中藥肝損傷的流行特點、風(fēng)險因素及評價

宋海波，韓 玲（.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心，北京 00045；.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，北京 00038）

中藥毒理學(xué)前沿—肝毒性

中藥肝損傷的流行特點、風(fēng)險因素及評價

宋海波1，韓 玲2
（1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心，北京 100045；2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，北京 100038）

宋海波，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心暨國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心主任藥師，主要從事中藥上市后安全性評價研究。主持或參與重大新藥創(chuàng)制、國家自然科學(xué)基金、中醫(yī)藥行業(yè)科研專項等省部級課題8項，獲全國商業(yè)科技進步一等及二等獎各1項，山東省科技進步三等獎1項，其他科技進步獎2項；申請發(fā)明專利5項，其中2項已授權(quán)；主持完成的項目獲新藥證書7項；在國內(nèi)外發(fā)表文章40余篇，參編專著3部?，F(xiàn)任中國毒理學(xué)會中藥及天然藥物毒理專委會常委/副秘書長、中國藥理學(xué)會藥源性疾病學(xué)專委會肝病學(xué)組副組長等學(xué)術(shù)職務(wù)。

近年來，中藥及天然藥物肝損傷的報道不斷增多，中藥致肝損傷的風(fēng)險日益引起國內(nèi)外的關(guān)注。本文對中藥肝損傷流行特點、風(fēng)險因素和臨床特點等方面進行了討論，對目前在中藥肝損傷研究及認識方面的誤區(qū)進行了剖析，并結(jié)合中藥及臨床使用特點，提出了中藥肝毒性預(yù)測、基礎(chǔ)及臨床安全性評價方面建議關(guān)注和研究的內(nèi)容，以期為中藥肝毒性的科學(xué)評價提供參考。

中藥；藥物性肝損傷；風(fēng)險因素；安全性評價

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.001

肝參與了大多數(shù)藥物的代謝過程，某些藥物或其代謝產(chǎn)物對肝存在直接毒性或異質(zhì)反應(yīng)，會導(dǎo)致藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）的發(fā)生。數(shù)十年來，DILI一直是藥物撤市的主要原因［1］，1975-2007年期間因肝毒性而撤市的藥物占全部撤市藥物的32%［2］。而涉及植物藥（草藥）及膳食補充劑（herbal and dietary supplements，HDS）的DILI病例數(shù)量也逐年增長［3-4］。研究顯示，美國有9%和西班牙有11%的DILI與植物藥有關(guān)［5］。

中藥（traditional Chinese medicine，TCM）在臨床應(yīng)用日益廣泛，TCM致DILI（TCM-DILI）的報道也有一定增多。截至2015年底，國家食品藥品監(jiān)督管理總局共發(fā)布涉及TCM口服制劑的藥品不良反應(yīng)通報14期〔共15個（類）品種〕，其中涉及肝損傷不良反應(yīng)的品種占60%，以肝損傷主要風(fēng)險的品種占40%。本文結(jié)合文獻報道梳理了TCM-DILI的風(fēng)險因素及臨床特點，對目前TCM-DILI認識中的誤區(qū)及評價中的問題進行了初步探討，結(jié)合TCMDILI的特點提出了開展評價時建議關(guān)注的內(nèi)容。

1　藥物性肝損傷流行特點

DILI按發(fā)病機制不同分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI（idiosyncratic DILI，I-DILI），前者與藥物劑量有關(guān)，后者涉及遺傳代謝因素，具有不可預(yù)測性；按受損靶細胞類型分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型［6］。國內(nèi)外開展的DILI流行病學(xué)調(diào)查一般基于全國或地區(qū)人群、門診或住院患者及不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）監(jiān)測系統(tǒng)，基于門診或住院患者的DILI研究受醫(yī)院專業(yè)特長及患者就診情況的影響較大。ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)一般來自自發(fā)報告系統(tǒng)（spontaneous report?ing system，SAS），較多病例診療信息不全，難以判斷肝損傷與藥物的相關(guān)性，漏報病例較多［7］。

1.1發(fā)病情況

1.1.1一般人群或地區(qū)人群

文獻引用較多的主要有2項基于人群的前瞻性研究。法國對居住在訥韋爾（Nevers）地區(qū)的人群開展了1項為期3年（1997.11-2000.11）的調(diào)查，81 301名居民中共觀察到35例DILI，DILI的粗發(fā)生率（crude incidence rate，CR）為每年13.9±2.4/ 10萬，其中男性10.4±3.0/10萬，女性17.1±3.6/10萬；對應(yīng)的標化發(fā)生率為8.1±1.5/10萬，標化發(fā)生率男/女比率在＜49歲（0.86，0.26～2.90）和＞49歲（2.62，1.00～6.92）無統(tǒng)計學(xué)差異［7］。冰島開展了1項為期兩年（2010-2011年）的調(diào)查，該研究排除了對乙酰氨基酚中毒的患者，DILI的CR為每年19.1/10萬（95%可信區(qū)間，15.4～23.3），75%DILI病例由單個處方藥引起，涉及藥物中最常見的為阿莫西林克拉維酸（22%），肝毒性風(fēng)險最高的品種有硫唑嘌呤和英夫利單抗（infliximab），涉及HDS的DILI約占16%［8］。

另外，對西班牙南部地區(qū)人群的1項為期10年（1994.04-2004.08）的研究中共確診461例DILI，估算發(fā)生率為每年34.2±10.7/10萬（1998-2003年），嚴重肝ADR（危及生命、需要住院或延長住院時間、導(dǎo)致永久殘疾或死亡）的發(fā)生率為每年16.6±6.7/10萬，抗感染藥物（占32%）是DILI的最常見的原因，阿莫西林克拉維酸是DILI報告例數(shù)最多的藥物，9例DILI與植物藥有關(guān)［9］。Hisamochi等［10］采用問卷調(diào)查的形式對日本中津市（居民86 000人）的DILI發(fā)生情況進行了研究，共收集到DILI患者104例（1964-2008年），其中涉及植物藥的DILI約占3.80%。

目前尚未見國內(nèi)開展基于人群的DILI發(fā)病情況調(diào)查及TCM-DILI發(fā)生率研究的文獻報道。

1.1.2住院及（或）門診患者

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院4年期間（2001-2014年）收治的388 365例住院患者中469例被診斷為DILI，CR為每年92.95/10萬，其中與TCM-DILI占36.01%［11］。韓國開展了1項為期2年（2005.05-2007.05）的全國性DILI調(diào)查，共納入371例確診病例，涉及植物藥或健康食品、偏方的DILI分別占27.5%，13.7%和8.6%，外推發(fā)病率為每年12/10萬；DILI是急性肝炎最常見的原因，植物藥是DILI的主要誘發(fā)藥物［12］。對韓國植物藥DILI相關(guān)文獻的分析顯示，植物藥DILI的發(fā)生率為0.71%，其中前瞻性研究為0.99%，回顧性研究為0.51%［5］。慶熙大學(xué)韓醫(yī)院2012-2014年收治的1169例患者（住院時間＞1周，入院時肝功能檢查正常）中11例患者藥后被診斷為DILI，其中5例DILI單用植物藥，1例合用植物藥和化學(xué)藥物（chemical medicine，CM），估算該醫(yī)院麻黃DILI的發(fā)生率約為1.15%（3/261），黃芩、半夏和淮山藥DILI的發(fā)生率分別為0.47%（3/687），0.15%（1/659）和0.17%（1/579）［13］。

日本開展了1項為期10年（1997-2006年）的全國性DILI回顧性研究，采用問卷調(diào)查的方式收集DILI病例1676例，其中涉及植物藥的DILI約占7.10%［14］。Wai［15］對新加坡國立大學(xué)醫(yī)院胃腸科收治的DILI患者開展了1項為期12個月的前瞻性研究，共收集到DILI 29例，其中15例涉及TCM（占52%）。

1.1.3藥物性肝損傷監(jiān)測數(shù)據(jù)

美國DILI網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，美國HDS導(dǎo)致的DILI逐年增長，2004-2005年、2006-2007年、2008-2009年和2010-2012年涉及HDS的DILI所占的比例分別為7%，13%，17%和19%，10年期間增長了約2倍［4］。

CFDA先后通報了壯骨關(guān)節(jié)丸、白蝕丸和痔血膠囊等TCM的肝損傷ADR。2014年，CFDA發(fā)布藥品ADR通報，提示關(guān)注口服何首烏及其成方制劑的肝損傷風(fēng)險，并結(jié)合ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)分析了其致肝損傷的風(fēng)險因素，包括超劑量、長期連續(xù)用藥、炮制不規(guī)范、敏感人群用藥以及與其他可導(dǎo)致肝損傷藥品合用等［16］。何首烏屬于傳統(tǒng)安全無毒的TCM，其肝損傷風(fēng)險的通報引起了社會廣泛關(guān)注。

1.2涉及藥物

目前各國已上市的藥物中具有潛在肝毒性的＞1100種［17］。在歐美發(fā)達國家，非甾體抗炎藥和抗感染藥物是導(dǎo)致DILI的常見原因，涉及HDS的DILI增長較快［6］。在我國，抗結(jié)核藥、TCM、抗微生物藥（抗生素等）和抗腫瘤藥是誘發(fā)DILI的常見原因，涉及TCM相關(guān)產(chǎn)品的DILI近年來報道較多（表1和表2）。

TCM及植物藥在東亞各國應(yīng)用較多，DILI病因中涉及TCM及植物藥的比例在不同研究間差異較大。日本的研究結(jié)果一般認為不超過10%（1.8%～9.1%）［10，14，18］；韓國的研究顯示，植物藥和偏方分別占27.5%和8.6%［12］；新加坡的研究顯示＞50%［15］（表3）。

國內(nèi)1項全國多中心急性DILI研究收集了16家大型醫(yī)院收治的1142例DILI確診病例，其中涉及TCM的占21.45%［19］。多名學(xué)者開展的DILI文獻研究顯示，2003年以來，我國DILI涉及藥物中TCM及相關(guān)產(chǎn)品所占比例逐年增長，2011年之前涉及TCM及相關(guān)產(chǎn)品的DILI一般處于第2和3位［20-23］，2012年之后其所占比例已排名居前［24-26］（表1）。2014-2015年國內(nèi)主要肝病雜志相關(guān)報道顯示，涉及TCM及相關(guān)產(chǎn)品的DILI占20.8%～62.1%，基本排在首位［27-35］（表2）。

文獻報道中涉及DILI較多的TCM及植物藥主要有何首烏及其制劑、白鮮皮、雷公藤、黃藥子、補骨脂和三七等，也有大黃、番瀉葉、澤瀉、蛇毒草、蜂膠和蘆薈等致DILI的文獻報道，較多文獻未提供涉及TCM的具體名稱［26］。歐美文獻報道較多的主要有葉芽南芥（Atractylis gummifera）、一種升麻屬（Cimicifuga）黑升麻（black cohosh）、鼠李（Cas?cara）、麻黃、金不換和梔子（Fractus Gardenia fruit）等［4］。墨西哥涉及DILI的草藥主要有野甘草（Scoparia dulcis L.）、酸橙（Citrus aurantium L.）、迷迭香（Rosmarinus officinalis L.）和木賊（Equise?tum hyemale L.）等［36］。

表1　國內(nèi)藥物性肝損傷（DILI）文獻研究情況

2　藥物性肝損傷風(fēng)險因素

2.1患者因素

肝對藥物的易感性受年齡影響，通常老年人和兒童更易發(fā)生DILI。不同研究間性別、年齡分布存在一定的差異，可能與參加研究醫(yī)院收治的患者人群、治療特長及用藥習(xí)慣等有關(guān)，也可能源于不同地區(qū)用藥人群的遺傳代謝差異。

2.1.1性別及年齡

文獻多認為成年患者DILI的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，女性為DILI的風(fēng)險因素。法國的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，49歲以后的DILI患者中女性發(fā)病率為男性的2.62倍［7］；丹麥的全國性調(diào)查資料顯示，急性DILI約占所有急性肝損傷住院病例的10%，＞55歲女性為易患人群［19］；冰島開展的全國DILI流行病學(xué)調(diào)查中，女性約占56%，DILI的標化發(fā)病率隨年齡增加而急劇增長［8］。Mi等［37］對1994.04-2007.08西班牙的603例DILI病例進行了分析，女性患者相對預(yù)后較差，暴發(fā)性肝衰竭/肝移植的比例相對較高（P＜0.01）。Fountain等［38］對異煙肼DILI風(fēng)險因素的分析發(fā)現(xiàn)，＞49歲患者DILI風(fēng)險增加。美國對急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的研究收到患者308例，其中女性占73%［39］。日、韓和新加坡等開展的研究也顯示，DILI患者以女性為主（表3）。2014-2015年國內(nèi)主要肝病雜志發(fā)表的相關(guān)文獻中，DILI患者以女性居多，與國外研究結(jié)果基本一致（表2）。

也有部分研究未能證實上述結(jié)果［20-24］。Zhou等［40］對1994-2011年發(fā)表的相關(guān)文獻進行了研究。結(jié)果顯示，DILI患者中男性占54.1%。Wei等［41］采用Logistic多因素回歸分析法對影響抗結(jié)核藥物DILI的危險因素進行了研究，未發(fā)現(xiàn)年齡、性別分布的差異。韓國的文獻研究顯示，植物藥DILI患者中以男性為主（P＜0.01）［5］。

表2　2014-2015年主要肝病雜志報道藥物性肝損傷情況

我國老年人群中DILI占肝病的比例約為20%。因急性肝病入院的老年患者中40%被診斷為DILI［42］。Wang等［21］對涉及老年DILI患者的國內(nèi)文獻進行了檢索分析，發(fā)現(xiàn)男女比例為2.04∶1。

Onji等［18］分析了老年DILI患者的特征：①合并用藥較多；②用藥時間不確定；③DILI發(fā)病潛伏期較長；④主要是膽汁淤積型；⑤發(fā)生DILI后多數(shù)病例治療意愿較強；⑥住院時間較長；⑦＞75歲DILI患者僅少數(shù)評分達到“極可能”。

2.1.2基礎(chǔ)疾病

患者基礎(chǔ)疾病也是DILI發(fā)生的影響因素。Chen等［43］的研究顯示，導(dǎo)致TCM-DILI主要涉及惡性腫瘤、風(fēng)濕病和銀屑病等疾病的治療；Liu等［33］觀察到的TCM-DILI主要涉及保健類，脾胃、婦、心臟及皮膚科用藥；Dai等［44］的研究發(fā)現(xiàn)，感染性疾病是引起兒童重度DILI的主要原因。韓國的研究顯示，植物藥DILI主要涉及高血壓、血脂異常、腦出血和良性前列腺增生的治療藥物［13］。

肝病是DILI的風(fēng)險因素。Maddukuri等［4］研究顯示，約40%慢性肝病患者使用HDS，與正常人群相比，特殊人群使用后出現(xiàn)肝臟毒性的風(fēng)險更高，且更易出現(xiàn)不良后果。Zhu等［45］對DILI合并乙型病毒性肝炎患者的臨床特點進行了分析，DILI合并乙肝在中老年男性易發(fā)，肝損傷以重度為主，多表現(xiàn)為混合型。Cai［24］研究顯示，乙肝表面抗原陽性、有脂肪肝等肝基礎(chǔ)疾病的高齡患者為DILI高危人群。

2.1.3遺傳因素

目前，國內(nèi)外對DILI遺傳因素的研究重點主要在人白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）和細胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP）的基因多態(tài)性。參與藥物代謝的酶，如CYP1A2、CPYP2A6和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等出現(xiàn)基因變異可增加藥物DILI的風(fēng)險。

N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的基因多態(tài)性與異煙肼等的DILI發(fā)生有關(guān)，檢測N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的基因分型有助于確定抗結(jié)核治療方案中異煙肼的適宜劑量［46］。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶-2B7、CYP2C8和ABCC2（ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體C2）的等位基因變異，可增加雙氯芬酸活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量，提高機體對雙氯芬酸肝毒性的易感性；谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶GSTM1基因的缺失可增加抗結(jié)核藥的肝毒性［47］；啟動子區(qū)域孕烷X受體的基因多態(tài)性可影響藥物I相或Ⅱ相代謝酶（如CYP、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)運體等）的轉(zhuǎn)錄，增加氟氯西林肝毒性風(fēng)險，而HLAB*5701等位基因變異可使氟氯西林致DILI風(fēng)險增加81倍［48］。許多藥物的DILI與HLA的變異有關(guān)，如希美加群與DRB1*0701、噻氯匹定與HLAA* 3303及羅美昔布（lumiracoxib）與DRB1*0701等［49］，DRB1*1501e、DQB1*0602單倍型的患者對阿莫西林克拉維酸所致DILI敏感性增加［2］。

2.2藥物因素

西方國家主要將HDS用于健美、減肥、抗抑郁、提高性功能、增強免疫及保護關(guān)節(jié)等［4］。美國的一項調(diào)查［50］顯示，＞21%的成年人使用植物藥，主要用于一些慢性疾病，如風(fēng)濕病癥（26%）、哮喘（24%）、人類免疫缺陷病毒感染（22%）、肝疾?。?1%）及乳腺癌（12%）等。草藥在印度、墨西哥、日和韓等國的應(yīng)用也較為廣泛［36］。據(jù)商務(wù)部的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，TCM在國內(nèi)藥品零售所占比重＞25%［51］。

表3　國外傳統(tǒng)藥物、膳食補充劑、健康食品藥物性肝損傷文獻報道

2.2.1劑量和療程

劑量和療程是影響DILI發(fā)生及轉(zhuǎn)歸的重要因素［24］。超劑量使用是對乙酰氨基酚誘發(fā)DILI的主要原因［2］，瑞典ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示日劑量≥50mg的藥物致嚴重DILI的風(fēng)險明顯高于日劑量≤10mg的藥物（13.2%vs 2.0%，P＜0.05）［52］。用藥療程過長也會增加DILI的風(fēng)險，氟氯西林和阿莫西林克拉維酸所致DILI與療程呈正相關(guān)。CFDA對何首烏及其成方制劑致DILI的風(fēng)險因素進行了分析，認為超劑量、長期連續(xù)用藥會增加其風(fēng)險［16］。

2.2.2聯(lián)合用藥及再激發(fā)

聯(lián)合使用多種存在肝毒性風(fēng)險的藥物可增加DILI的風(fēng)險。監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，合用其他可導(dǎo)致肝損傷藥品時何首烏及其成方制劑DILI風(fēng)險可能增加［16］。有研究顯示，TCM-DILI發(fā)病后所需治療時間與服用藥味的數(shù)量有關(guān)，單方用藥者平均治療時間（20.8±12.5）明顯短于復(fù)方用藥者（37.1±18.6），（P＜0.05）［53］。國外研究亦證實，抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷等藥物存在肝毒性協(xié)同作用［6］。

再激發(fā)反應(yīng)有助于判斷藥物與肝損傷的關(guān)聯(lián)性，是DILI的重要診斷指標?；颊咴俅斡盟幊霈F(xiàn)再激發(fā)反應(yīng)時，病情往往較首次激發(fā)進展更快，程度更重，甚至出現(xiàn)致命反應(yīng)。故美國胃腸病學(xué)學(xué)會（ACG）組織起草的DILI指南中強烈建議，既往有DILI病史的患者不應(yīng)再次暴露于同一藥物，除非因疾病危及生命而無其他藥物可供選擇［54］。

Lucena等［55］在西班牙DILI登記系統(tǒng)中篩選出9例（1.21%）復(fù)發(fā)病例，8例表現(xiàn)為肝細胞型，其中7例2次DILI發(fā)作涉及藥物結(jié)構(gòu)類似、作用靶標相同或?qū)偻愃幬?；DILI再次發(fā)作時病程明顯縮短；至少有6例患者臨床表現(xiàn)與自身免疫性肝炎類似。

TCM致DILI起病多隱匿，難以判斷DILI與藥物的關(guān)聯(lián)性，易因再次用藥導(dǎo)致再激發(fā)反應(yīng)。監(jiān)測數(shù)據(jù)及文獻分析顯示，臨床存在何首烏DILI再激發(fā)甚至三重激發(fā)的病例，再次激發(fā)后患者病情較首次加重，住院時間延長［16］。

2.2.3代謝因素

藥物的理化性質(zhì)及代謝特性也會影響DILI的發(fā)生。劑量≥每天100 mg且脂溶性較強（辛醇-水分配系數(shù)（logP值）≥3）的藥物可能存在較高的肝毒性風(fēng)險［56］，主要經(jīng)肝代謝（＞50%）的藥物更易出現(xiàn)DILI和肝衰竭［2］。

當代謝相關(guān)的肝CYP450酶被抑制時，需由該酶代謝的藥物如存在肝毒性，其風(fēng)險將明顯增加。他汀類藥物主要經(jīng)CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑合用時DILI風(fēng)險明顯增加［57］。中藥血脂康含他汀類成分，臨床應(yīng)注意避免與CYP3A4抑制劑合用，以減少DILI的發(fā)生。CYP2C19為大黃酸的主要代謝酶，可將其代謝為肝毒性活性代謝產(chǎn)物，加入CYP2C19抑制劑后其作用可被拮抗［58］。

2.3質(zhì)量因素

混偽品及質(zhì)量因素可能是TCM-DILI病例增加的原因之一。Wai等［59］對新加坡國立大學(xué)醫(yī)院收治的DILI涉及藥物進行了研究，31例DILI中17例使用了TCM，5例使用了馬來傳統(tǒng)藥物。對17例DILI患者使用的31種TCM進行檢測，其中29%存在質(zhì)量問題（添加化藥成分或重金屬超標等）。該國的另一項研究顯示，質(zhì)量不合格植物藥占2%（2080個標本中48個重金屬超標）。在我國臺灣，對8個主要醫(yī)療中心的2609個中草藥制劑進行檢測，其中27%存在質(zhì)量問題［59］。

美國加州檢測結(jié)果顯示，進口的251種植物藥制劑中7%含有未申報的藥物成分〔如麻黃堿、馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）、甲睪酮和非那西汀等〕，24種重金屬超標，23種摻雜有多種非法或有害成分；德國中醫(yī)醫(yī)院的317批中草藥中3.5%重金屬超標［60］。沙特阿拉伯的檢測結(jié)果顯示，不合格植物藥制品（主要是重金屬超標、添加化學(xué)藥成分、細菌污染或含有其他有毒物質(zhì)等）約占3%［61］。

2.4辨證施治因素

TCM是以傳統(tǒng)中醫(yī)理論為指導(dǎo)的藥物。制備過程通過炮制、配伍減毒，臨床用藥講究辨證施治、中病即止，可有效避免DILI等嚴重ADR的發(fā)生。研究顯示，當歸與黃藥子配伍（2∶1）可減少后者肝毒性；茵陳蒿湯中的其他藥味可減輕梔子（梔子苷）的肝毒性；甘草、白芍與雷公藤相配伍可減輕后者肝毒性［62］。規(guī)范炮制可有效控制何首烏肝毒性［63-64］。

DILI可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“脅痛”、“黃疸”、“積聚”范疇，其病位在肝，與脾、胃、膽、心、腎等臟腑密切相關(guān)，病機關(guān)鍵為肝失疏泄、脾失健運［65］。臨床用藥時存在衷西參中、輕方（方劑）重藥（中藥）的現(xiàn)象，以西醫(yī)西藥的思維方式來使用TCM，將清熱解毒理解為殺菌、抗病毒，將中醫(yī)補肝腎藥物理解為治療肝病、腎?。?6］，且用藥時不知隨證加減，辨證論治不到位，增加了TCM-DILI的風(fēng)險。日本研究顯示，有漢方醫(yī)專家出診的富山醫(yī)科藥科大學(xué)和漢藥診療部門診患者中漢方藥導(dǎo)致肝損害的發(fā)生率僅為0.1%；而對小柴胡湯售后調(diào)查顯示，其肝損害發(fā)生率為0.64%［67］。

3　中藥-藥物性肝損傷臨床特點

TCM多為復(fù)方制劑，臨床多與其他藥物聯(lián)合使用，與肝損傷的關(guān)聯(lián)性較難判斷。多數(shù)TCM作用和緩，所致DILI潛伏期較長，部分病例發(fā)病較隱匿，一般無劑量依賴性，有些病例甚至無明顯臨床癥狀及體征，僅表現(xiàn)為肝生化指標的異常，臨床診斷較為困難。

少數(shù)TCM肝毒性相對較強，主要含有生物堿類〔吡咯里西啶類生物堿（pyrrolizidine alkaloids）等〕、皂苷類（薯蕷皂苷等）、毒蛋白類（如蓖麻毒蛋白等）、重金屬類（如鉛、汞）或揮發(fā)油類（如薄荷油等）等成分［68-69］，多數(shù)TCM肝毒性物質(zhì)基礎(chǔ)不明確。

3.1臨床表現(xiàn)及分型

TCM導(dǎo)致的肝損傷主要表現(xiàn)為肝實質(zhì)性損害及肝血管性損害，前者主要包括急性藥物性肝炎、亞急性藥物性肝炎、慢性藥物性肝炎和藥物性肝衰竭，后者主要包括肝小靜脈閉塞癥和肝靜脈血栓。兩者的致病中草藥類別、發(fā)病機制、臨床特點及治療均有所不同。肝血管性損害主要與千里光、土三七、黃藥子等中草藥含有吡咯里西啶生物堿有關(guān)［1，70］。

多數(shù)文獻研究顯示，TCM-DILI以女性為主［14，32，71-72］，臨床分型主要為肝細胞型［14，32，53，71-73］。與CM所致DILI相比（一般在首次服藥后4 d至3個月發(fā)?。琓CM-DILI發(fā)病潛伏期相對較長［32，74］，惡心、嘔吐、厭食等癥狀發(fā)生頻次相對較高［14，74］；也有文獻報道，患者以乏力、黃疸為主要表現(xiàn)［75］。TCM-DILI發(fā)生皮疹的比例較CM-DILI低（1.1%vs 5.2%，P＜0.05），而脾腫大比例較后者高（78.4%vs 46.2%，P＜0.01）［32］。TCM-DILI的實驗室及病理檢查一般無明顯特異性，有報道總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶等指標相對較高［33］。老年患者受基礎(chǔ)疾病影響，膽汁淤積型和混合型比例較高［18，76］，涉及心血管系統(tǒng)用藥、抗核抗體陽性及藥物性肝硬化構(gòu)成的比例明顯高于中青年組（P＜0.01）［77-78］。

3.2嚴重程度及轉(zhuǎn)歸

TCM-DILI的嚴重程度及轉(zhuǎn)歸文獻報道不一。國外有文獻報道其死亡率較低（中草藥0%，膳食補充劑1.2%，其他藥物4.2%）［14］，用藥后DILI的發(fā)生率與CM類似［5］。也有文獻報道，HDS致ALF例數(shù)超過對乙酰氨基酚［79］，非健美類HDS的全因死亡率達4%，嚴重病例比例明顯高于常規(guī)藥物（13%vs 3%）［4］。

國內(nèi)有文獻報道，TCM-DILI預(yù)后較差［33］，可出現(xiàn)肝衰竭，個別患者需要肝移植，嚴重者甚至導(dǎo)致死亡［35］。也有文獻報道TCM-DILI多屬輕、中度［80-81］，預(yù)后相對較好［82］。Dai等［44］的研究發(fā)現(xiàn)，感染性疾病是引起兒童重度DILI的主要原因，退熱藥、TCM及感冒藥是最重要的誘因，伴有多臟器功能障礙的DILI患兒病死率達92.86%，未合并其他器官損害的患兒治愈率達83.3%，說明重度肝損害患兒有無肝性腦病及多臟器功能障礙等嚴重合并癥是影響預(yù)后的重要因素。

美國17家三級醫(yī)療中心組成ALF研究協(xié)作組對308例ALF患者進行了研究［39］，過量服用對乙酰氨基酚是ALF最常見的原因（占39%），DILI是ALF的主要原因之一（占13%），嗜肝病毒感染（甲肝、乙肝）約占12%。而在我國嗜肝病毒感染仍是導(dǎo)致ALF的主要病因，DILI及乙醇所致ALF逐年增長［83］。

相當數(shù)量的DILI會發(fā)展為慢性肝損傷。國外研究顯示，14%DILI患者肝生化檢查持續(xù)異常［84］。國內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示，約6.0%的DILI患者可發(fā)展為慢性肝損傷［85］，其中近半數(shù)涉及TCM［86］。

4　中藥-藥物性肝損傷研究中的問題及要點

鑒于DILI發(fā)生率相對較低，即便是因肝毒性撤市的藥物，其導(dǎo)致嚴重肝ADR（導(dǎo)致患者死亡或肝移植）的發(fā)生率多低于萬分之一［1］；潛伏期較長，很難判斷DILI與用藥的關(guān)聯(lián)性［87］；臨床表現(xiàn)與已知的其他肝臟疾病類似，目前尚缺乏特異性的DILI診斷指標，需結(jié)合可疑藥物應(yīng)用史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標動態(tài)改變的特點、藥物再激發(fā)反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析［1］；發(fā)病機制亦較復(fù)雜，迄今尚未充分闡明［6］。因此，藥物上市前研究常常難以觀察到肝ADR，批準上市在大量人群中使用后，其肝毒性才逐漸暴露。

TCM多為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，多聯(lián)合用藥，作用相對和緩，肝毒性往往涉及多種成分和機制的綜合效應(yīng)，嚴重肝ADR的發(fā)生率相對更低，作用機制更為復(fù)雜。即便在上市后階段，TCM-DILI的診斷及評價仍是安全性評價的難點。

4.1對中藥-藥物性肝損傷風(fēng)險的認識

近年來，TCM的肝毒性風(fēng)險逐漸成為社會關(guān)注的熱點。由于TCM多與CM聯(lián)合使用，涉及因素復(fù)雜；目前臨床使用的DILI診斷標準主要針對CM，據(jù)此常難以判斷TCM與DILI的關(guān)聯(lián)性，臨床對TCMDILI的認識呈兩極化趨勢。

過度夸大TCM-DILI風(fēng)險。①臨床存在“非西即中”的傾向，將無法確認原因的肝損傷均歸因于TCM［88］；②將三級醫(yī)院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)作為TCM-DILI的發(fā)病數(shù)據(jù)，DILI診斷屬排除性診斷，需完成詳細的實驗室檢查，排除其他原因?qū)е碌母螕p傷后方能確診；基層醫(yī)院多不具備確診條件，往往需轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院診治，三級醫(yī)院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中涉及藥品類別及嚴重程度的分布與TCM-DILI的實際存在差別；③將涉及天然屬性產(chǎn)品的DILI均按TCM-DILI統(tǒng)計，如個別文獻將含植物組分的染發(fā)劑（含多種肝毒性化學(xué)成分）所致DILI按TCM-DILI統(tǒng)計；某文獻記載涉及DILI的TCM中三分之一不屬于TCM，其中CM占13.3%，中西復(fù)方制劑占2.2%，食品占17.8%；另有20%據(jù)名稱不能判斷其屬于TCM。不嚴謹?shù)难芯繑?shù)據(jù)夸大了TCM-DILI的風(fēng)險。

過度迷信TCM及天然藥物的安全性。國外調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，59%的美國成年人錯誤的認為HDS是安全的［50］，91%的香港居民認為TCM是安全的；亞洲國家的醫(yī)療專業(yè)人中也有較大比例認為TCM無毒［59］，臨床診斷時由于相信TCM的安全性往往錯誤的將其從DILI的病因中排除，或因未能問診到TCM的用藥史，延誤了DILI的診斷與治療；也表現(xiàn)為TCM-DILI出現(xiàn)再激發(fā)甚至三重激發(fā)的病例較多，再激發(fā)后患者病情加重。這可能是多項研究中TCM-DILI嚴重病例較多的原因。

4.2中藥-藥物性肝損傷的診斷

臨床中常用因果關(guān)系評價法（Roussel Uclaf Causality Aassessment Method，RUCAM）量表判斷藥物與DILI的關(guān)聯(lián)性，由于TCM的肝毒性一般未在藥品說明書中標注（屬于量表的加分項），采用RUCAM法可能會低估TCM的風(fēng)險，故以CM為對象的DILI診斷標準用于TCM時往往誤診率較高，有必要針對TCM特點及臨床實際制訂針對性強的診斷標準。

Kamisako［74］對比了日本1989-1998年和1997-2006年開展的2項全國性DILI調(diào)查的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)植物藥DILI由4.7%增至7.1%，膳食補充劑由0.7%大幅增至10%。文獻作者認為其原因可能是1997-2006年的調(diào)查應(yīng)用了DDW-J 2004診斷標準，該標準較適用于植物藥及膳食補充劑DILI的診斷。

近年來，國外涉及HDS的DILI增長迅速，診斷標準及臨床指南中針對HDS的特點也增加了相關(guān)內(nèi)容。ACG發(fā)布了全球首個I-DILI臨床指南［54，87］，該指南在因果關(guān)系評估中建議考慮地理環(huán)境、生長條件和制造工藝改變對HDS成分的影響，HDS成分或濃度也可能隨時間而發(fā)生改變；此外，HDS產(chǎn)品中可能包含標簽中未標注的成分（如污染物或添加劑）。考慮到以上因素對HDS成分的影響，該指南推薦使用專家意見程序（structured expert opinion process，SEOP）代替RUCAM評估HDS肝毒性。此外，指南建議將SAS（如FDA的MEDWATCH系統(tǒng)）作為疑似HDS肝毒性病例收集的重要手段。

國內(nèi)也針對TCM的特點開展了相關(guān)診斷標準的制訂工作。肖小河和李秀惠等組織制訂了《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，并作為團體標準由中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布［89］。該指南包括中草藥致肝損傷術(shù)語和定義、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和分型、鑒別診斷策略和方法、診斷標準、治療原則和預(yù)防等14項內(nèi)容，以及9項推薦意見［90］。《指南》充分考慮了中草藥臨床應(yīng)用的復(fù)雜性，對指導(dǎo)中草藥肝損傷客觀辨識完整證據(jù)鏈的整合構(gòu)建，規(guī)范中草藥相關(guān)肝損傷診斷和治療，引導(dǎo)中草藥相關(guān)肝損傷評價與研究有較大意義。

4.3中藥-藥物性肝損傷的研究及評價

4.3.1毒性篩選及預(yù)測

隨著對DILI發(fā)病機制和規(guī)律認識的深入，國內(nèi)外逐步探索使用多種方法預(yù)測藥物的肝毒性，并取得了一定進展。Chen等［56］發(fā)現(xiàn)每天劑量≥100 mg且辛醇-水分配系數(shù)（logP值）≥3的藥物可能存在較高的肝毒性風(fēng)險，可作為藥物肝毒性的預(yù)測指標。對179種口服制劑的分析結(jié)果顯示，符合上述規(guī)則的藥物中85%存在肝毒性，15種藥物中有14種因肝毒性撤市。Schadt等［91］研究了一種肝毒性預(yù)測系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括藥物活性代謝產(chǎn)物的生成、人膽鹽輸出泵（BSEP）的抑制、線粒體和細胞毒性等方面的信息，對39種化合物進行測試結(jié)果顯示其準確度、靈敏度和特異性分別達到79%，76%和82%。

藥物活性代謝產(chǎn)物與肝細胞大分子的共價結(jié)合（covalent binding，CB）可能為I-DILI的發(fā)生機制之一，Usui等［92］的研究發(fā)現(xiàn)，單獨CB值不足以評估藥物DILI風(fēng)險，而CB值與最大日劑量的乘積可反映肝的藥物暴露水平，可作為I-DILI風(fēng)險的評估指標。Huang等［93］依據(jù)已有肝毒性數(shù)據(jù)庫建立了定量構(gòu)效關(guān)系（quantitative structure-activity relation?ship）模型。經(jīng)嵌套10倍交叉驗證，該模型準確度、靈敏度和特異性分別達到79.1%，91.2%和53.8%；91種常用草藥的評估結(jié)果顯示，該模型準確度達到87%；利用該模型在臺灣TCM數(shù)據(jù)庫篩選出潛在肝毒性物質(zhì)6853種，其中100種已得到公開文獻證實。

此外，也可考慮選擇離體肝灌流、肝切片和原代肝細胞等方法，采用毒理學(xué)替代法對藥物潛在的肝毒性進行篩選及評價。

4.3.2動物實驗

由于存在種屬差異，動物實驗的肝毒性評價結(jié)果有時與臨床實際存在較大差距。據(jù)估計，對人體有肝毒性的化合物中有38%～51%在動物實驗中觀察不到肝毒性［1］。TCM由于其成分復(fù)雜，作用和緩，DILI發(fā)病涉及的遺傳因素、基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥等在動物實驗中難以復(fù)制；某些TCM-DILI與長期用藥有關(guān)，可能超過動物實驗的給藥周期；TCM所致的DILI多屬異質(zhì)型，由于其存在不可預(yù)測性，常與劑量無關(guān)，采用正常動物一般難以觀察到肝毒性。故采用動物實驗評價TCM的肝毒性時，應(yīng)結(jié)合其特點，必要時應(yīng)考慮延長給藥周期，或考慮選擇異質(zhì)肝損傷動物模型，以科學(xué)反映TCM的肝毒性風(fēng)險。

在TCM、天然藥物臨床前動物實驗階段，肝毒性問題是研發(fā)失敗的主要原因之一，因此，在TCM新藥研發(fā)的早期盡早發(fā)現(xiàn)受試物的潛在肝毒性是毒理學(xué)研究的重要內(nèi)容，應(yīng)引起重視。在中藥新藥的立項階段應(yīng)充分收集相關(guān)安全性信息，包括處方中各藥味毒性成分的毒理學(xué)研究信息、臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)報道及其新藥工藝的選擇等，重視安全性實驗設(shè)計，盡早發(fā)現(xiàn)受試物肝毒性的信號［94］。

此外，目前申請臨床試驗的TCM，盡管要求必須進行動物的安全性評價，但復(fù)方制劑，由于較難進行藥代動力學(xué)研究或選擇其中所含成分的藥動學(xué)研究可能不能全面反映復(fù)方的體內(nèi)代謝過程［95］，敏感動物的篩選也成為評價的障礙，因此，僅僅通過一種嚙齒類動物進行重復(fù)給藥的毒性實驗可能并不能暴露出藥物的潛在肝毒性。

肝固有免疫系統(tǒng)細胞因子失衡可能在I-DILI的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用［96］。Goto等［97］在原代培養(yǎng)大鼠肝巨噬細胞孵育液中加入肝毒性（對乙酰氨基酚等）或無肝毒性（左氧氟沙星等）化合物，同時加入脂多糖（lipopolysaccarides，LPS）孵育24 h，并與不加LPS組對照比較。結(jié)果顯示，肝毒性物質(zhì)可刺激LPS誘導(dǎo)的促炎細胞因子白細胞介素1β（inter?leukin-1β，IL-1β）分泌，抑制LPS誘導(dǎo)的抗炎細胞因子IL-6和IL-10的分泌，對LPS誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子α分泌則無明顯影響。

何首烏含二苯乙烯苷和蒽醌類等成分，經(jīng)規(guī)范炮制后所含二苯乙烯苷含量一般明顯降低［63，98］，其肝毒性也明顯降低［16］。大劑量（75.6 g·kg-1）的何首烏對正常大鼠無明顯肝毒性［99］，大劑量二苯乙烯苷（折合臨床劑量60～120倍）對大鼠有一定的肝毒性［100］；而采用內(nèi)毒素I-DILI動物模型進行研究，2倍臨床等效劑量（1.08 g·kg-1）的何首烏即可導(dǎo)致明顯的肝功能損傷［99］。二苯乙烯苷有免疫調(diào)節(jié)作用，蒽醌類體外研究顯示存在一定的細胞毒性［101］，提示何首烏肝毒性作用機制可能與多種成分引起的肝固有免疫系統(tǒng)細胞因子失衡有關(guān)。

4.3.3臨床研究

藥品嚴重肝ADR的發(fā)生率大多低于萬分之一［1］，按照3S原則，一般需30 000例才能確保觀察到1例。我國藥品上市前研究一般只要求開展數(shù)百例的臨床研究，新藥監(jiān)測期內(nèi)開展的Ⅳ期臨床最低要求是2000例。上市前受樣本量、觀察周期和研究費用等限制，一般很難觀察到此類ADR。如已有證據(jù)顯示，新藥所含藥味或組分可導(dǎo)致嚴重的DILI，可考慮適當增加上市前臨床研究樣本量以滿足評價需求。科學(xué)的上市前臨床研究能發(fā)現(xiàn)藥物可能存在的嚴重肝毒性［1］。

肝生化指標的改變并不代表藥物存在明顯的肝毒性，更值得關(guān)注的是轉(zhuǎn)氨酶升高的幅度與速度。某些藥物（如他汀類、肝素等）會引起轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，一般是正常上限值（upper limits of normal，ULN）的3～5倍，卻幾乎不會進展為嚴重肝損傷；服用他克林的患者50%會出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）升高，停藥或減量后基本可恢復(fù)正常［1］。何首烏及其成方制劑所致肝損傷一般屬輕、中度，多呈可逆性，預(yù)后多較好，也有嚴重肝損傷的個案報告；其肝損傷作用機制、物質(zhì)基礎(chǔ)及風(fēng)險程度等仍有待于進一步研究［16］。用藥后轉(zhuǎn)氨酶升高＞3×ULN較為常見，如對照組正常，則應(yīng)注意是否存在肝損傷信號；如轉(zhuǎn)氨酶大幅度（10～15×ULN）快速升高，則提示藥物可能有潛在的肝毒性；如伴有血漿凝血酶原時間或國際標準化比值延長，則存在導(dǎo)致嚴重肝損傷的可能［1］。而總膽紅素持續(xù)升高伴轉(zhuǎn)氨酶下降（膽酶分離）或白蛋白、凝血功能的降低，一般提示肝損傷較重［6］。

臨床研究時應(yīng)特別關(guān)注Hy′s Law病例，即轉(zhuǎn)氨酶升高〔谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）或（GPT）＞3×ULN〕且并伴有其他原因無法解釋的總膽紅素升高（總膽紅素＞2×ULN而堿性磷酸酶正常），符合該標準的病例出現(xiàn)嚴重DILI（死亡或肝移植）的概率＞10%［1］。在樣本量足夠的前提下，臨床研究時發(fā)現(xiàn)1例即值得關(guān)注，發(fā)現(xiàn)2例則藥物大規(guī)模應(yīng)用于臨床時有較大概率出現(xiàn)嚴重DILI。曲格列酮、溴芬酸和希美檢（ximelagatran）加群等多個藥物的研究結(jié)果［1］及其他臨床實踐均驗證了Hy′s Law的預(yù)測價值［9，11-12］。

4.3.4不良反應(yīng)監(jiān)測

由于嚴重DILI較為罕見，TCM-DILI的評價多難以在上市前完成，上市后可結(jié)合TCM特點，開展大規(guī)模的監(jiān)測研究。其中被動監(jiān)測因可發(fā)現(xiàn)罕見的嚴重ADR，在TCM-DILI的研究評價中具有較高的應(yīng)用價值。

目前國內(nèi)外逐步應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘（data mining）方法在SAS被動監(jiān)測數(shù)據(jù)中檢測藥品風(fēng)險信號，或結(jié)合文獻及主動監(jiān)測數(shù)據(jù)開展信號挖掘研究。該法依據(jù)非均衡性測量法的理論，可篩選出其他研究方法難以發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險信號。常用的挖掘方法有成比例不良反應(yīng)報告比值法（proportional ADR report?ing ratio，PRR）、報告比例比法（reporting odds ra?tio，ROR），貝葉斯可信區(qū)間神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳遞法（bayesian confidence propagation neural net?work method，BCPNN）和英國藥物及保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory agency，MHRA）法等。國外采用累積PRR法描繪FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA′s adverse eventreporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫中DILI特征，快速識別新上市藥品潛在的肝毒性［102］。采用ROR法對FAERS數(shù)據(jù)庫中涉及新上市口服抗凝劑的DILI報告進行了分析，檢測出利伐沙班（rivaroxaban）與ALF的風(fēng)險信號（ALF：n=25，ROR=2.08，95%CI 1.34，3.08）［103］。采用FAERS數(shù)據(jù)庫信號挖據(jù)和文獻綜述相結(jié)合的方法評估了抗真菌藥的DILI風(fēng)險，涉及抗真菌藥的肝損傷報告占2.9%（共1964例，其中112例ALF），11種全身性抗真菌藥（酮康唑、特比萘芬及三唑類新藥伏立康唑、泊沙康唑等）存在肝損傷風(fēng)險信號［104］，提示抗真菌藥肝毒性較為普遍。

作者結(jié)合TCM特點，采用PRR和ROR法對ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)進行了分析。結(jié)果顯示，補骨脂-肝損傷信號檢測值（95%CI）分別為12.98（11.70～14.39）和12.40（11.22～13.69），提示存在補骨脂致肝損傷的風(fēng)險信號［105］。進一步的研究顯示，日劑量＞4 g和2～4 g的制劑（以補骨脂計）肝損傷ADR的構(gòu)成比分別為＜2 g的4.74和2.61倍，顯示肝損傷風(fēng)險與劑量呈正相關(guān)。服用劑量相同、組方不同的補骨脂口服制劑，肝損傷ADR構(gòu)成比差別較大，提示可能存在毒性協(xié)同或配伍減毒作用。此外，炮制及制備工藝、基礎(chǔ)疾病等因素對肝損傷的發(fā)生也有一定影響。

5　展望

TCM在中國藥品銷售額中所占比重＞25%［51］，美國成年人使用草藥治療的比例＞21%（21%～71%）［50］，墨西哥臨床使用的草藥＞4500種［36］。藥用植物也是候選新藥的重要來源，1/3的新藥源于植物成分或其衍生物，大蒜、銀杏、鋸棕櫚和貫葉金絲桃等的臨床療效已取得基于隨機對照試驗的系統(tǒng)評價證據(jù)［50］。

與CM類似，DILI也是TCM最值得關(guān)注的安全性問題之一。近年來，許多草藥及TCM（如卡瓦、麻黃和金不換等）因肝毒性被限制使用或禁用［106］。由于TCM成分復(fù)雜，絕大多數(shù)TCM肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)、風(fēng)險程度及作用機制尚不明確，極大的限制了TCM的發(fā)展及臨床應(yīng)用。故有必要結(jié)合TCM特點，開展大規(guī)模藥物流行病學(xué)研究及系統(tǒng)地安全性評價，取得相關(guān)安全性證據(jù)，有效控制其風(fēng)險。

5.1開展藥物性肝損傷流行病學(xué)研究

發(fā)病率是評估DILI風(fēng)險程度的關(guān)鍵指標。獲取多種TCM的DILI發(fā)病率數(shù)據(jù)，綜合評估TCMDILI總體風(fēng)險的有效途徑是開展大規(guī)模DILI流行病學(xué)研究，特別是基于人群的流行病學(xué)研究。通過研究，既可以全面掌握TCM單個品種及總體的DILI發(fā)病率，也可獲取CM-DILI的發(fā)病率數(shù)據(jù)，兩者進行平行對比，可全面、科學(xué)、客觀地描繪TCM-DILI的風(fēng)險程度及特征（發(fā)病率、嚴重程度及轉(zhuǎn)歸等），是扭轉(zhuǎn)目前國內(nèi)外對TCM-DILI認識誤區(qū)的有力手段。

5.2構(gòu)建中藥肝毒性大數(shù)據(jù)平臺

與CM不同，TCM大多源于已有臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的藥用植物、動物、礦物等。目前，TCM新藥研發(fā)的主要路線包括從現(xiàn)有TCM中提取有效成分或有效部位、新的復(fù)方制劑和改變已上市TCM的劑型或給藥途徑，即已上市的TCM或其組方藥味、有效部位、有效成分是TCM新藥的主要候選目標。

除注冊分類為2和3的TCM新藥外，其他各類TCM新藥的組方藥味、有效部位或有效成分均已在臨床使用，已有直接或間接的臨床安全性、有效性研究數(shù)據(jù)。匯總已有的TCM安全性研究數(shù)據(jù)，依據(jù)TCM組方藥味、有效部位或成分進行聚類分析，既可為含相同組分TCM的安全用藥提供參考，也可用于指引TCM新藥的研發(fā)，降低TCM新藥的研發(fā)風(fēng)險［107］。

同樣，在上市前評價階段，如發(fā)現(xiàn)某一TCM新藥的組方藥味、有效成分或有效部位存在肝毒性風(fēng)險，也可作為信號用于指引含相同藥味或成分TCM的上市后評價。TCM上市前評價結(jié)果互為指引、互為佐證。

此外，匯總TCM上市前后的安全性研究數(shù)據(jù)，以及涉及肝毒性的TCM成分信息，并據(jù)此構(gòu)建TCM肝毒性大數(shù)據(jù)平臺，結(jié)合計算毒理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)等新興學(xué)科方法，有助于早期預(yù)測TCM肝毒性，減少TCM新藥研發(fā)及臨床應(yīng)用風(fēng)險。

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（本文編輯：齊春會 賀云霞）

Epidemiologic characteristics，risk factors and safety evaluation of traditional Chinese medicine induced liver injury

SONG Hai-bo1，HAN Ling2
（1.Center for Drug Reevaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100045，China；2.Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）

There have been increasing reports on liver injury induced by traditional Chinese medicine （TCM）and natural medicine in recent years.The risk of liver injury induced by TCMs has attracted more attention at home and abroad.In this paper，epidemiologic characteristics，risk factors，clinical features of TCMs induced liver injury were discussed.The myth about research and safety evaluation of TCMs induced liver injury was analyzed.Based on the property of TCMs and characteristics of their clinical use，this paper proposed the priorities of basic and clinical safety evaluation of TCMs induced liver toxicity.It is hoped that this study may provide reference for scientific evaluation of liver toxicity of TCMs.

traditional Chinese medicine；drug-induced liver injury；risk factors；safety evaluation

The project supported by National Mega-project of Science Research of China for New Drug Development （2015ZX09501004-001）；State Administration of Traditional Chinese Medicine Industry Scientific Research Special Project（201507004）；and National Natural Science Foundation of China（81470849）

SONG Hai-bo，Tel：（010）68586147，E-mail：songhiabo@cdr-adr.org.cn

R285.1

A

1000-3002-（2016）04-0291-15

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2015ZX0950 1004-001）；中醫(yī)藥行業(yè)科研專項（201507004）；國家自然科學(xué)基金（81470849）

宋海波，E-mail：songhaibo@cdr-adr.org.cn

2016-03-28接受日期：2016-04-10）