢查三尖瓣返流速度>3.4 m/s，肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)≥50 mmHg。我們按照以上標(biāo)準(zhǔn)將COPD患者按照心臟彩超檢查PASP結(jié)果分為 COPD-PH組[PASP≥50 mmHg,103例，平均年齡(73.2±9.3)歲,男女比例為58/45]； COPD非PH組[PASP<50 mmHg，147例，平均年齡(71.3±10.7)歲，男女比例為85/62]。

排除：肺結(jié)核、阻塞性睡眠暫停低通氣綜合征、慢性哮喘、肺栓塞，以及間質(zhì)性肺病、胸廓畸形等限制性通氣障礙；高血壓、先天性心臟病、心瓣膜病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，以及左心功能不全嚴(yán)重充血性心衰(2～4級(jí)NYHA分級(jí))；惡性腫瘤疾??；自身免疫性疾??；糖尿病、嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病、貧血等血液疾病、嚴(yán)重的肝、腎功能損傷等；靜脈藥物濫用、抑制食欲藥物(如右芬氟拉明、阿米雷司及其衍生物等)以除外藥物引起的PH。

本研究為回顧性病例對(duì)照研究，所有入組者均遵循自愿參加原則，簽署知情同意書，并經(jīng)過寧夏自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 研究方法

2.1 DNA的提取 所有受試者禁食后晨起抽取外周靜脈血4 mL用于本研究，使用AxyPrep 血基因組DNA小量試劑盒(AXYGEN)提取DNA。

2.2SOX5基因SNP位點(diǎn)基因分型 將DNA樣本稀釋至50 μg/L，并委托北京博奧生物有限公司采用Sequenom MassARRAY平臺(tái)(Sequenom)進(jìn)行SNP的分型，引物設(shè)計(jì)使用Genotyping Tools 及MassARRAY Assay Design軟件設(shè)計(jì)待測(cè)SNP位點(diǎn)的PCR擴(kuò)增引物及單堿基延伸引物，并交由北京博奧生物公司合成。rs11046966位點(diǎn)的上游引物為5′-ACGTTGGATGACCCAGAATTTGCTTATGCC-3′，下游引物為5′- ACGTTGGATGAACCACAGTTCCAGATAAGC-3′，延伸引物為5′-CGTTACAGATAAGCAAGAATCCATCC-3′； rs10842262位點(diǎn)的上游引物為 5′-ACGTTGGATGTCCTGATTCGAATCCTATG-3′，下游引物為5′-ACGTTGGATGTATGGGTTAACACAGAGTGC-3′，延伸引物為 5′-ATTCGAATCCTATGTACACTA-3′。

2.3 測(cè)序的質(zhì)量控制 使用5管已經(jīng)使用二代測(cè)序驗(yàn)證(南京金斯瑞生物科技有限公司)的DNA作為陽(yáng)性對(duì)照，使用5管鮭魚精DNA作為陰性對(duì)照，混雜在待測(cè)的所有DNA樣本中進(jìn)行SNP分型，最后結(jié)果完全匹配。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。年齡、吸煙指數(shù)等計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，兩組間均數(shù)的對(duì)比使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)的對(duì)比采用單因素方差分析；兩組間性別構(gòu)成比、基因型頻率的對(duì)比采用卡方檢驗(yàn)，使用Hardy-Weinberg 平衡法檢驗(yàn)各組受試人員基因型頻率， 以P>0.05為該群體的基因型符合遺傳學(xué)平衡標(biāo)準(zhǔn)，即代表樣本具有群體遺傳代表性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般資料

分別對(duì)比COPD組(包括COPD非PH組與COPD合并PH組所有患者)與健康對(duì)照組之間、COPD非PH組與COPD合并PH組之間的年齡、性別構(gòu)成及吸煙指數(shù)(吸煙指數(shù)單位定義為每天吸煙1包持續(xù)吸煙1年)等指標(biāo)，結(jié)果顯示：COPD組與健康對(duì)照組在年齡、性別構(gòu)成比和吸煙指數(shù)上的差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，提示兩組之間具有可比性,見表1。COPD非PH組與COPD合并PH組在年齡、性別構(gòu)成比和吸煙指數(shù)上的差別也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，提示兩組之間具有可比性,見表2。

2 Hardy-Weinberg基因遺傳平衡性檢驗(yàn)

經(jīng)過Hardy-Weinberg 平衡檢驗(yàn)，健康對(duì)照組、COPD組(包括COPD非PH組與COPD合并PH組所有患者)、COPD非PH組以及COPD合并PH組4組均具有群體遺傳代表性,見表3。

表1 健康對(duì)照組與COPD組間一般資料比較

表2 COPD-非PH組與COPD-PH組間一般資料比較

表3 SOX5基因rs11046966和rs10842262位點(diǎn)基因型在各組間的Hardy-Weinberg 平衡檢驗(yàn)

P>0.05 suggests that the distribution ofSOX5 genotypes in the studied groups was representative of the genotype distribution in the entire population.

3 rs11046966和rs10842262位點(diǎn)基因型頻率與COPD的關(guān)聯(lián)性分析

SOX5基因rs11046966位點(diǎn)的基因型頻率在健康對(duì)照組和COPD組間的分布差別存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)。同時(shí)SOX5基因rs10842262位點(diǎn)基因型頻率在COPD患者及健康對(duì)照者之間分布的差別也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05),見表4。

4 rs11046966和rs10842262位點(diǎn)基因型頻率在COPD合并PH的關(guān)聯(lián)性分析

SOX5基因rs11046966和rs10842262位點(diǎn)基因型頻率在COPD非PH組與COPD合并PH組之間的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,見表5。

表4 健康對(duì)照組與COPD組之間rs11046966和rs10842262位點(diǎn)基因型頻率的對(duì)比

表5 COPD非PH組與COPD合并PH組間rs11046966和rs10842262位點(diǎn)基因型頻率對(duì)比

討 論

COPD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，且個(gè)體之間發(fā)病易感性差異較大。究其原因，目前認(rèn)為除了煙霧、缺氧等環(huán)境因素之外，基因多態(tài)性也起著一定作用[8]，針對(duì)基因多態(tài)性研究中最多的就是SNPs。SNPs是指某一基因中人群發(fā)生率超過1%的單個(gè)堿基的替換或顛換現(xiàn)象，發(fā)生在基因編碼區(qū)的SNPs 會(huì)導(dǎo)致其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)中氨基酸替換，并對(duì)蛋白質(zhì)的活性和生物學(xué)效應(yīng)發(fā)生重要影響，在人體對(duì)致病物質(zhì)的敏感性與耐受性、對(duì)藥物治療的反應(yīng)性以及對(duì)疾病的易感性上都起著重要的作用。

SOX5基因是SOX基因家族中的重要成員之一，該基因家族成員表達(dá)產(chǎn)物的共同特點(diǎn)是均含高度保守的HMG box DNA結(jié)合域，SOX基因表達(dá)產(chǎn)物通過該結(jié)構(gòu)域與對(duì)應(yīng)DNA片段特異性結(jié)合，從而可以在個(gè)體各種發(fā)育過程中對(duì)特定細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，決定細(xì)胞命運(yùn)，已經(jīng)證實(shí)其在肺組織中廣泛表達(dá)[9]。目前，SOX5基因的SNPs在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌及NOA等疾病中被廣泛研究[10-12]。

近期有研究發(fā)現(xiàn)SOX5基因的SNPs與COPD的發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)[3]。有學(xué)者通過全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)SOX5基因3’端的rs11046966位點(diǎn)SNPs可能與COPD的發(fā)生具有顯著關(guān)聯(lián)，考慮SOX5基因是COPD的一個(gè)易感基因；并進(jìn)一步通過對(duì)比SOX5基因敲除小鼠SOX5(-/-)、SOX5雜合基因小鼠SOX5(+/-)以及野生小鼠SOX5(+/+)肺發(fā)育情況，初步發(fā)現(xiàn)SOX5表達(dá)產(chǎn)物對(duì)于肺組織發(fā)育有一定作用，認(rèn)為SOX5可能是通過影響肺發(fā)育來影響COPD發(fā)病進(jìn)程。雖然這些肺發(fā)育的變化可能不會(huì)直接在兒童時(shí)期就顯現(xiàn)出來，但是可以增加機(jī)體對(duì)損傷因素的敏感性(比如說煙霧)[13-14]。

本研究采用病例對(duì)照研究的方法，通過飛行質(zhì)譜法檢測(cè)中國(guó)寧夏回族自治區(qū)人群250例COPD患者及127例健康對(duì)照者SOX5基因SNPs位點(diǎn)基因型，發(fā)現(xiàn)SOX5的基因rs11046966位點(diǎn)的基因型頻率在兩組間的分布差別存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，提示SOX5的基因rs11046966位點(diǎn)與COPD致病易感性有一定關(guān)聯(lián)。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)SOX5基因rs10842262位點(diǎn)基因型頻率在COPD患者及健康對(duì)照者之間分布的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，基因型頻率提示rs10842262位點(diǎn)與COPD易感性有關(guān)聯(lián)。然而，目前rs10842262位點(diǎn)在COPD易感性中研究較少，一項(xiàng)關(guān)于非梗阻性無(wú)精子癥的研究[15]指出，該位點(diǎn)所在的SOX5基因通過誘導(dǎo)精子細(xì)胞尾部變形在精子發(fā)育中起關(guān)鍵作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[16]，SOX5基因在一些包含纖毛的組織(如睪丸、肺、腦等)內(nèi)高度表達(dá)，在纖毛的形成和運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用。因此我們推測(cè)，rs10842262位點(diǎn)或許可能通過影響氣道內(nèi)皮纖毛的發(fā)育和功能進(jìn)而影響COPD的發(fā)生和進(jìn)展，這些推測(cè)仍需要下一步通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

本研究將250例COPD患者分為COPD-非PH組與COPD合并PH組，檢測(cè)rs11046966位點(diǎn)及rs10842262位點(diǎn)各自在兩組間SNPs分布，發(fā)現(xiàn)兩位點(diǎn)在兩組之間的分布差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，提示SOX5的基因rs11046966位點(diǎn)及rs10842262位點(diǎn)與COPD相關(guān)PH致病關(guān)聯(lián)不大，因目前相似研究較少，我們考慮兩組間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的原因如下：首先，PH是一種多因素參與的復(fù)雜的疾病，缺氧、離子通道功能紊亂，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、血管舒縮因子合成分泌的失調(diào)等多種因素都在PH的發(fā)展中起作用，因SOX5基因rs11046966位點(diǎn)及rs10842262位點(diǎn)基因多態(tài)性所引起的SOX5表達(dá)水平的變化可能不足以對(duì)上述病理生理過程產(chǎn)生決定性影響。其次，樣本量不夠大也使本實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生II型錯(cuò)誤的可能性增加，使實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)假陰性的結(jié)論。最后，超聲心動(dòng)圖雖然可以達(dá)到一定的靈敏度和特異度，但畢竟不是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，可能使實(shí)驗(yàn)分組產(chǎn)生一定的偏倚。因此，下一步研究我們需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，在條件具備后使用右心導(dǎo)管法檢測(cè)肺動(dòng)脈壓力，從而增加實(shí)驗(yàn)的說服力。

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(責(zé)任編輯： 盧 萍， 羅 森)

Association of SOX5 polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease-related pulmonary hypertension

ZHUAN Bing1, 2, HE Ling3, LU Yu-ting4, LI Ping1, 2, ZHAO Xia1, 2, QIU Guo-hui5, MA Nan5, MA Wei6, YANG Zhao1, 2

(1DepartmentofRespiratoryMedicine,FirstAffiliatedHospitalofNorthwestUniversityforNationalities，2DepartmentofRespiratoryMedicine,NingxiaPeople’sHospital,Yinchuan750001,China;3DepartmentofRespiratoryMedicine,TheFirstPeople’sHospitalofLuohe，4TheSecondDepartmentofInternalMedicine,TraditionalChineseMedicinalHospitalofLuohe,Luohe462000,China;5TheNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750021,China;6TheFirstClinicalCollegeofFirstAffiliatedHospitalofNorthwestUniversityforNationalities,Yinchuan750001,China.E-mail:greentree66611@sina.com)

AIM: To investigate the differences in the distribution of SRY-related HMG box 5 (SOX5) gene single nucleotide polymorphisms (SNPs) among stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients, COPD with pulmonary hypertension (PH) patients and healthy controls, and to explore the association of theSOX5 SNPs in COPD-related PH. METHODS: From April 2013 to April 2015, 250 patients with stable COPD were enrolled continuously in Ningxia People’s Hospital according to COPD treatment guidelines (2013 edition). All the patients received echocardiography, and were divided into COPD with PH group [pulmonary artery systolic pressure (PASP)≥50 mmHg,n=103] and COPD without PH group (PASP<50 mmHg,n=147). The healthy persons (matched for age, sex, race and smoking index,n=127) were selected as control group at the same period. Genotyping ofSOX5 gene rs10842262 and rs11046966 loci was performed using MassARRAY genotyping system (Sequenom). Genotype frequencies were calculated. RESULTS: Age, sex and smoking index showed no significantly difference between control group and COPD group, neither between COPD with PH group and COPD without PH group. Genotype frequencies ofSOX5 gene rs10842262 and rs11046966 loci between control group and COPD group was of significant difference (P<0.05). Genotype frequencies ofSOX5 gene rs10842262 and rs11046966 loci showed no significant difference between COPD with PH group and COPD without PH group. CONCLUSION:SOX5 gene rs10842262 and rs11046966 loci may play an important role in COPD, but not in COPD-related PH.

Chronic obstructive pulmonary disease; Pulmonary hypertension;SOX5 gene; Single nucleotide polymorphisms

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1000- 4718(2016)09- 1648- 05

2016- 03- 21

2016- 05- 04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81160011； No. 81560014)； 西北民族大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)資助項(xiàng)目(No. 31920150056)

△通訊作者 Tel: 0951-5920282; E-mail: greentree66611@sina.com

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10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.09.019