口服雙膦酸鹽用藥史對(duì)靜脈注射唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松發(fā)熱不良反應(yīng)的影響

王　翯，胡肇衡，陳　玲，潘　宇

(1. 河北省保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌一科， 河北保定　071000； 2. 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 北京　100044； 3. 北京昌平區(qū)醫(yī)院內(nèi)分泌科， 北京 102200)

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·論著·

口服雙膦酸鹽用藥史對(duì)靜脈注射唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松發(fā)熱不良反應(yīng)的影響

王翯1，胡肇衡2△，陳玲2，潘宇3

(1. 河北省保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌一科， 河北保定071000； 2. 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 北京100044； 3. 北京昌平區(qū)醫(yī)院內(nèi)分泌科， 北京 102200)

目的：唑來(lái)膦酸作為一種靜脈的雙磷酸鹽類藥物已被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥，尤其是對(duì)于口服雙磷酸鹽不耐受或依從性差的患者，但發(fā)熱等不良反應(yīng)影響了該藥的使用，探討有口服雙膦酸鹽史對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者在首次靜脈滴注唑來(lái)膦酸(密固達(dá))5mg后發(fā)熱率的變化及其影響因素。方法：對(duì)在就診的骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行雙能X線骨密度檢查，根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，T值≤-2.5被定義為骨質(zhì)疏松。對(duì)其中113例首次靜脈滴注唑來(lái)膦酸治療的骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行分析，其中有口服阿侖膦酸鈉史者35例，記為A組，無(wú)口服阿侖膦酸鈉史者78例，記為B組。比較治療前口服雙膦酸鹽治療時(shí)間與治療后發(fā)熱發(fā)生率的關(guān)系及靜脈滴注唑來(lái)膦酸后發(fā)熱的影響因素。結(jié)果：35例有口服阿侖膦酸鈉史者中，無(wú)高熱，2例有中低度發(fā)熱反應(yīng)(5.71%)。78例無(wú)雙膦酸鹽用藥史者中，33人出現(xiàn)發(fā)熱(42.3%)，其中低熱15人、中度熱14人、高熱4人，卡方檢驗(yàn)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，另外，對(duì)在門診與病房接受靜脈滴注唑來(lái)膦酸患者發(fā)熱情況進(jìn)行分析，用藥地點(diǎn)對(duì)發(fā)熱發(fā)生率無(wú)影響。二元Logistic回歸分析顯示口服雙磷酸鹽用藥史是發(fā)熱的保護(hù)性因素，既往口服雙膦酸鹽每增加1個(gè)月，首次靜脈滴注唑來(lái)膦酸的發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)減少23.1%。結(jié)論：既往有口服含氮雙膦酸鹽阿侖膦酸鈉用藥史者，在首次接受靜脈滴注唑來(lái)膦酸5mg治療時(shí)，可顯著減少急性炎性的發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率，即口服含氮雙膦酸鹽阿侖膦酸鈉用藥史是首次接受靜脈滴注唑來(lái)膦酸發(fā)熱不良反應(yīng)的保護(hù)性因素。

雙膦酸鹽類；骨質(zhì)疏松癥；唑來(lái)膦酸；發(fā)熱

雙膦酸鹽是抗骨質(zhì)疏松治療最主要的一類藥物，每年一次唑來(lái)膦酸5mg靜脈滴注為骨質(zhì)疏松癥治療提供了一種簡(jiǎn)單有效手段，尤其是口服雙膦酸鹽不耐受，或不能規(guī)律服藥依從性差的患者[1],但唑來(lái)膦酸注射液的主要毒副作用(如發(fā)熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)疼等癥狀)影響了該藥的使用。研究表明[2-3]，首次靜脈滴注唑來(lái)膦酸注射液后發(fā)熱發(fā)生率為15%～30%，第2次下降至2%～4%，第3次則不足1%，既往有靜脈滴注唑來(lái)膦酸用藥史可以明顯減少后續(xù)治療的發(fā)熱反應(yīng)，那么有過(guò)口服雙膦酸鹽用藥史是否也能減輕注射唑來(lái)膦酸的發(fā)熱反應(yīng)，本文對(duì)河北省保定市第一中醫(yī)院一組首次靜脈滴注唑來(lái)膦酸治療的骨質(zhì)疏松癥患者資料進(jìn)行回顧性研究。

1　資料與方法

1.1對(duì)象

選擇保定市第一中心醫(yī)院2012年10月至2014年2月門診或病房首次接受唑來(lái)膦酸(密固達(dá))5mg注射液治療的骨質(zhì)疏松癥患者，有完整的病歷資料和隨訪記錄者113例，其中57人在門診治療，56人住院治療。113例觀察對(duì)象，年齡39～87歲，平均68±10歲，男性17例，女性96例。有口服阿侖膦酸鈉史者35例(阿倫磷酸鈉10mg每日或70mg每周)， 記為A組，用藥療程3～120個(gè)月，平均29個(gè)月,余78例既往無(wú)口服或靜脈雙膦酸鹽用藥史，為對(duì)照組B組。

所有患者均經(jīng)HOLOGICDelphi型DEX骨密度儀檢測(cè)達(dá)到WHO骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松證的適應(yīng)證。經(jīng)血肌酐和血鈣檢測(cè)合格及告知藥物可能的不良反應(yīng)。所有對(duì)象接受治療前均已排除發(fā)熱，嚴(yán)重肝、腎疾病和心、腦、肺等疾病。

1.2方法

治療當(dāng)日給予水化(250～500mL生理鹽水靜脈滴注或飲水500mL)，然后唑來(lái)膦酸注射液5mg/100mL靜脈滴注,不少于15min，囑注射日適當(dāng)多飲水。記錄注射前及注射后3日內(nèi)腋下體溫，備用對(duì)乙酰氨基酚片，如體溫高于37.5℃，可酌情4～6h服用1次。

體溫≥37.3 ℃視為發(fā)熱，同時(shí)根據(jù)體溫分為低熱(37.3～38.0 ℃)、中度熱(38.1～39.0 ℃)、高熱(39.1～41.0 ℃)和超高熱(41.0 ℃以上)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析，患者的一般資料、雙膦酸鹽用藥史和體溫?cái)?shù)據(jù)資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)發(fā)熱的影響因素進(jìn)行Pearson相關(guān)分析和Logistic回歸分析。

2　結(jié)果

2.1一般資料

A、B兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)(bodymassindex，BMI)、骨密度(bonemineraldensity，BMD)、血肌酐(serumcreatinine,Cr)、血尿酸(blooduricacid,UA)、總膽固醇(totalcholesterol,CHO)、甘油三酯(triglyceride,TG)、空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG)、血鈣(bloodcalcium,Ca)組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者具有可比性。

2.2靜脈滴注唑來(lái)膦酸后發(fā)熱反應(yīng)的頻度和程度

A組2人發(fā)熱(37.5 ℃ 38.0 ℃)占5.71%，無(wú)高熱；B組33人發(fā)熱，發(fā)熱率42.3%，其中高熱僅4人(5.12%)，發(fā)熱發(fā)生率兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002，表1)。

兩組總的發(fā)熱率為30.97%(35/113)，高熱4人占3.5%，其中22人發(fā)熱1d,11人持續(xù)2d,1人持續(xù)3d。有15人口服過(guò)對(duì)乙酰氨基酚緩釋片，余未用退熱藥。

表1　A、B兩組患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后發(fā)熱反應(yīng)比較

Dataarepresentedfor2testamonggroups,2=15.201, P=0.002.

2.3在門診或病房唑來(lái)膦酸靜脈滴注治療對(duì)發(fā)熱反應(yīng)的影響

以病例來(lái)源劃分，在門診或病房唑來(lái)膦酸靜脈滴注治療對(duì)發(fā)熱反應(yīng)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.435，表2)。

表2　門診與病房靜脈滴注唑來(lái)膦酸后發(fā)熱反應(yīng)比較

Dataarepresentedfor2testamonggroups,2=2.73, P=0.435.

2.4唑來(lái)膦酸靜脈滴注發(fā)熱反應(yīng)的影響因素分析

對(duì)BMI、曾口服雙膦酸鹽月數(shù)、年齡、性別、FBG、TG、CHO、CR、UA、Ca等與治療后發(fā)熱程度進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果口服雙膦酸鹽月數(shù)與發(fā)熱程度呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.228，P=0.015)，余參數(shù)均與發(fā)熱無(wú)相關(guān)關(guān)系。

以發(fā)熱為應(yīng)變量，以上述各參數(shù)變量為自變量進(jìn)行二因素Logistic回歸分析，在P<0.05水平時(shí)只有口服雙膦酸鹽月數(shù)進(jìn)入方程，P=0.046，為獨(dú)立影響因素,并顯示既往口服雙膦酸鹽每增加1個(gè)月，可使靜脈滴注唑來(lái)膦酸后的發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)減少 23.1%。

3　討論

目前雙膦酸鹽為一線抗骨質(zhì)疏松治療用藥，第二代和第三代均為含氮雙膦酸鹽，作用靶點(diǎn)是直接抑制法尼基焦磷酸(farnesylpyrophosphate，F(xiàn)PP)合成酶，使甲羥戊酸途徑不能合成FPP和雙香葉基焦磷酸(pyrophosphate，GGPP)， 限制了破骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白合成，使得破骨細(xì)胞喪失功能而最終凋亡。含有雙氮雜環(huán)的唑來(lái)膦酸是第三代雙膦酸鹽，比第二代含氮雙膦酸鹽有更強(qiáng)的法尼基焦磷酸合成酶的抑制作用，是阿侖膦酸鈉的25～114倍,帕米膦酸的100～850倍[4-5]，具有更強(qiáng)抗骨質(zhì)疏松治療作用。唑來(lái)膦酸經(jīng)靜脈給藥，強(qiáng)效地抑制法尼基焦磷酸合成酶，有力地抑制了破骨細(xì)胞的活性，同時(shí)也使得其上游的香葉基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯急劇堆積，并與Vγ9Vδ2T細(xì)胞受體結(jié)合，激活T細(xì)胞并增殖，釋放腫瘤壞死因子α及白細(xì)胞介素-6,激發(fā)炎癥反應(yīng)[6-7]。表現(xiàn)為發(fā)熱、肌肉疼痛等急性毒副作用，隨著時(shí)間推移，上述物質(zhì)被快速清除，毒副作用消失。

盡管唑來(lái)膦酸存在發(fā)熱、肌肉疼痛的毒副作用，但由于其強(qiáng)效的抗骨質(zhì)疏松作用和1年僅1次的高依從性，唑來(lái)膦酸5mg注射劑仍被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。唑來(lái)膦酸再次使用時(shí)發(fā)熱反應(yīng)明顯減少，是由于T細(xì)胞對(duì)反復(fù)刺激的記憶效應(yīng)，對(duì)因法尼基焦磷酸合成酶抑制引發(fā)的藥物毒副作用明顯減少，有利于進(jìn)一步改善患者的依從性而增加長(zhǎng)期療效。本研究A組曾口服阿侖膦酸鈉，也是含氮雙膦酸鹽，作用機(jī)制與唑來(lái)膦酸相似[8]，只是對(duì)法尼基焦磷酸合成酶的抑制要弱，而且口服制劑的吸收利用度很小，故其發(fā)熱毒副作用不明顯，但經(jīng)過(guò)一段較長(zhǎng)時(shí)間的口服治療后，依然會(huì)不斷地在骨組織吸附蓄積，有類似唑來(lái)膦酸治療的類同效應(yīng)，使這些患者即使首次接受唑來(lái)膦酸靜脈滴注也不會(huì)發(fā)生顯著的急性炎性反應(yīng)。從本研究Logistic回歸方程可以預(yù)測(cè)每增加口服雙膦酸鹽1個(gè)月，便可使初次靜脈滴注唑來(lái)膦酸的發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)降低23.1%。

因擔(dān)心唑來(lái)膦酸的高熱反應(yīng)，臨床醫(yī)師通常建議患者住院治療，為此本研究也觀察了門診與病房使用唑來(lái)膦酸滴注的毒副作用，兩組間發(fā)熱比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以本組骨質(zhì)疏松患者大部分于門診進(jìn)行唑來(lái)膦酸靜脈滴注治療，可減輕患者負(fù)擔(dān)，方便治療。本組觀察病例首次靜脈滴注唑來(lái)膦酸后總的發(fā)熱率為30.97%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本一致[1]。發(fā)熱多為1～2d的低熱和中度熱，即使在B組高熱發(fā)生率僅為5%。只要符合藥物適應(yīng)證，不是衰竭的患者，補(bǔ)充足夠水分，備好解熱鎮(zhèn)痛藥，給予靜脈滴注唑來(lái)膦酸治療大部分患者是可以耐受的。對(duì)于既往有雙膦酸鹽用藥史，不論是靜脈還是口服制劑均可以明顯減少再次使用靜脈唑來(lái)膦酸的發(fā)熱等毒副作用，為更多需要雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松癥患者提供方便。

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(2015-11-21收稿)

(本文編輯：王蕾)

Influenceofhistoryoforalbisphosphonatesontheincidencerateoffeverafterintravenousinjectionofzoledronicacidinpatientswithosteoporosis

WANGHe1,HUZhao-heng2△,CHENLing2，PANYu3

(1.theFirstDepartmentofEndocrinologyandMetabolism,theFirstCentralHospitalofBaoding,Baoding071000,Hebei,China； 2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,PekingUniversityPeople’sHospital,Beijing100044,China; 3.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ChangpingHospital,Beijing102200,China)

Objective：Toinvestigatetheprevalenceoffeverafterintravenousinjectionofforthefirsttimeinosteoporoticpatientswhohaveorhaven’ttakenbisphosphonatesorally.Methods:Bonemineraldensitymeasurementwasconductedoftheosteoporoticpatientsusingdual-energyX-rayabsorptiometrymethod,andaccordingtotheWHOdiagnosticcriteriaforosteoporosis,thepatientwhoseTscorewaslessthan-2.5wasdefinedasosteoporosis.Thedataof113osteoporoticpatientswhoreceivedintravenousinjectionofzoledronicacidinourhospitalforthefirsttimewereusedforanalysis.Amongthem, 35whohadthehistoryoforalbisphosphonatesweredefinedasgroupA,and78whodidn’thavethehistoryoforalbisphosphonatesweredefinedasgroupB(controlgroup).Moreover,wealsocomparedtheprevalencesoffeverbetweenthepatients.Pearsonchi-squaretestwasusedtoinvestigatetheassociationbetweenoralbisphosphonatestherapyandprevalenceoffever,andbinarylogisticregressionwasusedtoanalyzetheimpactfactorsoffeverafterintravenousinjectionofzoledronicacid.Results:Amongthe35patientswhohadthehistoryoforalbisphosphonates,nobodyhadhighfever,and2patientshadlowormo-deratedegreeoffever(5.71%).Amongthe78patientswhodidn’thavethehistoryoforalbisphosphonates, 33patientshadfever(42.3%), 15withlowfever,and14withmoderatedegreeoffever,and4withhighfever.Pearsonchi-squaretestshowedthattheprevalenceoffeverbetweengroupAandgroupBhadsignificantdifference,andthatdifferencesofprevalenceoffeverbetweentheoutpatientsandtheinpatientswasnotstatisticallysignificant.BinaryLogisticregressionanalysisshowedthatoralbisphosphonatesmedicationhistorywasaprotectivefactoroffever,andwiththeincreasingofpreviousoralbisphosphonatesforonemonth,therewasareductionoffeverfor23.1%.Conclusion:Patientswhohavethehistoryoforalnitrogenousbisphosphonatesalendronatehaveasignificantreductioninprevalenceoffeverafterintravenousinjectionofzoledronicacidforthefirsttime.Thatis,oralnitrogenousbisphosphonatesalendronatehistoryisaprotectivefactoroffeverforpatientswithintravenousinjectionofzoledronicacidforthefirsttime.

Bisphosphonates；Osteoporosis;Zoledronicacid;Fever

R59

A

1671-167X(2016)04-0680-03

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.04.022

△Correspondingauthor’se-mail,huzhaoheng@sina.com

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