Stargardt病的BL-FAF臨床觀(guān)察

劉　影，周娜磊，段佳良，安建斌，劉麗婭，馬景學(xué)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科，河北 石家莊 050000)

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^·論著·

Stargardt病的BL-FAF臨床觀(guān)察

劉影，周娜磊，段佳良，安建斌*，劉麗婭，馬景學(xué)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科，河北 石家莊 050000)

[摘要]目的探討確診為Stargardt病患者藍(lán)光自發(fā)熒光(blue light fundus autofluorescence,BL-FAF)特征及其在Stargardt病診斷隨訪(fǎng)中的意義。方法回顧就診于我院確診為Stargardt病并行BL-FAF檢查的6例患者(12眼)BL-FAF影像及臨床資料，分析總結(jié)其特征。結(jié)果Stargardt病的雙眼病變多呈對(duì)稱(chēng)分布，不同病變時(shí)期的BL-FAF的表現(xiàn)存在差異。早期：黃斑區(qū)色素紊亂，散在少量黃色斑點(diǎn)，BL-FAF可見(jiàn)斑駁狀強(qiáng)自發(fā)熒光。中期：黃斑區(qū)圓形或橢圓形輕度萎縮改變，周?chē)⒃邳S色斑點(diǎn)，BL-FAF可見(jiàn)周邊斑駁狀強(qiáng)自發(fā)熒光，環(huán)以低自發(fā)熒光中心。晚期：黃斑區(qū)圓形或橢圓形萎縮灶，其間可透見(jiàn)脈絡(luò)膜大血管，其周散在大量黃色斑點(diǎn)，BL-FAF則表現(xiàn)為黃斑區(qū)圓形或橢圓形低自發(fā)熒光區(qū)，其周伴或不伴少量點(diǎn)狀高自發(fā)熒光。結(jié)論不同病變程度的Stargardt病有其特殊的BL-FAF特征，BL-FAF可反映Stargardt病的嚴(yán)重程度，有助于評(píng)估病變的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]黃斑變性；熒光素血管造影術(shù)；診斷

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.07.014

Stargardt病在1909年因德國(guó)Karl Stargardt首次報(bào)道而得名，是引起青少年中心視力下降最主要的黃斑變性類(lèi)疾病[1]，多為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳或者X-連鎖隱性遺傳[2]，患者多于青少年發(fā)病，進(jìn)展性中心視力下降則為最主要的癥狀，絕大多數(shù)患者最終中心視力會(huì)降至0.1或更壞，而成為法定盲。有學(xué)者認(rèn)為Stargardt病為病變位于視網(wǎng)膜色素上皮的遺傳性疾病，其典型改變?yōu)辄S斑區(qū)色素紊亂，眼底散在黃色斑點(diǎn)[3]。本研究回顧性分析6例Stargardt病患者臨床資料、眼底彩照及藍(lán)光自發(fā)熒光(blue light fundus autofluorescence,BL-FAF)的影像學(xué)特征，以期有助于該病的診斷及鑒別診斷，并對(duì)病變的原發(fā)部位有更加準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年1月—2015年9月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科并行BL-FAF檢查的Stargardt病患者6例(12只眼)，其中男性4例(8只眼)，女性2例(4只眼)，年齡12～23歲，平均(21.2±1.6)歲。進(jìn)行(15.4±6.8)個(gè)月的隨訪(fǎng)，所有患者屈光間質(zhì)清晰，不影響B(tài)L-FAF成像質(zhì)量。此研究已經(jīng)通過(guò)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法所有觀(guān)察眼均進(jìn)行最佳矯正視力、裂隙燈及眼底檢查，使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，而后行眼底彩照、BL-FAF、眼底血管造影、視網(wǎng)膜電圖等檢查，收集患者基本臨床資料、眼底彩照、BL-FAF影像信息。眼底彩照：Kowa眼底照相機(jī)(日本)拍攝以黃斑為中心的雙眼眼底彩色像，記錄黃斑區(qū)情況。BL-FAF檢查[4]：Heidelberg Spectralis HRA+OCT(德國(guó)Heidelberg)，操作軟件版本為Software version 5.0，激發(fā)光源波長(zhǎng)為488 nm，濾光片為500 nm。向患者告知檢查目的以獲得患者最大程度配合，囑患者下頜置于下頜托，前額置于額帶，拍攝以黃斑為中心的55 °BL-FAF影像，每幅BL-FAF圖片拍攝時(shí)間25～30 s，為25張眼底BL-FAF影像疊加后所得，以確保所獲得影像質(zhì)量可滿(mǎn)足分析所需。每眼拍攝不少于3張BL-FAF影像，選取最為清楚、最可反映眼底特征的BL-FAF進(jìn)行分析。

2　結(jié)　　果

對(duì)6例(12只眼)Stargardt病患者行眼底照相、BL-FAF檢查。其中病變?cè)缙谡?例6只眼，發(fā)病病程短于1年，最佳矯正視力0.4～1.0；病變中期者2例4只眼，發(fā)病病程分別為3年、5年，最佳矯正視力為0.1～0.4；處于病變晚期者1例2只眼，發(fā)病病程12年，最佳矯正視力低于0.1。6例患者均為雙眼發(fā)病，雙眼病變嚴(yán)重程度基本一致。

早期Stargardt：眼底彩照可見(jiàn)黃斑區(qū)色素紊亂，呈金屬樣或金箔樣反光，其周散在少許黃色點(diǎn)狀病變及色素顆粒(圖1A,1B);黃斑區(qū)斑駁狀強(qiáng)熒光；中心凹反光消失；BL-FAF則表現(xiàn)為黃斑區(qū)原有的低熒光區(qū)消失，可見(jiàn)黃斑散在不均一、斑駁狀強(qiáng)熒光(圖1C，1D)

中期Stargardt：眼底彩照可見(jiàn)黃斑區(qū)圓形或橢圓形輕度萎縮改變，周?chē)⒃诙喟l(fā)性、形態(tài)不一的黃色斑點(diǎn)，間雜以不規(guī)則色素顆粒沉積(圖2A，2B)；BL-FAF則可見(jiàn)低自發(fā)熒光或弱自發(fā)熒光中心，環(huán)以不均一的斑駁狀強(qiáng)自發(fā)熒光改變(圖2C，2D)。

晚期Stargardt：眼底彩照可見(jiàn)黃斑區(qū)金箔樣反光，圓形或橢圓形萎縮區(qū)域，萎縮灶邊界較中期病變更為清晰，其間脈絡(luò)膜毛細(xì)血管閉塞，可不同程度地透見(jiàn)脈絡(luò)膜大血管并伴不同程度的色素顆粒堆積，其周散在大量黃色斑點(diǎn)(圖3A，3B)；BL-FAF則可見(jiàn)黃斑區(qū)圓形或者橢圓形低自發(fā)熒光或弱自發(fā)熒光，而其周則可伴或不伴有少許點(diǎn)狀強(qiáng)自發(fā)熒光(圖3C，3D)。

圖1Stargardt病早期A.右眼彩色眼底像；B.左眼彩色眼底像；C.右眼BL-FAF；D.左眼BL-FAF

Figure 1Early stage of Stargardt′s disease

圖2Stargardt病中期A.右眼彩色眼底像；B.左眼彩色眼底像；C.右眼BL-FAF；D.左眼BL-FAF

Figure 2Medium stage of Stargardt′s disease

圖3Stargardt病晚期A.右眼彩色眼底像；B.左眼彩色眼底像；C.右眼BL-FAF；D.左眼BL-FAF

Figure 3Late stage of Stargardt′s disease

3　討　　論

有學(xué)者通過(guò)對(duì)Stargardt病患者視網(wǎng)膜組織學(xué)、病理學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)該病的初始病變位于視網(wǎng)膜色素上皮，大量異常的脂褐素在色素上皮細(xì)胞堆積，繼而使色素上皮功能異常，導(dǎo)致視網(wǎng)膜光感受器代謝及功能異常，從而出現(xiàn)變性、死亡[5]。對(duì)Stargardt病相關(guān)基因的研究表明，ABCA4、RDS、ELOVL4與其發(fā)病有顯著相關(guān)性，ABCA4與感光細(xì)胞內(nèi)可清除自由基的氮視黃基磷脂酰乙醇胺的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[6]，RDS則編碼視網(wǎng)膜感光細(xì)胞表面糖蛋白，其具有穩(wěn)定維持外節(jié)盤(pán)膜功能，在外節(jié)盤(pán)膜形成過(guò)程中有重要作用[7]，而ELOVL4則與長(zhǎng)鏈脂肪酸合成有關(guān)[8]。上述3種基因的缺失、變異等異常則會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)編碼蛋白結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，大量錯(cuò)誤蛋白在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞內(nèi)堆積便會(huì)損傷感光細(xì)胞、產(chǎn)生毒性，損傷持續(xù)存在，感光細(xì)胞便會(huì)出現(xiàn)死亡或凋亡。

BL-FAF為一種無(wú)創(chuàng)性的影像檢查技術(shù)，可以捕獲視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞內(nèi)脂褐素的分布情況[9-12]。所謂脂褐素為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞吞噬感光細(xì)胞脫落的外節(jié)盤(pán)膜后進(jìn)行一系列的降解過(guò)程，而最終未能被溶酶體降解的殘余物質(zhì)，脂褐素尤其是其中的A2E在色素上皮的堆積對(duì)細(xì)胞有極大的毒性作用，因此通過(guò)BL-FAF對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮脂褐素的分布進(jìn)行觀(guān)察可以反映色素上皮代謝、功能情況，繼而反映Stargardt病的嚴(yán)重程度。

此前筆者將視網(wǎng)膜斷層成像與眼底血管造影聯(lián)合對(duì)Stargardt病的研究也表明此病的初始病變、損傷位于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞層[13]。早期Stargardt病變?cè)谝暰W(wǎng)膜斷層成像上主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜光感受器內(nèi)節(jié)/外節(jié)層的中斷亦或缺失，即病變起始于感光細(xì)胞層，此時(shí)RPE形態(tài)尚無(wú)明顯改變。隨疾病病程進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)病變區(qū)外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的萎縮、塌陷，RPE反射信號(hào)欠規(guī)則，嚴(yán)重受累區(qū)域甚至完全消失。晚期Stargardt病則可見(jiàn)整個(gè)病變區(qū)視網(wǎng)膜萎縮、塌陷，相應(yīng)區(qū)域脈絡(luò)膜也可見(jiàn)萎縮改變。這與筆者BL-FAF觀(guān)察的結(jié)果存在一致之處，但也有不同之處。

通過(guò)對(duì)Stargardt病患者BL-FAF的觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，其BL-FAF特征與病變嚴(yán)重程度、視網(wǎng)膜色素上皮損傷程度有關(guān)。在疾病早期，脂褐素在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞內(nèi)堆積，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，相應(yīng)BL-FAF則表現(xiàn)為原有的黃斑區(qū)相對(duì)低的自發(fā)熒光區(qū)消失，代之以散在、高低不一的斑駁狀強(qiáng)熒光，由于脂褐素在RPE細(xì)胞內(nèi)堆積造成毒性作用，而視網(wǎng)膜感光細(xì)胞發(fā)揮正常作用有賴(lài)于RPE細(xì)胞正常吞噬、消化感光細(xì)胞的外節(jié)盤(pán)膜，因此當(dāng)原來(lái)相對(duì)低的黃斑自發(fā)熒光區(qū)出現(xiàn)散在、不一的高熒光則提示此時(shí)相應(yīng)局部視網(wǎng)膜的功能業(yè)已受損。隨疾病進(jìn)展，黃斑中心凹處視網(wǎng)膜色素上皮相繼凋亡，出現(xiàn)一定程度萎縮，病變向周邊推進(jìn)，相應(yīng)BL-FAF則可見(jiàn)黃斑中心凹出現(xiàn)低/弱自發(fā)熒光中心，而其周?chē)鷦t存在不均一的斑駁狀強(qiáng)自發(fā)熒光環(huán)形區(qū)域，相應(yīng)區(qū)域中心因?yàn)镽PE喪失而在BL-FAF表現(xiàn)為中央的低/弱自發(fā)熒光，周邊區(qū)域RPE細(xì)胞尚殘存，仍有一定吞噬功能，其內(nèi)有不等的脂褐素，因此相應(yīng)低/弱自發(fā)熒光中心的周?chē)鷦t存在不均一的斑駁狀強(qiáng)自發(fā)熒光環(huán)形區(qū)域。當(dāng)疾病發(fā)展至晚期，色素上皮細(xì)胞死亡殆盡，黃斑區(qū)出現(xiàn)圓形或橢圓形萎縮區(qū)域，色素堆積，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管則逐漸閉塞，因此可不同程度地透見(jiàn)脈絡(luò)膜大血管，相應(yīng)BL-FAF則可見(jiàn)到黃斑中心區(qū)呈現(xiàn)低/弱自發(fā)熒光區(qū)，周?chē)蓺埓婊驘o(wú)少量點(diǎn)狀的高熒光。這也就表明中央?yún)^(qū)域的RPE細(xì)胞已經(jīng)消失抑或被其他瘢痕等組織代替，而周?chē)鷼埓妗⒂幸欢üδ艿腞PE細(xì)胞也消失殆盡，此時(shí)則標(biāo)志著疾病進(jìn)入晚期，患者的視力往往極差。

筆者此前用視網(wǎng)膜斷層成像對(duì)Stargardt病觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，早期病變主要起始于感光細(xì)胞層，此時(shí)RPE形態(tài)尚無(wú)明顯改變，但筆者在BL-FAF發(fā)現(xiàn)，即便在疾病早期視網(wǎng)膜斷層成像上尚無(wú)RPE形態(tài)的改變，BL-FAF已經(jīng)可以發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)散在、高低不一的斑駁狀強(qiáng)熒光。提示疾病早期即便RPE形態(tài)或無(wú)明顯改變，而其細(xì)胞已經(jīng)存在損害，功能或亦存在損害。至于進(jìn)展期及晚期Stargardt病的BL-FAF表現(xiàn)則與此前筆者的研究觀(guān)察相一致[13]。即隨疾病病程逐漸進(jìn)展，病變區(qū)外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的萎縮、塌陷，RPE反射信號(hào)減弱甚至完全缺失；晚期Stargardt病則可見(jiàn)整個(gè)病變區(qū)視網(wǎng)膜萎縮、塌陷，相應(yīng)區(qū)域脈絡(luò)膜也可見(jiàn)萎縮改變。

此前Burke等[12]及Fujinami等[14]研究觀(guān)察到Stargardt病患者均存在高/強(qiáng)自發(fā)熒光，而本研究則發(fā)現(xiàn)并非所有患者均在BL-FAF表現(xiàn)為一致的強(qiáng)自發(fā)熒光，而是表現(xiàn)為與疾病嚴(yán)重程度相應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，早期為斑駁狀強(qiáng)自發(fā)熒光，繼而中期為低熒光中心環(huán)以斑駁狀強(qiáng)熒光帶，當(dāng)病變進(jìn)展至晚期則為低/弱自發(fā)熒光區(qū)。Dysli 等[15]研究結(jié)果則支持本研究結(jié)果，同樣認(rèn)為Stargardt病自發(fā)熒光與色素上皮功能異常有關(guān)。

鑒于Stargardt病為常染色體隱性遺傳疾病，其發(fā)病率為0.1‰～0.14‰[16-18]，雖然本研究樣本數(shù)量有限，但亦體現(xiàn)出BL-FAF在此類(lèi)疾病中的作用。日后會(huì)逐漸增加研究觀(guān)察數(shù)量，以期提供更有力的依據(jù)，并擴(kuò)大觀(guān)察對(duì)象范圍至黃斑變性、營(yíng)養(yǎng)不良類(lèi)疾病，以期使更大范圍的患者受益。

綜上所述，隨Stargardt病嚴(yán)重程度不同，相應(yīng)BL-FAF的表現(xiàn)也不同，存在相應(yīng)的特征。BL-FAF可以無(wú)創(chuàng)地反映視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的功能受損情況，繼而準(zhǔn)確地反映出Stargardt病的嚴(yán)重程度，并可應(yīng)用到臨床對(duì)Stargardt病的隨訪(fǎng)、Stargardt病療效的非侵入性觀(guān)察及療效評(píng)估。

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(本文編輯：劉斯靜)

[收稿日期]2016-03-30；[修回日期]2016-06-27

[作者簡(jiǎn)介]劉影(1977-)，女，河北棗強(qiáng)人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院主管護(hù)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事臨床護(hù)理學(xué)研究。 *通訊作者。E-mail：ajb21130@sina.com

[中圖分類(lèi)號(hào)]R774.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1007-3205(2016)07-0798-04

Clinical observation of Stargardt′s disease with BL-FAF

LIU Ying, ZHOU Na-lei, DUAN Jia-liang, AN Jian-bin*, LIU Li-ya, MA Jing-xue

(Department of Ophthalmology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the characteristics of Stargardt′s disease on blue light fundus autoflurorescence(BL-FAF), and the significance of BL-FAF in the follow-up of Stargardt′s disease. MethodsBL-FAF images of 6 patients(12 eyes) with Stargardt′s disease, diagnosed between Jan 2010 and Sep 2015, were collected respectively. The characteristics of Stargardt′s disease on BL-FAF was investigated. ResultsThe lesions of Stargardt′s disease was uauslly bilateral and symmetrical. There were differences in the performance of BL-FAF in different pathological stages. At the early stage, it presented as pigment abnormality and yellow flecks of macula with mottled hyper-autofluorescence on BL-FAF. At the medium stage, it was observed as mild round or oval-like atrophy area with yellow spots around, while as hypo-autofluorescent center circled with mottled hyper-autofluorescence on BL-FAF. While at the late stage, there was round or oval atrophy area with choroidal vessels in the center and abundant yellow flecks around, so it manifested as round or oval hypo-autofluorescent area with or without hyper-autofluorescent spots around. ConclusionWith specific features at dfifferent degree of lesions, BL-FAF can reflect the sereverity of Stargardt′s disease , which will be helfpful to assessment of the prognosis of the disease.

[Key words]macular degeneration； fluorescein angiography; diagnosis