2型糖尿病患者血管性認知功能障礙發(fā)生機制的研究進展

鹿凱利+徐玉振+趙玉武

摘 要 血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）是由腦血管病及血管性危險因素引起的一組以認知功能受損為特點的臨床綜合征。2型糖尿病是認知功能障礙的危險因素，而認知功能受損又會影響到2型糖尿病患者對血糖水平的自我管理能力，導致其腦血管并發(fā)癥及低血糖事件發(fā)生率增加，從而進一步加重認知功能障礙。本文概要介紹2型糖尿病相關VCI的發(fā)生機制，以期為2型糖尿病患者VCI的預防與治療提供新思路。

關鍵詞 血管性認知功能障礙 2型糖尿病 發(fā)病機制

中圖分類號：R749.25 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）15-0016-03

Research progress in the pathogenesis of vascular cognitive impairment in patients with type 2 diabetes

LU Kaili*， XU Yuzhen， ZHAO Yuwu**

（Department of Neurology， Shanghai 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Vascular cognitive impairment （VCI） is defined as a group of clinical syndromes characterized by cognitive impairment caused by various cerebral vascular diseases and vascular risk factors. Type 2 diabetes is an independent risk factor for vascular cognitive impairment， and cognitive dysfunction can impair the ability for patients to self-manage blood glucose levels， which can result in the increase of the risk of cerebrovascular diseases and hypoglycemia events and further accelerate the cognitive impairment. In this review， we summarize the pathogenesis of vascular cognitive impairment associated with type 2 diabetes so as to provide new ideas for the prevention and treatment of VCI.

KEY WORDS vascular cognitive impairment； type 2 diabetes； pathogenesis

血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）是指由腦血管病危險因素、顯性腦血管?。ㄈ缒X梗死和腦出血等）或非顯性腦血管病（如腦白質疏松和慢性腦缺血等）引起的一組臨床綜合征，包括非癡呆性VCI（VCI not dementia， VCIND）、血管性癡呆和混合性癡呆3種類型。VCI的臨床表現具有多樣性，可表現為一個或多個高級認知功能的受損或缺失，包括執(zhí)行力、語言、視空間和記憶能力等。

1 2型糖尿病與VCI

2型糖尿病是以高血糖和胰島素抵抗為特征的一種代謝性疾病，其顯著的病理生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力下降（胰島素抵抗）伴隨胰腺β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少或相對減少。既往研究已一致表明，2型糖尿病老年患者發(fā)生認知功能障礙和癡呆的風險提高[1-2]。除會提高阿爾茨海默病風險外，2型糖尿病還與VCI的發(fā)生相關?！奥固氐ぱ芯俊笔亲钤缣崾?型糖尿病與癡呆發(fā)生相關的大型流行病學研究[3]。此外，對前瞻性隊列研究的薈萃分析顯示，與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的VCI發(fā)生風險提高了2.5倍左右[2]。2型糖尿病老年患者的認知功能障礙可出現在許多認知領域，其中最常見的是精神運動速度減慢。隨著我國城市化和人口老齡化進程的加快、生活方式的改變，2型糖尿病老年患者數不斷增加，伴有認知功能障礙的糖尿病患者數也逐漸增加。

2型糖尿病伴隨的微血管和大血管病變已引起研究者和臨床工作者的廣泛關注，對這些病變的預防和藥物治療能使患者受益。不過，目前2型糖尿病相關管理和臨床指南尚未關注到患者的認知功能障礙，而2型糖尿病患者發(fā)生認知功能障礙和癡呆后會給患者及其家庭、社會帶來沉重的負擔。此外，2型糖尿病患者的自我管理能力是控制其高血糖和預防并發(fā)癥的關鍵，而認知功能障礙會降低患者的自我管理能力，使腦血管并發(fā)癥及低血糖事件發(fā)生率增加，從而進一步加重認知功能障礙。因此，將來的2型糖尿病管理還需關注患者、尤其是老年患者的認知功能。

2 2型糖尿病患者VCI的發(fā)生機制

2.1 高血糖

一項隨訪6年的前瞻性研究顯示，不管是否伴有糖尿病，血糖水平升高均可提高個體發(fā)生癡呆的風險[4]。慢性高血糖可使微血管基底膜變厚、局部腦血流降低而損害腦實質。既往研究證實，糖尿病患者體內的晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products， AGEs）水平顯著升高[5]。除有直接的神經損害作用外，AGEs還可激活中樞神經系統的小膠質細胞[5]。盡管小膠質細胞對維持中樞神經系統的正常功能至關重要，但其過度激活也會損害神經元。高血糖誘發(fā)的氧化應激亦可通過損害線粒體功能而損害神經元，最終導致認知功能障礙。

2.2 胰島素抵抗

正常情況下，當血糖水平升高時，胰腺β細胞會分泌胰島素來調控血糖水平。腦內的胰島素還具有神經營養(yǎng)和神經內分泌等功能。胰島素也有調節(jié)細胞膜N-甲基-D-天冬氨酸受體表達、誘導長時程增強的作用。負責乙酰膽堿合成的膽堿乙?；D移酶主要由胰島素受體陽性的皮層神經元表達，且其表達受到胰島素的調控。而乙酰膽堿是與認知功能相關的關鍵神經遞質，因此2型糖尿病可能通過此機制損害患者的認知功能。隨訪期達30余年的大型流行病學研究發(fā)現，腹型肥胖患者發(fā)生認知功能障礙的風險提高[6]，可能機制包括胰島素抵抗和高胰島素水平。過氧化酶體增殖物激活受體-γ激動劑可以提高胰島素的敏感性、降低氧化應激水平，且其治療的低血糖事件發(fā)生率低，但改善2型糖尿病患者認知功能的效果尚需得到臨床試驗的證實。

2.3 低血糖

低血糖會減少對腦內的營養(yǎng)物質供給，降低神經元重塑能力。盡管大多數低血糖的癥狀輕微，2型糖尿病患者能自我管理，但嚴重的低血糖可引起昏迷、腦損傷和血腦屏障破壞。一項對16 667例55歲以上2型糖尿病患者隨訪22年的研究發(fā)現，1 465例患者至少發(fā)生過1次低血糖事件[7]。校正相關危險因素后，研究顯示，與無低血糖事件的患者相比，發(fā)生過需要急診或住院治療的嚴重低血糖患者發(fā)生認知功能障礙的風險顯著提高，尤其是多次發(fā)生過低血糖事件的患者[7]，可能的機制包括：①嚴重低血糖導致神經細胞死亡，加速了認知功能障礙的進展；②低血糖可促進血小板聚集、誘發(fā)纖維蛋白原形成，從而損傷了腦內血管。此外，低血糖昏迷可損傷齒狀回和海馬CA1區(qū)的神經元受體，進而影響患者的學習和記憶能力。反復低血糖有可能通過損傷海馬區(qū)而影響患者的認知能，尤其易損傷老年患者的大腦[8]。因此，對2型糖尿病患者應制定個體化的血糖控制方案，尤其是對低血糖發(fā)生風險高的老年患者。

2.4 血腦屏障和神經血管單元的破壞

2型糖尿病及其伴存的其他危險因素（如高血壓、高血脂等）也可通過損害血腦屏障、改變微血管結構（如血管基底膜增厚、小動脈和深穿動脈改變等）而影響患者的認知功能[9]。出現血腦屏障破壞和微血管轉運功能障礙后，潛在的毒性代謝物就易進入大腦而誘發(fā)腦損傷。基質金屬蛋白酶在VCI患者腦脊液中的水平提高，其對血腦屏障破壞起著重要作用。此外，隨著年齡和病程增加，2型糖尿病患者的大腦血流自動調節(jié)功能下降，且腦血管結構及其功能改變，這些都會損害神經血管單元。當血流和氧的供給難以滿足神經活動的需要時，便會發(fā)生神經元功能受損和認知功能障礙。

2.5 影像學上的改變

隨著影像學技術的發(fā)展，2型糖尿病與VCI發(fā)生間的關系得到進一步的揭示。對頭顱磁共振成像術檢查結果的研究提示，2型糖尿病是癥狀性和腔隙性腦梗死的獨立危險因素[10]。前瞻性研究發(fā)現，卒中后3個月內，近50%的患者會因腦損傷位置及其面積的不同而出現不同程度的認知功能損害[11]。深穿支動脈堵塞引起腔隙性腦梗死后通常不出現明顯的卒中癥狀，但會逐漸損害患者的認知功能。此外，有研究顯示，與健康者相比，2型糖尿病患者的海馬體積顯著減小，此會損害患者的記憶力，而糖化血紅蛋白水平與海馬體積間存在著顯著的負相關關系[12]。對前瞻性影像學研究的薈萃分析還發(fā)現，腦白質病變是卒中和認知功能障礙的危險因素[13]。總之，2型糖尿病相關的微血管和大血管病變如腦梗死、腦白質病變和腦萎縮等影像學特征可能提示了患者的VCI發(fā)生風險。

2.6 血脂水平異常

一項大型隊列研究發(fā)現，校正混雜因素后，40 ～ 45歲且總膽固醇水平升高者的VCI發(fā)生風險顯著提高[14]?；A研究已經提示，除可降低血低密度脂蛋白膽固醇水平外，他汀類藥物還能通過提高一氧化氮合酶水平而改善腦血管收縮功能、降低α-腫瘤壞死因子水平而發(fā)揮抗炎作用。不過，關于降血脂治療是否可以預防及改善VCI，已有的研究結論不一。一項對8 000余名65歲以上中國老年人進行的橫斷面研究發(fā)現，他汀類藥物能夠降低2型糖尿病患者的認知功能障礙發(fā)生率[15]。但一項前瞻性研究卻未顯示他汀類藥物與VCI或阿爾茨海默病發(fā)生風險間的關系[16]。在各型認知功能障礙中，VCI最可能自他汀類藥物治療獲益。盡管缺乏來自臨床試驗的可靠的循證醫(yī)學證據，但目前許多醫(yī)生依然支持使用他汀類藥物作為VCI的一級和二級預防藥物。

2.7 下丘腦—垂體—腎上腺軸功能受損

臨床研究發(fā)現，與健康者相比，2型糖尿病患者的血皮質醇水平顯著升高[17]，且其與空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白和血壓水平呈顯著正相關性，可以提示患者體內代謝紊亂的程度。此外，2型糖尿病患者的下丘腦—垂體—腎上腺軸功能受損，地塞米松抑制后的血皮質醇水平顯著高于非糖尿病患者，而地塞米松抑制后的血皮質醇水平與認知功能下降程度間呈線性負相關關系[18]。因此，下丘腦—垂體—腎上腺軸功能受損可能在2型糖尿病相關的認知功能障礙的發(fā)生中起著一定的作用，但詳細的機制還待進一步研究的揭示。

3 VCI的治療研究展望

2型糖尿病相關的VCI會給患者及其家庭和社會帶來沉重的負擔，而目前對VCI尚無特異性的有效治療手段。膽堿酯酶抑制劑對輕中度VCI患者的認知功能有部分改善作用，而其他藥物如尼莫地平、銀杏葉制劑等對VCI患者認知功能的作用還待進一步研究的證實。鑒于2型糖尿病與VCI的發(fā)生密切相關，口服降血糖藥物、強化胰島素降血糖治療、改善胰島素抵抗、避免發(fā)生低血糖事件、抗炎和神經保護治療等可能為今后VCI的防治提供新的思路。

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