扶正化瘀制劑抗肝纖維化和治療慢性肝病的臨床療效

趙長(zhǎng)青+徐列明

摘 要 本文介紹扶正化瘀制劑（膠囊/片劑）抗肝纖維化和肝硬化，聯(lián)合抗乙型肝炎病毒核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎及其肝硬化，聯(lián)合其他藥物治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎，以及治療肝硬化相關(guān)的門(mén)靜脈高壓和代謝障礙等的臨床療效，并介紹扶正化瘀片在美國(guó)進(jìn)行的用于抗慢性丙型肝炎肝纖維化的Ⅱ期臨床試驗(yàn)情況。

關(guān)鍵詞 扶正化瘀膠囊/片劑 肝纖維化 肝硬化 核苷（酸）類似物

中圖分類號(hào)：R286； R575.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）13-0017-07

Clinical effects of Fuzhen Huayu preparations on anti-hepatic fibrosis and chronic liver diseases*

ZHAO Changqing1，2，3，4**， XU Lieming1，2，3，4***

（1. Shuguang Hospital & Institute of Hepatology， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. Key Unit of Liver Diseases， SATCM， Shanghai 201203， China； 3. Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Clinic， Shanghai 201203， China； 4. Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases， Ministry of Education， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT This paper reviews the clinical effects of Fuzhen Huayu preparations （capsule/tablet） on anti-hepatic fibrosis and liver cirrhosis. They can treat chronic hepatitis and cirrhosis when combining with nucleos（t）ide analogues， primary biliary cirrhosis and non-alcoholic steatohepatitis when combining with other drugs and cirrhosis-associated portal hypertension and metabolic disorders. The phase II clinical trial of Fuzhen Huayu tablet for anti-fibrosis of chronic hepatitis C patients in the United States is introduced as well.

KEY WORDS Fuzhen Huayu capsule/tablet； hepatic fibrosis； liver cirrhosis； nucleos（t）ide analogues

扶正化瘀制劑（膠囊/片劑）舊名為肝平膠囊、扶正化瘀方、319方，由上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所研制，2002年獲得國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于抗肝纖維化，并已被2006年發(fā)表的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[1]和2011年發(fā)表的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[2]列為首選的抗肝纖維化中成藥。扶正化瘀制劑是曾獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)的中成藥，至今共獲得17項(xiàng)國(guó)內(nèi)、外專利，包括5項(xiàng)世界專利。

扶正化瘀制劑是依據(jù)肝纖維化“正虛血瘀”的基本病機(jī)而設(shè)計(jì)的一種中成藥，由丹參、蟲(chóng)草菌粉、桃仁、絞股藍(lán)、松花粉和五味子6味中藥組成。其中，丹參活血祛瘀，為君藥；冬蟲(chóng)夏草補(bǔ)虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松花粉益氣潤(rùn)燥，絞股藍(lán)清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸，為引經(jīng)使藥。扶正化瘀制劑的主治功能為活血祛瘀、益精養(yǎng)肝，用法用量是每日3次、每次口服1.5 g（膠囊）或1.6 g（片劑）。20多年來(lái)，扶正化瘀制劑已在臨床上被廣泛用于治療各種慢性肝病，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。本文就扶正化瘀制劑抗肝纖維化和治療各種慢性肝病的臨床療效作一概要介紹。

1 抗肝纖維化和肝硬化

劉平等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，以觀察扶正化瘀膠囊抗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）肝纖維化的療效。該試驗(yàn)設(shè)試驗(yàn)組（服用扶正化瘀膠囊）110例和對(duì)照組（服用和絡(luò)舒肝膠囊）106例，療程均為24周并均隨訪12周，其中兩組治療前后均接受了肝活組織檢查術(shù)的患者數(shù)分別為50和43例。結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組中肝纖維化分期降低1期以上的患者比例顯著高于對(duì)照組（分別為52%和23.3%，P<0.01），同時(shí)試驗(yàn)組患者的肝組織炎癥活動(dòng)度也較治療前顯著下降且下降幅度顯著大于對(duì)照組（均P<0.01）。試驗(yàn)組患者治療12和24周后的血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原肽和Ⅳ型膠原水平均較治療前顯著下降，且下降幅度均顯著大于對(duì)照組（均P<0.05）。兩組患者治療后的血清白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase， ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase， AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase， GGT）和堿性磷酸酶水平均獲顯著改善（均P<0.05），其中與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者的GGT水平顯著下降、白蛋白水平顯著升高（均P<0.05），ALT水平的改善率也顯著更大（分別為72.7%和27.4%，P<0.05）。胡義揚(yáng)等[4]還將上述試驗(yàn)中在治療前后均接受過(guò)肝活組織檢查術(shù)的患者分為肝纖維化程度減輕和未減輕兩組并作了進(jìn)一步的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝纖維化程度減輕組患者在治療前的肝纖維化程度、ALT水平、脅肋疼痛和口干咽燥癥狀積分均顯著高于未減輕組。兩組患者治療后的ALT水平均顯著下降，但肝纖維化程度減輕組患者的肝臟炎癥分級(jí)值也顯著下降（P<0.01），同時(shí)血清AST、GGT、透明質(zhì)酸和Ⅲ型前膠原肽水平在治療3個(gè)月后即均顯著下降，治療6個(gè)月后的GGT水平和凝血酶原時(shí)間（prothrombin time， PT）亦均顯著低于未減輕組。兩組患者的疾病癥狀和體征均有不同程度的改善，但肝纖維化程度減輕組患者的面色晦暗體征也顯著改善。不過(guò)，兩組患者之間及治療前后的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染相關(guān)指標(biāo)值以及血常規(guī)和肝臟B超檢查結(jié)果的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。扶正化瘀膠囊對(duì)肝纖維化程度接近S3期且伴明顯炎癥活動(dòng)和有脅肋疼痛、口干癥狀的CHB患者的抗肝纖維化作用顯著，而治療后患者血清白蛋白水平升高，GGT、AST、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽水平和PT下降，以及面色晦暗體征改善是其治療有效的參考指征。

Deng等[5]在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)中將180例CHB后肝硬化患者分為安慰劑對(duì)照組和扶正化瘀片試驗(yàn)組，療程均為6個(gè)月，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的有效率顯著高于對(duì)照組（分別為86.7%和62.2%，P<0.01）。兩組患者的肝功能指標(biāo)值（總膽紅素和白蛋白水平）、肝纖維化指標(biāo)值（透明質(zhì)酸和Ⅳ型膠原水平）、凝血指標(biāo)值[PT、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）、纖維蛋白原水平和凝血酶時(shí)間]、門(mén)靜脈血流和脾靜脈血流均有改善，但試驗(yàn)組患者的總膽紅素、白蛋白、透明質(zhì)酸和Ⅳ型膠原水平，PT、APTT、門(mén)靜脈血流、脾靜脈血流、至腹水消失時(shí)間、2年生存率、生存質(zhì)量和癥狀積分的改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組（均P<0.05）。該研究認(rèn)為，扶正化瘀片可有效改善肝炎后肝硬化患者的肝功能、肝纖維化程度、凝血指標(biāo)值、門(mén)脈高壓狀態(tài)、生存質(zhì)量和2年生存率，而不良反應(yīng)很少。

FibroScan是一種建立在超聲診斷基礎(chǔ)上的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)肝纖維化的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)。林利靜等[6]收集了102例接受過(guò)≥2次FibroScan檢查的慢性肝病患者的數(shù)據(jù)，并以FibroScan檢查所得肝臟彈性值變化≥2 kPa作為判斷抗肝纖維化有效的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示病因治療西藥聯(lián)合扶正化瘀方組（33例）、扶正化瘀方組（54例）和病因治療西藥組（15例）中肝纖維化程度未變或減輕者的比例分別為78.8%、90.7%和60.0%，3組間的療效差異顯著（均P<0.05），尤以扶正化瘀方組與病因治療西藥組間的療效差異最大（P<0.05）。

黎曉琴[7]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，將80例血吸蟲(chóng)病肝纖維化患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，所有患者均接受常規(guī)保肝等治療，但試驗(yàn)組患者還同時(shí)加服扶正化瘀膠囊治療，療程均為6個(gè)月。結(jié)果顯示，治療后兩組患者的肝功能指標(biāo)值（ALT、AST、總膽紅素、白蛋白和球蛋白水平）、肝纖維化指標(biāo)值（透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原和層粘連蛋白水平）和肝組織中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1水平均有顯著改善，且試驗(yàn)組患者的改善幅度均顯著大于對(duì)照組（均P<0.05）。該研究表明，扶正化瘀膠囊能較好地減輕血吸蟲(chóng)病肝纖維化患者的肝纖維化程度。

2 聯(lián)合抗HBV核苷（酸）類似物治療CHB

20世紀(jì)90年代末后，隨著抗HBV核苷（酸）類似物的陸續(xù)上市，抗病毒治療也逐漸被各國(guó)相關(guān)臨床指南列為CHB的一線治療藥物，但肝纖維化和肝硬化仍是未被攻克的難題。國(guó)內(nèi)近年來(lái)使用扶正化瘀制劑聯(lián)合抗HBV核苷（酸）類似物治療CHB，取得了良好的臨床療效。

2.1 聯(lián)合拉米夫定治療

拉米夫定是最早上市的抗HBV核苷（酸）類似物，而扶正化瘀膠囊聯(lián)合拉米夫定治療可以顯著改善CHB肝纖維化，療效優(yōu)于單用拉米夫定。錢(qián)海青[8]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，將98例CHB肝纖維化患者隨機(jī)分成對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組患者接受拉米夫定治療，試驗(yàn)組患者則還加服扶正化瘀膠囊治療，療程均為36周。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的總有效率顯著高于對(duì)照組（分別為96.15%和71.74%，P<0.01）。兩組患者治療后的ALT、AST、GGT、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原肽和Ⅳ型膠原水平均有顯著改善（均P<0.05），但試驗(yàn)組患者的改善幅度顯著大于對(duì)照組（均P<0.05）。黃潔萍[9]進(jìn)行的臨床研究將未經(jīng)抗HBV核苷（酸）類似物治療的90例代償期CHB肝硬化患者隨機(jī)分成兩組，其中聯(lián)合治療組患者接受拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療，對(duì)照組患者僅接受拉米夫定治療，療程均為1年。結(jié)果顯示，兩組患者治療后的ALT、HBV DNA、總膽紅素水平和肝纖維化指標(biāo)值（透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、層粘連蛋白和Ⅳ型膠原水平）均較治療前有顯著下降（均P<0.05），其中聯(lián)合治療組患者的ALT水平復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和耐藥率均較對(duì)照組有顯著改善（均P<0.05）。以上研究表明，拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療CHB肝硬化可顯著改善肝功能、延緩肝纖維化進(jìn)程并減少耐藥發(fā)生。

2.2 聯(lián)合替比夫定治療

董小平[10]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，以觀察扶正化瘀片聯(lián)合替比夫定治療CHB肝纖維化的療效。在該研究中，120例患者被隨機(jī)分成兩組，其中對(duì)照組患者接受替比夫定聯(lián)合常規(guī)護(hù)肝藥物等治療，試驗(yàn)組患者則還加服扶正化瘀片治療，療程均為6個(gè)月。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者的AST水平、白蛋白與球蛋白水平的比值、總膽紅素水平的復(fù)常率和ALT水平均有顯著改善（均P<0.05），且透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原肽和Ⅳ型膠原水平的改善幅度顯著更大（均P<0.05），疲乏感、食欲和腹脹的改善也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。吳新娟等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，將116例CHB肝纖維化患者隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組患者接受替比夫定治療，試驗(yàn)組患者則還加服扶正化瘀膠囊治療，療程均為48周。結(jié)果顯示，兩組患者治療后的ALT和HBV DNA水平均有顯著下降（均P<0.05），但組間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過(guò)，試驗(yàn)組患者的癥狀改善、肝功能恢復(fù)和肝纖維化改善幅度均顯著優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 聯(lián)合阿德福韋酯治療

使用扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB的研究數(shù)較多。金劍等[12]對(duì)2012年11月前相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB且療程≥6個(gè)月的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，共納入5項(xiàng)試驗(yàn)、合計(jì)包括455例患者。分析結(jié)果顯示，對(duì)降低患者Ⅲ型前膠原肽水平，聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單用阿德福韋酯組[標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standarized mean difference， SMD）=-0.98， 95% CI： -1.26， -0.71]；對(duì)降低患者層粘連蛋白水平，聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單用阿德福韋酯組（SMD=-0.69， 95% CI： -0.88， -0.50）；對(duì)降低患者Ⅳ型膠原水平，聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單用阿德福韋酯組（SMD=-0.50， 95% CI： -0.93， -0.07）；對(duì)降低患者AST水平，聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單用阿德福韋酯組（SMD=-0.69， 95% CI： -0.97， -0.41）；對(duì)降低患者門(mén)靜脈直徑，聯(lián)合治療組的療效也優(yōu)于單用阿德福韋酯組（SMD=-0.50， 95% CI： -0.74， -0.26）。因此，扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB的療效顯著優(yōu)于單用阿德福韋酯。

2.4 聯(lián)合恩替卡韋治療

恩替卡韋是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外各種CHB防治指南推薦的一線抗HBV核苷（酸）類似物，因此有更多的研究者進(jìn)行了使用扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的臨床研究。鄭人源等[13]對(duì)2014年5月前相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療CHB肝纖維化的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，共納入9項(xiàng)試驗(yàn)、合計(jì)包括694例患者（聯(lián)合治療組353例、單用恩替卡韋組341例）。分析結(jié)果顯示，與單用恩替卡韋治療相比，聯(lián)合治療在改善患者肝功能如降低ALT水平[均數(shù)差（mean difference， MD）=-16.39， 95% CI：-22.7， -10.08]、AST水平（MD=-10.3， 95% CI： -20.5，-0.11）和改善患者肝纖維化指標(biāo)值如透明質(zhì)酸水平（MD=-67.79， 95% CI： -85.53， -50.04）、Ⅲ型前膠原肽水平（MD=-75.99， 95% CI： -115.56， -36.42）、層粘連蛋白水平（MD=-13.43， 95% CI： -22.7， -10.08）等方面的療效均顯著更優(yōu)。即，扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療在改善CHB肝纖維化患者的肝功能、逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程上的作用顯著優(yōu)于單用恩替卡韋。

王彬等[14]對(duì)截至于2015年的所有扶正化瘀膠囊聯(lián)合一種抗HBV核苷（酸）類似物治療CHB肝硬化的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行了meta分析，共納入21項(xiàng)試驗(yàn)、合計(jì)包括1 827例患者。分析結(jié)果顯示，與僅使用抗HBV核苷（酸）類似物治療的對(duì)照組患者相比，聯(lián)合治療組患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率[比值比（odd ratio， OR）=1.42， 95% CI： 1.96， 1.03]、Child-Pugh評(píng)分改善[加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference， WMD）=-1.36， 95% CI：-1.65， -1.07]，以及肝纖維化指標(biāo)值如透明質(zhì)酸水平下降（WMD=-44.99， 95% CI： -55.25， -34.74）、層粘連蛋白水平下降（WMD=-25.88， 95% CI： -31.82， -19.94）和Ⅲ型前膠原肽水平下降（WMD=-2.82， 95% CI： -4.35， -1.30）均顯著更優(yōu)。

上述諸研究表明，扶正化瘀制劑聯(lián)合抗HBV核苷（酸）類似物治療CHB及其肝硬化的療效均優(yōu)于單用抗HBV核苷（酸）類似物，但受限于研究質(zhì)量，這一結(jié)論仍需得到高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。據(jù)悉，國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的大型、多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，并以治療前后肝穿刺病理學(xué)活組織檢查結(jié)果判斷抗肝纖維化的療效，完成后將有助于進(jìn)一步明確扶正化瘀制劑聯(lián)合抗HBV核苷酸類似物治療的臨床療效。

3 治療其他慢性肝病

扶正化瘀制劑也可聯(lián)合其他藥物治療其他慢性肝病。

3.1 治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）

張金穎等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)使用扶正化瘀膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的臨床研究。在該研究中，60例患者被隨機(jī)分成對(duì)照組（服用熊去氧膽酸治療）和試驗(yàn)組（再加服扶正化瘀膠囊治療），療程均為24周。結(jié)果顯示，在治療12和24周后，兩組患者的中醫(yī)臨床癥狀以及ALT、AST、總膽紅素、堿性磷酸酶、GGT、甘油三酯、總膽固醇、抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody， AMA）、M2亞型AMA和免疫球蛋白M水平均較治療前有顯著改善（均P<0.05），且試驗(yàn)組患者的中醫(yī)臨床癥狀以及堿性磷酸酶、GGT、ALT、AST、甘油三酯和M2亞型AMA水平的改善幅度均顯著大于對(duì)照組（均P<0.05）。該研究表明，扶正化瘀膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC在改善患者中醫(yī)臨床癥狀、降低肝轉(zhuǎn)氨酶和 AMA水平上的療效顯著優(yōu)于單用熊去氧膽酸，但在降低總膽固醇和免疫球蛋白M水平上的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

吳穎等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，將80例PBC患者隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組患者服用熊去氧膽酸治療，試驗(yàn)組患者則再加服扶正化瘀膠囊治療，療程均為48周。結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的乏力和皮膚瘙癢癥狀顯著改善，且改善幅度顯著大于對(duì)照組（均P<0.05）。治療后兩組患者的ALT、AST、堿性磷酸酶、GGT、總膽紅素和總膽汁酸水平均有顯著下降，但同期試驗(yàn)組患者的降幅（治療4周后的降幅最大）顯著大于對(duì)照組（均P<0.05）；試驗(yàn)組患者治療48周后的白蛋白水平較治療前顯著升高（P<0.05）。試驗(yàn)組患者治療4、12和24周后的透明質(zhì)酸和Ⅲ型前膠原肽水平顯著下降，治療4和12周后的層粘連蛋白和Ⅳ型膠原水平顯著下降，且這些肝纖維化指標(biāo)值均在治療4周后的降幅最大，而對(duì)照組患者僅透明質(zhì)酸和Ⅲ型前膠原肽水平在治療12周后才低于治療前水平。兩組患者的免疫球蛋白G和M水平均有改善，但試驗(yàn)組患者的改善幅度顯著大于對(duì)照組（均P<0.05）。此外，與治療前相比，治療48周后試驗(yàn)組患者的脾回縮、門(mén)靜脈和脾靜脈內(nèi)徑縮小、門(mén)靜脈和脾靜脈血流速度提高（均P<0.01）。治療24和48周后，試驗(yàn)組中分別有82.5%和90.0%的患者獲得完全反應(yīng)，均顯著高于對(duì)照組（均P<0.05）。該研究表明，使用扶正化瘀膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的安全性好，在抗肝纖維化和改善肝功能方面的起效時(shí)間顯著早于單用熊去氧膽酸，可能有助于提高遠(yuǎn)期療效。

3.2 治療脂肪肝

鄭偉等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，使用扶正化瘀膠囊聯(lián)合水飛薊賓治療中重度非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）。在該研究中，68例患者被隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組患者僅服用水飛薊賓治療，試驗(yàn)組患者則再加服扶正化瘀膠囊治療，療程均為3個(gè)月。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的ALT、AST、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平的改善幅度以及癥狀緩解率均顯著大于對(duì)照組（均P<0.05），試驗(yàn)組的總有效率也顯著高于對(duì)照組（分別為94.12%和73.53%，P<0.05）。徐雙林等[18]進(jìn)行的臨床研究觀察了扶正化瘀膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH的療效。在該研究中，63例患者被隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組患者服用多烯磷脂酰膽堿治療，試驗(yàn)組患者則再加服扶正化瘀膠囊治療，療程均為12周。結(jié)果顯示，兩組患者治療后的肝功能、血脂和肝纖維化指標(biāo)值均較治療前有顯著改善（均P<0.05）。治療12周后，兩組患者肝功能和血脂指標(biāo)值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組患者肝纖維化指標(biāo)值的改善與對(duì)照組相比差異顯著（P<0.05）。該研究表明，扶正化瘀膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH能夠提供更強(qiáng)的抗肝纖維化作用。

4 治療肝硬化合并門(mén)靜脈高壓和改善相關(guān)代謝障礙

扶正化瘀制劑不僅能通過(guò)改善肝纖維化而有效治療肝硬化，還能降低與肝硬化相伴的門(mén)靜脈高壓和治療多種代謝障礙。

4.1 治療肝硬化合并門(mén)靜脈高壓

佘為民等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，將65例CHB患者分成常規(guī)保肝治療組和還加服扶正化瘀膠囊治療的試驗(yàn)組，療程均為6個(gè)月。結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的門(mén)靜脈壓力指標(biāo)心肝核素顯影比值較常規(guī)保肝治療組有顯著的下降（P<0.05）。

顧杰等[20]進(jìn)行的臨床研究將肝硬化合并食管靜脈曲張患者隨機(jī)分成扶正化瘀膠囊治療組（28例）和安慰劑組（25例），兩組患者均還按常規(guī)接受必要的西藥治療，療程均為6個(gè)月。研究期間檢測(cè)患者治療前后的門(mén)靜脈主干及其左、右支和脾靜脈的內(nèi)徑及最大血流速度，并計(jì)算各靜脈內(nèi)的平均血流速度。結(jié)果顯示，扶正化瘀膠囊治療組患者治療后的門(mén)靜脈及其左支內(nèi)徑較治療前無(wú)顯著變化，而門(mén)靜脈右支內(nèi)徑則顯著縮?。≒<0.05）；門(mén)靜脈左、右支平均血流速度均較治療前顯著提高（均P<0.05），而安慰劑組患者治療后的門(mén)靜脈右支血流速度卻較治療前顯著減慢（P<0.05）。該研究表明，使用扶正化瘀膠囊治療能有效改善肝硬化相伴的門(mén)靜脈高壓。Gu等[21]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，隨訪觀察146例肝硬化患者（其中，對(duì)56例有輕度食管靜脈曲張者，隨機(jī)分成扶正化瘀膠囊治療組29例和安慰劑組27例；對(duì)90例有中重度食管靜脈曲張者，隨機(jī)分成扶正化瘀膠囊治療組、普萘洛爾治療組、扶正化瘀膠囊聯(lián)合普萘洛爾治療組各30例）2年，以分析扶正化瘀膠囊預(yù)防肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的療效及患者的生存率。此后，肖定洪等[22]又在此試驗(yàn)的基礎(chǔ)上加入了35例欲預(yù)防再出血的患者，隨機(jī)分成普萘洛爾治療組18例和扶正化瘀膠囊聯(lián)合普萘洛爾治療組17例，并對(duì)總計(jì)181例肝硬化患者進(jìn)行隨訪研究。經(jīng)中位時(shí)間為 50個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，在有輕度食管靜脈曲張者中，扶正化瘀膠囊治療組患者的累積出血率顯著低于安慰劑組（分別為3.4%和23.7%，P<0.05）；在有中重度食管靜脈曲張者中，扶正化瘀膠囊聯(lián)合普萘洛爾治療組患者的累積出血率顯著低于普萘洛爾治療組（分別為15.2%和43.6%，P<0.05），扶正化瘀膠囊治療組患者的生存率顯著高于普萘洛爾治療組（分別為90.22%和70.92%，P<0.05）。在欲預(yù)防再出血的患者中，扶正化瘀膠囊聯(lián)合普萘洛爾治療組和普萘洛爾治療組患者的至再出血中位時(shí)間分別為（40.00±17.92）和（7.00±2.3）個(gè)月，兩組患者間的累積再出血率有顯著差異（分別為24.2%和44.4%，P<0.05）。該研究表明，使用扶正化瘀膠囊治療能降低肝硬化合并輕度食管靜脈曲張患者的累積出血概率；不論患者是否有食管靜脈曲張破裂出血史，使用扶正化瘀膠囊聯(lián)合普萘洛爾治療均可降低肝硬化合并中重度食管靜脈曲張患者的累積出血概率。扶正化瘀膠囊治療可有效減少肝硬化合并食管靜脈曲張患者的食管靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)，并提高生存率。

4.2 治療肝硬化合并糖代謝異常

趙長(zhǎng)青等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，將142例CHB肝硬化合并糖代謝異常患者隨機(jī)分成對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)對(duì)照組患者予以常規(guī)飲食控制、必要西藥支持治療和中醫(yī)辨證論治，對(duì)試驗(yàn)組患者則還針對(duì)肝硬化“正虛血瘀”的基本病機(jī)再加用扶正化瘀膠囊及以益氣為主的“肝糖異方”綜合治療方案治療，療程均為3個(gè)月。結(jié)果顯示，兩組患者治療后的糖負(fù)荷后2 h血糖水平均較治療前有顯著下降（均P<0.01），且試驗(yàn)組患者治療前后的空腹血糖水平差值和胰島素抵抗指數(shù)差值均較對(duì)照組有顯著差異（均P<0.05）。試驗(yàn)組患者的中醫(yī)證候好轉(zhuǎn)率（85.3%）和糖代謝異常改善的總有效率（80.9%）均顯著大于對(duì)照組（依次為64.9%和62.2%，均P<0.05）。該研究表明，扶正化瘀膠囊聯(lián)合“肝糖異方”綜合治療方案具有顯著改善CHB肝硬化合并糖代謝異常患者中醫(yī)證候和糖代謝異常的療效。此外，張連濤等[24]在一項(xiàng)臨床研究中使用扶正化瘀膠囊聯(lián)合中藥方劑治療CHB肝硬化合并糖代謝異常患者，結(jié)果亦顯示可顯著改善患者的血糖等指標(biāo)值。

4.3 對(duì)肝硬化患者血清氨基酸譜的影響

肝病患者氨基酸代謝紊亂的特征表現(xiàn)為血清支鏈氨基酸與芳香族氨基酸水平的比值下降，這與肝實(shí)質(zhì)的功能或肝細(xì)胞的壞死程度、肝性腦病的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。黃運(yùn)坤等[25]在一項(xiàng)臨床研究中使用扶正化瘀膠囊治療CHB肝纖維化（S1 ～ S4期）及失代償期肝硬化患者6個(gè)月，以觀察患者治療前后的血清氨基酸譜變化。治療前，肝纖維化和肝硬化患者的血清支鏈氨基酸與芳香族氨基酸水平的比值均顯著低于健康者（均P<0.05），且肝硬化患者的此比值顯著低于肝纖維化患者（P<0.01）。治療后，肝纖維化和肝硬化患者的血清支鏈氨基酸與芳香族氨基酸水平的比值均較治療前有顯著改善，而安慰劑組患者治療前后的此比值差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明，扶正化瘀膠囊對(duì)慢性肝病患者的血清氨基酸譜有糾正作用。對(duì)扶正化瘀膠囊進(jìn)行氨基酸含量分析后發(fā)現(xiàn)，其并不富含必需氨基酸、特別是支鏈氨基酸。因此，扶正化瘀膠囊對(duì)血清氨基酸譜的糾正作用與使用復(fù)合氨基酸制劑“補(bǔ)缺”治療不同，可能是主要通過(guò)改善肝功能、通過(guò)對(duì)肝臟的多途徑藥理作用而產(chǎn)生的。

4.4 對(duì)肝硬化患者內(nèi)分泌激素水平的影響

張芳等[26]在一項(xiàng)臨床研究中觀察了扶正化瘀膠囊對(duì)肝硬化患者甲狀腺激素、性激素和腎上腺皮質(zhì)激素水平的影響，發(fā)現(xiàn)服用扶正化瘀膠囊患者的血清三碘甲狀腺原氨酸（3，5，3′-triiodothyronine， T3）水平、T3與反三碘甲狀腺原氨酸（3，3′，5′-triiodothyronine， rT3）水平的比值和尿17-酮類固醇類物質(zhì)水平均有不同程度的升高，而血清rT3水平、雌二醇與睪丸酮水平的比值下降，且這些變化與安慰劑對(duì)照組患者相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。胡義揚(yáng)等[27]也在一項(xiàng)臨床研究中觀察了扶正化瘀方對(duì)肝硬化患者部分內(nèi)分泌激素水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前患者除血清雌二醇、尿17-羥類固醇類物質(zhì)水平無(wú)顯著變化外，其血清rT3水平、雌二醇與睪丸酮水平的比值較高，血清T3水平、T3與rT3水平的比值、睪丸酮水平和尿17-酮類固醇類物質(zhì)水平較低。使用扶正化瘀方治療后，患者的血清白蛋白水平升高，血清T3與rT3水平的比值、睪丸酮水平和尿17-酮類固醇類物質(zhì)水平有所回升，血清rT3水平、雌二醇與睪丸酮水平的比值有所下降，這些變化與治療前或安慰劑對(duì)照組患者相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。上述研究結(jié)果提示，扶正化瘀制劑對(duì)肝硬化患者的部分內(nèi)分泌激素紊亂有調(diào)節(jié)作用。

4.5 對(duì)肝硬化患者精神狀態(tài)和社會(huì)功能的影響

Deng等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，將180例CHB肝硬化患者隨機(jī)分成安慰劑對(duì)照組和扶正化瘀膠囊治療組，療程均為6個(gè)月。試驗(yàn)中，在治療前、中（3個(gè)月后）、后以《焦慮自評(píng)量表》（Selfrating Anxiety Scale， SAS）、《抑郁自評(píng)量表》（Self-rating Depression Scale， SDS）和《社會(huì)功能缺陷篩選表》（Social Disability Screening Schedule， SDSS）各評(píng)估1次患者的精神狀態(tài)和社會(huì)功能。結(jié)果顯示，與治療前相比，扶正化瘀膠囊治療組患者治療后的SAS和SDS評(píng)分顯著提高（P<0.01）、SDSS評(píng)分顯著下降（P<0.05），而對(duì)照組患者治療后僅SDSS評(píng)分顯著下降（P<0.01）。兩組患者治療后的這3個(gè)指標(biāo)值間均有顯著差異（均P<0.05）。該研究表明，多數(shù)CHB肝硬化患者存在精神狀態(tài)和社會(huì)功能缺陷，而使用扶正化瘀膠囊治療可有效改善這些缺陷。

5 在美國(guó)進(jìn)行的抗慢性丙型肝炎肝纖維化Ⅱ期臨床試驗(yàn)情況

基于扶正化瘀制劑已有大量的基礎(chǔ)和臨床研究數(shù)據(jù)，2006年美國(guó)FDA同意扶正化瘀片在美國(guó)免Ⅰ期臨床試驗(yàn)而直接進(jìn)行抗慢性丙型肝炎肝纖維化的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究，對(duì)患者在治療前后各進(jìn)行1次肝穿刺活組織檢查術(shù)，以肝組織學(xué)檢查為評(píng)估藥物抗肝纖維化療效的主要方法，同時(shí)結(jié)合肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物水平、肝功能指標(biāo)值和生活質(zhì)量等進(jìn)行綜合療效和安全性評(píng)估。試驗(yàn)在美國(guó)加州大學(xué)戴維斯醫(yī)學(xué)院、貝勒醫(yī)學(xué)院等9家臨床中心進(jìn)行，共入組118例患者，其中有81例（試驗(yàn)組38例、對(duì)照組43例）患者在治療前后均接受了肝活組織檢查術(shù)。治療48周后的結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中肝纖維化好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定者占71.1%、進(jìn)展者占28.9%，對(duì)照組中肝纖維化好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定者占58.1%、進(jìn)展者占41.9%[29]。扶正化瘀片治療慢性丙型肝炎中重度肝纖維化患者的安全性、耐受性以及穩(wěn)定和改善肝纖維化的療效均良好。扶正化瘀片即將在美國(guó)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并有望成為第一個(gè)在國(guó)際主流醫(yī)藥市場(chǎng)上市的中成藥。

6 結(jié)語(yǔ)

扶正化瘀制劑具有抗肝纖維化作用，可與其他藥物聯(lián)合使用治療多種慢性肝病，但其相當(dāng)多的臨床研究的療效評(píng)判指標(biāo)不夠合理，影響到療效的確定。此外，這些臨床研究中的療程一般較短，最長(zhǎng)也只有2年，缺少對(duì)長(zhǎng)期療效的觀察。期盼今后的臨床研究能嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)的要求組織、實(shí)施，選用能明確證實(shí)療效的觀察指標(biāo)，并創(chuàng)新方法盡可能地揭示扶正化瘀制劑的作用機(jī)制，從而使該藥更好地造福于慢性肝病患者。

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