甲氨蝶呤局部注射聯(lián)合米非司酮口服治療剖宮產(chǎn)切口瘢痕妊娠的臨床研究

徐 虹，汪龍霞，羅渝昆，付曉宇，游艷琴（.解放軍總醫(yī)院超聲診斷科，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 00853）

臨床評價

甲氨蝶呤局部注射聯(lián)合米非司酮口服治療剖宮產(chǎn)切口瘢痕妊娠的臨床研究

徐 虹1，汪龍霞1，羅渝昆1，付曉宇2，游艷琴2
（1.解放軍總醫(yī)院超聲診斷科，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100853）

目的：探討甲氨蝶呤（MTX）局部注射聯(lián)合米非司酮口服治療剖宮產(chǎn)切口瘢痕妊娠的臨床療效。方法：選取2008 -2016年在我院超聲診斷科行甲氨蝶呤局部注射聯(lián)合米非司酮口服治療的瘢痕妊娠患者，共計62例，行超聲引導(dǎo)下病灶局部注射MTX（50 ～ 75 mg），術(shù)后聯(lián)合口服米非司酮（25 mg，bid，連服3 d）。治療后每周觀察患者血βHCG值下降情況，病灶大小及血流情況，病灶處肌壁厚度，陰道出血情況及肝功能指標(biāo)等。結(jié)果：62例患者均于治療后復(fù)查血βHCG逐漸下降至正常，病灶周邊血流信號逐漸減少，病灶大小逐漸縮小至消失，病灶處肌壁厚度逐漸增厚，部分患者出現(xiàn)少量陰道出血后逐漸好轉(zhuǎn)，僅1例出現(xiàn)陰道大量出血，未見肝功能受損現(xiàn)象。結(jié)論：甲氨蝶呤局部注射聯(lián)合米非司酮口服治療剖宮產(chǎn)切口瘢痕妊娠具有良好的臨床療效，該法簡便、安全、有效，可作為瘢痕妊娠有效的微創(chuàng)治療方法。

βHCG；甲氨蝶呤；米非司酮；瘢痕妊娠；介入治療

近年來，剖宮產(chǎn)手術(shù)發(fā)生率不斷上升，據(jù)文獻［1］報道1990以前我國剖宮產(chǎn)率不足5%，然而2014年全國數(shù)據(jù)顯示我國剖宮產(chǎn)率已高達(dá)54%。隨著我國相關(guān)政策的放開，剖宮產(chǎn)術(shù)后再次妊娠的孕婦數(shù)量大幅度增加，因此剖宮產(chǎn)切口部位瘢痕妊娠的發(fā)生率也逐年增加，目前發(fā)生率高達(dá)到1/1800 ～ 1/2500［2］。瘢痕妊娠是指孕囊不同程度著床于剖宮產(chǎn)切口瘢痕處并向瘢痕深處肌層植入，孕囊植入周圍滋養(yǎng)血管增生，肌壁變薄。發(fā)生切口部位瘢痕妊娠早期如果不進行及時有效的診治處理，可能會發(fā)生胎盤植入，子宮破裂，大出血等危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，對于剖宮產(chǎn)切口瘢痕妊娠的早期診斷，合理有效的臨床處理極為重要。以往對于瘢痕妊娠的治療方法包括子宮動脈栓塞后清宮術(shù)，宮腹腔鏡聯(lián)合取胎或切除妊娠部位，病情危急大出血時甚至需要切除子宮等手術(shù)治療方法，但治療風(fēng)險大，出血多，創(chuàng)傷大［3］；藥物治療瘢痕妊娠的方法主要是甲氨蝶呤（MTX）肌肉注射配合口服殺胚藥的應(yīng)用［4］。超聲引導(dǎo)下病灶局部注射甲氨蝶呤聯(lián)合口服米非司酮治療的報道僅見小樣本個案報道［5］。筆者對我院超聲科就診并進行超聲引導(dǎo)下MTX局部注射聯(lián)合米非司酮口服治療的患者臨床資料進行回顧分析，對該治療方法的臨床療效進行觀察，了解治療后病灶的臨床變化，分析其安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1臨床資料

1.2儀器設(shè)備

超聲引導(dǎo)下介入治療選用SEQUERA 512等具有腔內(nèi)或腹壁超聲檢查條件并配有相應(yīng)引導(dǎo)支架的超聲儀器；穿刺選擇21GPTC針。

1.3術(shù)前檢查

術(shù)前抽靜脈血檢查血βHCG，血常規(guī)，肝腎功能，凝血功能，血清四項；彩色多普勒超聲檢查評估病灶部位，大小，血流，瘢痕處肌壁厚度等。

1.4治療方法

可選擇經(jīng)陰道或經(jīng)腹壁途徑穿刺主要治療。1）孕囊型患者穿刺針刺入孕囊中心抽出囊內(nèi)羊水后依據(jù)孕囊大小和血βHCG值情況注射MTX 50 ～ 75 mg （100 mg溶于1 ～ 2 mL 0.9%氯化鈉注射液中）。2）包塊型病灶選擇滋養(yǎng)血流豐富處局部單點或者兩點共注射MTX 50 ～ 75 mg。3）治療后次日患者口服米非司酮治療，服藥方法每次25 mg，bid，連服3 d。4）治療后每周復(fù)查血βHCG（血βHCG下降＞ 15%［6］認(rèn)為治療有效），下降不明顯可考慮給予第二個療程循環(huán)治療。

1.5療效評價

1.2.2 基因組DNA提取 抽取患兒及父母外周靜脈血各2ml，以乙二胺四乙酸二鉀抗凝。使用QIAGEN公司生產(chǎn)的Qiamp DNA Blood Mini Kit 對受檢者外周血進行基因組DNA的提取，并用Thermo NANO DROP 2000分光光度計檢測DNA的濃度和純度，要求DNA樣本純度OD A260/A280介于1.8～2.0之間。

所有患者治療后每周復(fù)查血βHCG下降情況，依據(jù)病情間隔1 ～ 2周復(fù)查超聲，了解病灶大小變化及周邊滋養(yǎng)血流變化情況，直到血βHCG值下降至正常水平，超聲檢查病灶完全消失，局部滋養(yǎng)血流消失認(rèn)為痊愈。同時定期復(fù)查肝腎功能及血常規(guī)，以便了解MTX用藥后的毒副作用。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，兩組間差異性比較采用t檢驗，以P ＜0.05為差異有顯著性意義。分類資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

所有患者MTX病灶局部穿刺注藥治療都在門診超聲介入治療室順利完成。治療后觀察1 h，返回病房或家中繼續(xù)口服米非司酮進行治療。

2.1βHCG下降情況

5例孕囊型病灶治療后因持續(xù)陰道少量出血、βHCG下降緩慢（＜ 15%），復(fù)查陰道超聲見瘢痕部位病灶內(nèi)仍有豐富血流信號，分別于第1次聯(lián)合用藥治療后3 ～ 7周行第2次治療。孕囊型患者治療后1周復(fù)查，6例患者βHCG值稍升高以外，第2周后復(fù)查βHCG持續(xù)下降直至正常。βHCG恢復(fù)時間（36±13） d （20 ～ 138 d）。其中，清宮術(shù)后包塊型瘢痕妊娠的患者穿刺治療前βHCG值較孕囊型低，穿刺治療后βHCG恢復(fù)時間快。詳見表1。

表1　患者血βHCG下降情況Tab 1 The decline of serum βHCG in patients

2.2出血情況

61例患者均有陰道少量間斷出血，持續(xù)時間長短不一，平均（23±16） d（10 ～ 58 d）。僅1例患者于治療后5 d出現(xiàn)陰道大量出血，急診收入院行子宮動脈栓塞治療，18 d后再次行MTX局部注射治療，該例患者就診時孕周8周2天，βHCG值高達(dá)90 841 U·L-1。

2.3病灶情況

3例住院患者治療前βHCG均＞ 50 000 U·L-1，孕囊平均直徑＞ 3 cm，治療后陰道少量出血，超聲檢查發(fā)現(xiàn)孕囊已部分剝脫，聯(lián)合治療后βHCG值＜ 5000 U·L-1時行超聲引導(dǎo)下刮宮完整吸出孕囊，術(shù)中出血60 ～ 100 mL；其他患者未做任何處理，復(fù)查陰道超聲瘢痕部位病灶完全消失，平均時間（37±28） d （21 ～156 d）。詳見表2。

表2　病灶消失情況Tab 2 The disappearance of lesion

2.4瘢痕部位肌壁厚度

其中26例患者治療前與治療后1個月超聲測量瘢痕部位肌壁厚度，發(fā)現(xiàn)厚度均有所增加，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。詳見表3。

表3　26例患者治療前后瘢痕部位肌壁厚度情況Tab 3 The thickness of lesion before and after therapy in 26 patients

3 討論

3.1臨床療效

MTX是抗細(xì)胞代謝類藥物，可阻止細(xì)胞的DNA合成，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞分裂，臨床已經(jīng)廣泛用于異位妊娠的保守治療，有學(xué)者研究證實子宮瘢痕妊娠對MTX反應(yīng)良好［7］。米非司酮作為孕酮拮抗劑炔諾酮衍生藥物，與內(nèi)源性孕酮競爭結(jié)合受體，從而阻斷孕酮對子宮肌層內(nèi)孕酮受體的作用，使絨毛組織及蛻膜變性，同時還可釋放內(nèi)源性前列腺素，導(dǎo)致促黃體素下降，黃體失去支持而萎縮，從而使胚囊壞死、吸收［8］。Peng等［9］報道，108例CSP患者單一局部MTX治療和全身MTX治療的治愈率為69.2%和67.3%，因此認(rèn)為局部治療效果優(yōu)于全身治療。另，有學(xué)者提出MTX和米非司酮的聯(lián)合使用可使治療效果加倍，在殺死胚胎的同時，保留子宮的完整，從而保留患者的生育功能［10］。

以往文獻研究認(rèn)為超聲引導(dǎo)下瘢痕妊娠介入治療僅適用于βHCG值 ＜ 5000 U·L-1的患者，而本研究選取的孕囊型患者βHCG多數(shù)高于5000 U·L-1，治療后僅1例患者出現(xiàn)陰道大量出血，其余均為陰道少量間斷出血，所有治療患者均未見肝腎功能及骨髓造血功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥。孕囊型患者因血βHCG基礎(chǔ)值較高，因此與包塊型患者比較血βHCG下降緩慢，時間長；治療的孕囊型患者中，5例術(shù)前血βHCG較高（最高為157 263 U·L-1），治療后隨診發(fā)現(xiàn)血βHCG值下降緩慢，病灶大小變化不明顯，陰道間斷出血時間長，因此針對以上情況再次給予第二個療程循環(huán)用藥以加速病灶的清除。這與文獻報道對于局部含胎芽胎心的病灶或βHCG較高的病灶直接給予間隔一周循環(huán)用藥，連續(xù)用藥三個周期的療效優(yōu)于單個周期用藥的報道相符［11］。但比較孕囊型和包塊型兩組再次注藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因可能與包塊組樣本量過少有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，所有治療病灶隨診觀察發(fā)現(xiàn)在治療后病灶逐漸緩慢縮小，周邊血流減少，因此MTX局部注射聯(lián)合米非司酮口服治療瘢痕妊娠不僅適用于βHCG ＜ 5000 U·L-1的患者，對于βHCG ＞5000 U·L-1的患者也是安全有效的治療方法。

對兩組患者治療后是否行清宮術(shù)進行比較研究，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因可能是包塊型均為清宮治療后患者，血βHCG基礎(chǔ)值較低，藥物聯(lián)合治療臨床療效好所以均未進行刮宮，而孕囊型患者中多數(shù)治療后病情穩(wěn)定，因此未進行不必要的清宮。孕囊型與包塊型治療后病灶完全消失時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這是因為局部病灶吸收快慢與病灶大小及局部血流情況相關(guān)，雖然包塊型血βHCG下降快，但包塊部位病灶吸收也很緩慢，而部分孕囊型治療后轉(zhuǎn)變?yōu)榘鼔K型，因此病灶消失時間兩者比較無顯著性差異。

對其中26例分析治療前及治療后1個月的瘢痕處肌壁厚度，雖然測定值有所增加，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），分析原因可能是因為局部病灶本身厚度較薄，測量誤差大，且測量選取治療后1個月，局部病灶吸收尚不完全，因此變化不顯著，同時研究樣本量尚少，有待于進一步加大樣本量。

3.2并發(fā)癥處理

3.2.1血βHCG反彈現(xiàn)象 孕囊型患者中6例治療后1周內(nèi)出現(xiàn)血βHCG不降反升的現(xiàn)象，對這些患者繼續(xù)觀察1周后發(fā)現(xiàn)βHCG升高后大幅度下降，筆者認(rèn)為可能因為患者血βHCG均為治療前3 ～ 5天的檢查值并非治療當(dāng)時的情況，此βHCG值并不能完全反映治療前血βHCG的真實情況，因此治療后第2周觀察血βHCG只要能有效下降，對于早期的反彈現(xiàn)象無需太過緊張，應(yīng)繼續(xù)觀察，密切隨診。而包塊型未發(fā)生血βHCG反彈現(xiàn)象，可能是因為治療前均已進行了一定程度的殺胚治療，其滋養(yǎng)細(xì)胞活性已經(jīng)下降。比較孕囊型與包塊型兩組差別無統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因可能是因為包塊型組患者病例尚少，需進一步加大樣本量進行研究。

3.2.2陰道出血現(xiàn)象 多數(shù)患者在病灶完全治愈前會出現(xiàn)陰道間斷少量出血，認(rèn)為與胚胎組織死亡引起的不完全流產(chǎn)癥狀有關(guān)，另有部分患者在治療后可能會出現(xiàn)孕囊脫落，類似藥流后反應(yīng)。當(dāng)孕囊完全脫落后，陰道出血迅速減少并消失。其中1例陰道大量出血的患者治療前孕周較大，βHCG值較高，CDFI檢查示病灶局部血流信號豐富，因此治療風(fēng)險也相對增高。但另外2例血βHCG ＞100 000 U·L-1的患者治療后病情相對穩(wěn)定，并未出現(xiàn)陰道大出血，因此提示MTX局部注射聯(lián)合米非司酮口服治療剖宮產(chǎn)切口瘢痕妊娠，在臨床密切隨診的條件下可嘗試放寬指征。所有治療后的患者要密切觀察陰道出血情況，少量間斷出血患者應(yīng)注意避免感染；大量出血患者應(yīng)及時行手術(shù)治療。

綜上，剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠隨著剖宮產(chǎn)率的升高而逐漸增加，該病臨床診斷及處理較為棘手［12］，因此臨床上對病灶局部注射聯(lián)合口服用藥的研究并不多見，研究尚不深入。本研究結(jié)果顯示，在臨床及影像學(xué)嚴(yán)密監(jiān)測下行超聲引導(dǎo)下局部注射MTX聯(lián)合口服米非司酮治療剖宮產(chǎn)切口瘢痕妊娠，此治療方法是安全有效的，必要時給予循環(huán)聯(lián)合用藥臨床療效好。該治療方法對患者而言療效好、痛苦小、創(chuàng)傷小、費用低，全身副作用小，尤其對早期確診的CSP患者效果更佳；對孕周較大、血βHCG值明顯升高的患者，可在介入治療后住院觀察病情變化以確保治療的安全性。

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Clinical study of the treatment with local injection of methotrexate combining oral medication of mifepristone for cesarean section scar pregnancy

XU Hong1， WANG Long-xia1， LUO Yu-kun1， FU Xiao-yu2， YOU Yan-qin2
（1. The Department of Ultrasound， PLA General Hospital， Beijing 100853， China； 2. The Department of Obstetrics and Gynecology， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective: To explore the clinical efficacy of the treatment with local injection of methotrexate combining oral medication of mifepristone for the cesarean scar pregnancy. Methods: A total of 62 patients with cesarean scar pregnancy in the department of ultrasound were chosen and treated by local injection of methotrexate combining oral medication of mifepristone，MTX （50 - 75 mg） was used for local injection into nidus by ultrasonic guidance， and mifepristone （25 mg， bid， for 3 days） was used after operation. After the therapy， the clinical efficacy was observed every week （including the decrease of blood βHCG，the size and the blood flow of lesion， the thickness of muscle in the lesion， the vaginal bleeding and the liver function）. Results: After the treatment， the blood of βHCG gradually decreased to normal， the blood flow surrounding the lesion decreased， the size of lesion gradually reduced and finally disappeared， the muscle wall in the lesions gradually thickened for all the patients. Most of the patients had a little vaginal bleeding， only one patient appeared massive veginal bleeding. The patients did not have liver damage. Conclusion: Local injection of methotrexate combining oral medication of mifepristone for cesarean section scar pregnancy has a good clinical effect. It's a simple， safe and effective treatment with minimally invasive for the cesarean scar pregnancy.

β-Human chorionic gonadotropin （βHCG）； Methotrexate （MTX）； Mifepristone； Scar pregnancy； Interventional therapy

R969.4

A

1672 - 8157（2016）04 - 0197 - 04

解放軍總醫(yī)院臨床科研扶持基金項目（2015PCTSYS-2019）

汪龍霞，女，主任醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科超聲診斷及介入治療。E-mail：13693685342@163.com

徐虹，女，博士，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科超聲診斷及介入治療。E-mail：xuhong830@sina.com

2016-03-03

2016-05-21）