阿魏酸鈉聯(lián)合坎地沙坦對早期糖尿病腎病尿微量白蛋白水平的影響

王海軍,李　玲

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阿魏酸鈉聯(lián)合坎地沙坦對早期糖尿病腎病尿微量白蛋白水平的影響

王海軍1,2,李玲1*

1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110004；2.陜西省延安市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，延安 716000

[摘要]目的分析阿魏酸鈉聯(lián)合坎地沙坦對早期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白水平的影響，探討聯(lián)合治療對糖尿病腎臟的保護作用。方法選擇在我院住院治療的早期糖尿病腎病患者180例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機分為2組：對照組予以坎地沙坦治療，觀察組予以阿魏酸鈉聯(lián)合坎地沙坦治療。比較兩組患者治療前后尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)水平以及其他腎臟功能相關(guān)指標(biāo)，并比較兩組患者ACR、血肌酐水平(Cr)、血清胱抑素C水平(CysC)、腎小球濾過率(eGFR)以及24 h尿蛋白(24 h UP)的變化率(ΔACR、ΔCr、ΔCysC、ΔeGFR、Δ24 h UP)。結(jié)果治療后，與對照組比較，觀察組ACR、Cr、24 h UP顯著降低(P<0.05)，eGFR顯著升高(P<0.05)；觀察組ΔACR、ΔCr、ΔeGFR以及Δ24 h UP顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論阿魏酸鈉聯(lián)合坎地沙坦顯著降低尿微量白蛋白水平，對糖尿病腎病的治療效果優(yōu)于單用坎地沙坦。

[關(guān)鍵詞]阿魏酸鈉；坎地沙坦；尿微量蛋白/尿肌酐；糖尿病腎病

0　引言

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是2型糖尿病的主要并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的主要因素[1-2]。DKD的特點是功能性蛋白尿、病理性腎小球肥大、系膜增生以及間質(zhì)纖維化，這些改變和腎臟功能的受損密切相關(guān)[3]。目前糖尿病腎病治療主要在控制血糖、血壓以及蛋白質(zhì)合理攝入基礎(chǔ)上加用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可以延緩病情進展及改善預(yù)后[2,4]，其中坎地沙坦是治療糖尿病腎病的最常用藥物之一。內(nèi)皮素-1(ET-1)受體廣泛存在于腎血管平滑肌細胞，有研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者可產(chǎn)生大量ET-1，作用于ET-1受體，導(dǎo)致腎臟血流量降低，促進DKD進展[5]。因此，ET-1受體拮抗劑被視為治療慢性腎臟病潛在的治療新方法之一[6]。

阿魏酸鈉(Sodium ferulate,SF)是阿魏酸(4-羥基-3甲氧基肉桂酸)的鈉鹽，除了具有清除自由基、抑制氧化應(yīng)激的作用外，還具有顯著的拮抗ET-1受體作用[7]。尿微量白蛋白/尿肌酐比值(Microalbumin/creatinine ratio,ACR)是檢測腎臟損傷的敏感指標(biāo)[8]。本研究采用阿魏酸鈉聯(lián)合坎地沙坦治療DKD，觀察其對尿ACR水平的影響，探討其對DKD患者腎臟保護的作用。

1　資料與方法

1.1研究對象選擇我院2015年1-12月住院的早期糖尿病腎病患者180例，按入院隨機數(shù)字表隨機分為2組。對照組90例，男52例，女38例，年齡(60.1±9.2)歲；觀察組90例，男54例，女36例，年齡(57.8±11.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病患者；Mogensen分期為Ⅲ期的患者[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病患者；②終末期腎衰竭；③明確診斷為慢性腎炎以及其他繼發(fā)性腎小球疾??；④孕齡期婦女以及哺乳期婦女；⑤不愿意參加本研究者。所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得中國醫(yī)科大學(xué)倫理委員會審議通過。

1.2方法

1.2.1治療方法兩組均采用常規(guī)治療，包括強化控制血壓、血糖、血脂?？刂蒲獕翰捎每诜}拮抗劑，血壓目標(biāo)值為130/80 mmHg以下[2]；對于年齡40歲以上患者,低密度脂蛋白膽固醇>2.6 mmol/L或總膽固醇>4.5 mmol/L者使用他汀類調(diào)脂藥口服[2]，三酰甘油>5.7 mmol/L者使用貝特類調(diào)脂藥口服；常規(guī)口服降糖藥，血糖控制不理想者加用胰島素皮下注射。兩組均口服坎地沙坦(8 mg，1次/d)；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用注射用阿魏酸鈉(海南衛(wèi)康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20063006)0.3 g入生理鹽水100 mL靜滴12～14 d。

1.2.2常規(guī)指標(biāo)測量收集兩組性別、年齡、吸煙狀態(tài)、糖尿病病程、并發(fā)癥以及合并癥等一般資料，測量兩組治療前空腹血糖、餐后血糖、糖化白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及血肌酐、胱抑素C(CysC)和腎小球濾過率(eGFR)。

1.2.3ACR及24 h尿蛋白定量留取晨尿中段尿5 mL送檢，采用速率散色比濁法檢測尿微量白蛋白，采用酶法檢測尿肌酐計算ACR。排空膀胱后開始計時，留24 h尿液，每100 mL尿液加0.5%甲苯10 mL。采用比色法檢測24 h尿蛋白定量。

1.2.4變化率指標(biāo)記錄治療前后各指標(biāo)，計算變化率：治療前后指標(biāo)之差/治療前指標(biāo)×100%。ΔACR：治療后ACR水平下降率；ΔCr:治療后血肌酐水平下降率；ΔCysC:治療后CysC水平下降率；ΔeGFR:治療后血腎小球濾過率增加率；Δ24 h UP:治療24 h尿蛋白減少率。

2　結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡、吸煙狀態(tài)構(gòu)成比、糖尿病并發(fā)癥分布、糖尿病病程、合并癥構(gòu)成比等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1　兩組患者一般資料比較(例，%)

表2　兩組患者并發(fā)癥及合并癥比較(例，%)

2.2兩組患者生化指標(biāo)比較兩組患者治療前空腹血糖、餐后血糖、糖化白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組空腹血糖、餐后血糖、糖化白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白均顯著降低(P<0.05)，且觀察組總膽固醇、低密度脂蛋白低于對照組(P<0.05)。見表3、表4。

表3　兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)比較(mmol/L)

注：*與治療前比較，P<0.01

2.3兩組患者腎臟功能相關(guān)指標(biāo)比較兩組基線ACR、肌酐、CysC、eGFR及24 h尿蛋白定量水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組ACR、肌酐、CysC、eGFR及24 h尿蛋白定量均明顯改善(P<0.05)，且治療組相關(guān)指標(biāo)改善優(yōu)于對照組(P<0.05)，兩組治療后CysC的改善程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.4兩組腎臟功能相關(guān)指標(biāo)治療后變化率比較治療組ΔACR、ΔCr、ΔeGFR及Δ24 h UP顯著高于對照組(P<0.05)。見表6。

3　討論

DKD是糖尿病的重要并發(fā)癥，嚴重影響患者的預(yù)后。盡管強化控制血糖和血壓，DKD仍然是一個重要的臨床問題。早期研究發(fā)現(xiàn)，一些生長因子和代謝產(chǎn)物，包括轉(zhuǎn)化生長因子β1、胰島素樣生長因子-1、血小板源性生長因子、血管緊張素Ⅱ和晚期糖基化的終產(chǎn)物，均參與糖尿病腎病的惡化[9-10]。高血糖是DKD發(fā)展的關(guān)鍵啟動因素，而在糖尿病腎病的進展中，血糖之外的其他因素發(fā)揮了重要作用[11]。因此，在控制血糖和血壓的基礎(chǔ)上，尋找新的干預(yù)靶點以延緩DKD進展、改善預(yù)后非常重要。諸多研究證實，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)可以顯著減少尿蛋白，發(fā)揮腎臟保護作用，而且這一效果獨立于降壓效果之外[2]。

表4　兩組血脂相關(guān)指標(biāo)比較(mmol/L)

注：*與治療前比較，P<0.01

表5　兩組腎臟功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：*與治療前比較，P<0.01；#與對照組比較，P<0.05

表6　兩組患者治療后腎臟相關(guān)指標(biāo)變化率比較

ET-1受體廣泛存在于腎臟平滑肌細胞，腎臟本身可以產(chǎn)生ET-1，并與ET-1受體結(jié)合，導(dǎo)致腎臟血管收縮，在調(diào)節(jié)腎臟血流量中發(fā)揮重要作用。在DKD中，腎臟產(chǎn)生大量ET-1，直接作用于腎血管，導(dǎo)致腎臟血流量降低、腎小球濾過率降低，在DKD進展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，ET-1水平與慢性腎病患者腎小球濾過率以及尿微量蛋白顯著相關(guān)[12]，ET-1受體是最有潛力的干預(yù)靶點之一[6]。阿魏酸鈉為3-甲氧基-4-羥基桂皮酸鈉鹽二水合物，可以競爭性抑制ET-1和ET-1受體結(jié)合，拮抗ET-1引起的血管收縮[5]。

ACR是評估早期腎臟損害的新指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，ACR與24 h尿蛋白定量的相關(guān)系數(shù)高達0.9，預(yù)測24 h尿蛋白定量>150 mg/24 h的敏感度100%,特異度98.1%[13]。因此，ACR是評估早期腎臟損害簡單易行且可操作的敏感而特異的指標(biāo)[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合阿魏酸鈉可以顯著降低ACR、24 h尿蛋白以及血肌酐水平，并顯著增加腎小球濾過率，且效果優(yōu)于單用坎地沙坦，主要體現(xiàn)在其治療后反映尿蛋白水平指標(biāo)的變化率顯著增高。分析其原因，阿魏酸鈉競爭性抑制ET-1和ET-1受體結(jié)合，拮抗ET-1引起的血管收縮，使腎血管舒張，腎臟血流量增加，進而導(dǎo)致腎小球濾過率增加，降低尿蛋白、血肌酐、血尿酸水平，發(fā)揮腎臟保護作用。

另外，阿魏酸鈉具有清除自由基、抗血小板聚集的作用，在早期腎臟損傷中可以減輕腎臟微血管痙攣。動物研究結(jié)果顯示，阿魏酸鈉能抑制丙二醛及血栓素B2的產(chǎn)生，并能促進6-酮-前列腺F1α的產(chǎn)生，具有抗血小板聚集、舒張血管的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸鈉是一種抗氧化劑，能清除自由基，如超氧化物、一氧化氮和羥基自由基，可能導(dǎo)致細胞膜和DNA氧化損傷[14]。補充較低劑量的阿魏酸鈉可以增加抗氧化酶的活性，清除自由基，從而減輕糖尿病患者的腎損傷[15]。本研究沒有檢測糖尿病早期腎病患者治療前后的氧化指標(biāo)的變化，只能推測阿魏酸鈉的抗氧化作用參與了對糖尿病腎病的治療效果。

綜上所述，聯(lián)合阿魏酸鈉在糖尿病早期DKD治療中，可以顯著降低尿微量白蛋白水平，增加腎小球濾過率，對糖尿病腎病的治療效果優(yōu)于單用坎地沙坦，值得臨床推廣使用。

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收稿日期：2016-03-21

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607008

Effect of sodium ferulate combined with candesartan on urine microalbumin levels in patients with early diabetic kidney disease

WANG Hai-jun1,2,LI Ling1*

(1.Department of Endocrinology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.Department of Endocrinology,Yan′an People′s Hospital,Yan′an 716000,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze the effect of sodium ferulate combined with candesartan on urine microalbumin levels in patients with early diabetic kidney disease (DKD).MethodsTotally 180 patients with early DKD were selected and randomly divided into control group (n=90) and observation group (n=90).Control group was treated with candesartan,and observation group was treated with sodium ferulate combined with candesartan.Urinary microalbumin/creatinine ratio (ACR) levels and other renal-function-related indicators of the two groups before and after treatment were compared.ACR,Cr,CysC,eGFR and 24 h UP were measured and ΔACR,ΔCr,ΔCyC,ΔeGFR and Δ24 h UP were calculated.ResultsAfter treatment,ACR,Cr and 24 h UP of observotion group were significantly lower than those of control group,but eGFR was significantly higher (P<0.05).ΔACR,ΔCr,ΔeGFR and Δ24 h UP were significantly higher in observation group than those of control group (P<0.05).ConclusionSodium ferulate combined with candesartan can reduce the level of urinary microalbumin with better efficacy than candesartan alone in the treatment of diabetic kidney disease.

Key words：Sodium ferulate;Candesartan;Urinary microalbumin/creatinine ratio;Diabetic kidney disease