經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后心肌損傷的薈萃分析

朱　灝　任曉敏　潘道蓉　龐　思　田乃亮　張瑤俊

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經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后心肌損傷的薈萃分析

朱灝任曉敏潘道蓉龐思田乃亮張瑤俊

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后心肌損傷的發(fā)生率及預(yù)測(cè)因子。方法：全面檢索PubMed、Springer、Elsevier-SDOL、EMbase、SSCI、CNKI、VIP、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)，收集2009年1月至2015年11月發(fā)表的主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后心肌損傷的研究文獻(xiàn)。利用疾病患病率或發(fā)病率質(zhì)量準(zhǔn)則評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，運(yùn)用Comprehensive Meta-Analysis 2.0軟件進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果：最終納入9個(gè)研究，均為非隨機(jī)對(duì)照研究，共包含2 423例接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者。術(shù)后心肌損傷的總體發(fā)生率為20.5%(95%CI:18.5～22.7)。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)后發(fā)生心肌損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子包括：經(jīng)心尖途徑、早期手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足、瓣膜栓塞或需要置入第2個(gè)瓣膜、大出血或致命性出血、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前存在腎功能不全。結(jié)論：經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后心肌損傷的總體發(fā)生率高達(dá)20.5%，可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響，應(yīng)當(dāng)針對(duì)其預(yù)測(cè)因子進(jìn)行早期干預(yù)以改善患者預(yù)后。

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)；心肌損傷；預(yù)測(cè)因子；薈萃分析

嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)術(shù)后的臨床轉(zhuǎn)歸已得到明顯改善，目前全世界已有超過80 000例接受該手術(shù)治療的患者，為有外科手術(shù)禁忌的高齡患者帶來了福音[1]。2014年，美國(guó)針對(duì)CoreValve瓣膜的關(guān)鍵試驗(yàn)(Pivotal Trial)[2]首次表明，TAVR在外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)升高的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者中療效優(yōu)于外科瓣膜置換術(shù)，明顯降低了患者的1年死亡率(14.2%對(duì)19.1%)。同年Sapien XT瓣膜的安全性和有效性也得到了隨機(jī)多中心PARTNER Ⅱ試驗(yàn)[3]和歐洲PREVAIL TA研究[4]的證實(shí)。2015年新一代Sapien 3瓣膜在1 076例有中危手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者中取得了良好的療效，其30 d全因死亡率為1.1%，而早期PARTNER A試驗(yàn)中為5.2%[5]，這表明手術(shù)條件和設(shè)備改善使TAVR的適應(yīng)證擴(kuò)展至外科手術(shù)的中?；颊?。未來TAVR手術(shù)可能會(huì)替代外科手術(shù)[6]。

然而TAVR手術(shù)仍存在不少并發(fā)癥，影響患者預(yù)后[7]。圍手術(shù)期心肌梗死是TAVR術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，本文旨在系統(tǒng)綜述和分析重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者接受TAVR術(shù)后心肌損傷的發(fā)生率和預(yù)測(cè)因子。

1　資料和方法

本研究嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的PRISMA聲明進(jìn)行薈萃分析。

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照研究或注冊(cè)登記研究；(2)研究對(duì)象為所有接受TAVR的外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的患者；(3)研究報(bào)道了TAVR術(shù)后心肌損傷的發(fā)生率和預(yù)測(cè)因子。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究未給出TAVR術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物升高的具體數(shù)據(jù)；(2)研究未報(bào)道TAVR術(shù)后心肌損傷的發(fā)生率；(3)無法提取數(shù)據(jù)的研究。

1.2檢索策略

使用主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：“主動(dòng)脈瓣置換術(shù)”、“經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)”、“經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)”。英文檢索詞包括：“aortic valve replacement”、“transcatheter aortic valve replacement”、“transcatheter aortic valve implantation”、“myocardial injury”、“myocardial infarction”。系統(tǒng)檢索PubMed、Springer、Elsevier-SDOL、EMbase、SSCI、VIP、CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)中2009年1月至2015年11月發(fā)表的文獻(xiàn)。同時(shí)回顧參考文獻(xiàn)和早期薈萃分析，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3資料提取和質(zhì)量分析

提取資料包括納入研究基本情況(設(shè)計(jì)方案、樣本量)、研究對(duì)象的年齡、性別、手術(shù)途徑、心肌損傷定義、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)病史、使用自膨脹式瓣膜等基線資料和心肌損傷的發(fā)生率、預(yù)測(cè)因子。質(zhì)量分析采用Loney等提出的觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)準(zhǔn)則進(jìn)行評(píng)分，得分范圍0～7分，得分越高，表示文獻(xiàn)質(zhì)量越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究對(duì)照Cochrane手冊(cè)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指南，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)提取和計(jì)算。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonian and Laird模型，D-L模型)計(jì)算95%CI，設(shè)定顯著水平為0.05(雙側(cè))，并用森林圖展示假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果。使用I2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，當(dāng)I2>50%時(shí)，認(rèn)為存在顯著異質(zhì)性。敏感性分析通過每次剔除一個(gè)研究并重新進(jìn)行分析。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用Comprehensive Meta-Analysis Software 2.0軟件完成。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本情況

初檢文獻(xiàn)合計(jì)28篇，通過閱讀題目、摘要和全文，初篩后獲得文獻(xiàn)15篇。排除評(píng)述3篇，會(huì)議摘要2篇，無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)1篇。最終確定9篇文獻(xiàn)符合納入條件。所有納入的文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，研究地點(diǎn)分別在美國(guó)、瑞典、加拿大、德國(guó)、荷蘭、意大利等，其中5篇對(duì)TAVR術(shù)后心肌損傷發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子進(jìn)行了分析。本薈萃分析包括2 423例接受TAVR術(shù)的患者。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及患者基線特征見表1，質(zhì)量評(píng)分中位數(shù)為4分，最低為Carrabba等[8]的研究，為3分，是中等質(zhì)量文獻(xiàn)，其他文獻(xiàn)的評(píng)分?jǐn)?shù)≥4，為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.2心肌損傷的發(fā)生率及預(yù)測(cè)因子

通過隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)入選研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示TAVR術(shù)后心肌損傷的總體發(fā)生率為20.5%(95%CI:18.5～22.7,P<0.001)，見圖1。TAVR術(shù)后發(fā)生心肌損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子包括經(jīng)心尖途徑、早期手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足、瓣膜栓塞或需要置入第2個(gè)瓣膜、大出血或致命性出血、冠心病病史、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、術(shù)前存在腎功能不全(見表2)。

表1　入選研究的基線特征和文獻(xiàn)質(zhì)量

注：NA為不能提取數(shù)據(jù)；TA為經(jīng)心尖；VARC為瓣膜學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)

圖1　TAVR術(shù)后心肌損傷發(fā)生率的薈萃分析

預(yù)測(cè)因子OR95%CIP值報(bào)道文獻(xiàn) 冠心病病史0.950.38～2.380.9062篇 術(shù)前腎功能不全5.171.37～19.60.0151篇 手術(shù)時(shí)間0.0040.002～0.0050.0012篇R2 經(jīng)心尖途徑0.07<0.0011篇 早期手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足0.013<0.0011篇 瓣膜栓塞或需要置入第2個(gè)瓣膜0.019<0.0011篇 大出血或致命性出血0.007<0.0011篇

2.3敏感性分析

每次刪除一個(gè)研究，使用固定效應(yīng)模型評(píng)價(jià)其對(duì)薈萃分析結(jié)果的影響，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)某一研究使總體結(jié)局產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)改變。使用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型所得結(jié)果相似，說明合并結(jié)果穩(wěn)定性好，基本可靠。

3　討論

2011年瓣膜學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)(Valve Academic Research Consortium，VARC)對(duì)圍手術(shù)期心肌梗死作出了明確定義[17]：術(shù)后72 h內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)缺血癥狀(如胸痛、呼吸困難等)，并且心肌損傷標(biāo)志物升高(推薦使用肌酸激酶同工酶，術(shù)后峰值超過參考上限值的10倍或者超過5倍并且至少有2個(gè)導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)病理性Q波)。然而回顧本文所納入的各項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大部分研究中符合嚴(yán)格定義的圍手術(shù)期心肌梗死的報(bào)道較少，大多采取“心肌損傷”這一觀察終點(diǎn)。這是因?yàn)檫@些研究中發(fā)現(xiàn)符合心肌梗死心肌酶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的患者并非都合并有缺血癥狀，并且缺血癥狀的報(bào)道具有很大的主觀性，導(dǎo)致研究中對(duì)心肌梗死報(bào)道較少[18]。采用“心肌損傷”作為研究指標(biāo)，并且利用心肌損傷標(biāo)志物來定量分析和討論手術(shù)對(duì)于心肌損傷的影響程度，成為了許多研究者的共識(shí)。本研究對(duì)各研究文獻(xiàn)中心肌損傷標(biāo)志物水平升高至符合心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)的所有患者進(jìn)行分析，而不論該患者是否出現(xiàn)缺血癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的研究都采用了VARC定義來獲取TAVR術(shù)后心肌損傷相關(guān)的數(shù)據(jù)，也有部分研究采用了VARC-2定義[19]。因?yàn)榭紤]到在實(shí)際應(yīng)用中使用經(jīng)心尖途徑手術(shù)時(shí)，使用體外循環(huán)會(huì)導(dǎo)致心肌受損，所以在2013年VARC-2定義中更新圍術(shù)期心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)為：心肌損傷標(biāo)志物升高必須符合肌酸激酶同工酶升高5倍或肌鈣蛋白升高15倍。

Carrabba等[8]的研究中，TAVR術(shù)后心肌損傷的發(fā)生率為0.8%，該研究根據(jù)VARC定義采用肌酸激酶同工酶或肌鈣蛋白較基線水平升高作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均未采用經(jīng)心尖途徑手術(shù)，因此TAVR術(shù)后心肌損傷的發(fā)生率較低。而Kim等[13]研究報(bào)道的TAVR術(shù)后心肌損傷的發(fā)生率為59%，該研究采用VARC-2定義作為診斷圍手術(shù)期心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)術(shù)后72 h內(nèi)肌鈣蛋白峰值升高15倍這一標(biāo)準(zhǔn)，有59%的患者心肌損傷符合圍手術(shù)期心肌梗死。該研究中有42.6%的患者采用了經(jīng)心尖途徑的手術(shù)方式，這可能與術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物水平升高直接相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，TAVR術(shù)后心肌損傷的總體發(fā)生率為20.5%，這表明目前TAVR術(shù)后的心肌損傷發(fā)生率仍較高。

研究發(fā)現(xiàn)，TAVR術(shù)后心肌損傷與術(shù)后9個(gè)月患者死亡率升高相關(guān)。研究TAVR術(shù)后心肌損傷的預(yù)測(cè)因子有助于更深入地了解其發(fā)生機(jī)制，并采取預(yù)防或針對(duì)性治療措施，改善患者預(yù)后[14]。TAVR術(shù)后引起心肌損傷的原因很多。本研究發(fā)現(xiàn)，TAVR術(shù)后發(fā)生心肌損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子包括經(jīng)心尖途徑、早期手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足、瓣膜栓塞或需要置入第2個(gè)瓣膜、大出血或致命性出血、冠心病病史、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前存在腎功能不全。首先，經(jīng)心尖途徑的手術(shù)方式對(duì)心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)較大。經(jīng)心尖途徑因需要體外循環(huán)支持，而體外循環(huán)時(shí)血液暴露于氧合器，使用肝素、魚精蛋白、麻醉及手術(shù)異物均會(huì)引起補(bǔ)體激活和單核/巨噬細(xì)胞激活，進(jìn)而誘發(fā)大量炎性細(xì)胞因子釋放，引起心肌損傷。并且經(jīng)心尖途徑的手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，進(jìn)一步延長(zhǎng)了血流灌注不足的時(shí)間。其次，早期手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足主要表現(xiàn)在球囊膨脹式瓣膜置入時(shí)，需要快速心室起搏的支持，這一操作會(huì)引起術(shù)中低血壓和低血流灌注，而使用自膨脹式瓣膜時(shí)，則往往存在瓣膜型號(hào)偏大，置入過程中更易發(fā)生心肌機(jī)械壓迫和損傷[15]。瓣膜栓塞或置入第2個(gè)瓣膜都會(huì)使原有的管腔面積變小，形成類似主動(dòng)脈縮窄的情況，從而影響心肌灌注和心功能。其他如大出血或致命性出血、冠心病病史等均與手術(shù)中或術(shù)后缺血再次加重相關(guān)[9]。目前認(rèn)為，術(shù)前腎功能不全所導(dǎo)致的心肌損傷與心腎綜合征機(jī)制相似[15]。因此，任何導(dǎo)致心肌供血不足或機(jī)械損傷的因素，都會(huì)導(dǎo)致心肌損傷，反復(fù)缺血更會(huì)影響患者術(shù)后的心功能狀態(tài)，這在最近發(fā)表的關(guān)于TAVR術(shù)后心肌核磁共振顯像的研究中得到證實(shí)[14]。

本研究存在一定的局限性：(1)入選的文獻(xiàn)均為非隨機(jī)對(duì)照研究，樣本量較??；(2)對(duì)于心肌損傷的定義沒有統(tǒng)一；(3)入選文獻(xiàn)中缺乏相應(yīng)的原始心肌損傷標(biāo)志物升高的數(shù)據(jù)；(4)并非所有納入研究都可以提取完整和適合的數(shù)據(jù)，存在一定的偏倚。TAVR術(shù)后心肌損傷的發(fā)生機(jī)制及預(yù)防措施均需進(jìn)一步研究。

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(收稿：2015-12-07修回：2016-05-24)

(本文編輯：梁英超)

Meta-analysis of myocardial injury in patients with aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement

ZHU Hao,REN Xiaomin,PAN Daorong,PANG Si,TIAN Nailiang,ZHANG Yaojun.

Department of Cardiology,Nanjing First Hospital,Nanjing Medical University,Jiangsu 210006,China

Objective:To systematically review the incidences,predictors of myocardial injury in patients undergoing transcatheter aortic valve replacement (TAVR).Methods:We searched PubMed,Springer,Elsevier-SDOL,EMbase,SSCI,VIP,CNKI,Chinese biomedical literature database,Wanfang data resource between January 2009 and November 2015 for the publications or reports regarding the myocardial injury after TAVR.The quality of enrolled studies was assessed using Loneycriteria.Meta-analyses were performed by Comprehensive Meta-Analysis Version 2.0 software.Results:Nine eligiblenon-randomized controlled registries with a total of 2 423 patients with severe aortic stenosis undergoing TAVR were included in the present meta-analysis.The incidence of myocardial injury after TAVR was 20.5% (95%CI:18.5～22.7).The independent predictors of myocardial injury after TAVR reported in these studies included:transapical approach,early experience,valve embolization/second valve,major or life threatening bleeding,history of coronary heart disease,procedure time,baseline renal insufficiency.Conclusion:The estimated incidence of myocardial injury after TAVR was as high as 20.5%,which may result in a poor prognosis.Identification and management of predictive factors of myocardial injury could help to improve the prognosis of patients.

Transcatheter aortic valve replacement; Myocardial injury; Predictor; Meta-analysis

210006南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)心血管內(nèi)科

田乃亮，Email：tiannailiang@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.03.016