婦產(chǎn)科?？漆t(yī)院門診應(yīng)用低劑量阿司匹林及超說(shuō)明書情況分析

孫慧+楊振宇

摘 要 目的：評(píng)價(jià)阿司匹林在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀以及其超說(shuō)明書用藥分析。方法： 調(diào)取我院2013年1月—2016年2月所有含有阿司匹林的處方數(shù)據(jù)，參考藥品說(shuō)明書、婦產(chǎn)科臨床相關(guān)診療指南、專家共識(shí)及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該藥品在婦產(chǎn)科專業(yè)領(lǐng)域的臨床使用情況進(jìn)行處方分析與評(píng)價(jià)。結(jié)果：阿司匹林在30～39歲之間患者（n=1 691人，占54.39%）和在婦科門診處方率（n=1 751張，占56.32%）中最多，應(yīng)用阿司匹林均為超藥品說(shuō)明書用藥；臨床診斷依次為女性不育癥（945人次，占26.10%）、月經(jīng)失調(diào)（480人次，占13.26%）和自然流產(chǎn)（456人次，占12.59%）；頻次最高的用法用量為每日2次，每次25 mg（占43.84%）。結(jié)論：本研究中阿司匹林超說(shuō)明應(yīng)用均有證據(jù)支持，但阿司匹林在婦產(chǎn)科領(lǐng)域特別是妊娠期患者的超說(shuō)明書應(yīng)用方面仍在探索階段，未來(lái)需要進(jìn)行更多的隨機(jī)大樣本試驗(yàn)以及長(zhǎng)期隨訪其安全性來(lái)為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 阿司匹林 超說(shuō)明書 婦產(chǎn)科

中圖分類號(hào)：R971.1； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2016）13-0066-05

Clinical application and off-label use of aspirin in outpatients in tertiary specialized hospital of obstetrics and gynecology

SUN Hui， YANG Zhenyu *

（Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the current clinical application of aspirin in outpatients of obstetrics and gynecology hospital and its medication analysis of off-label use. Methods： The data of 38-month prescription about aspirin from 2013 to 2016 were extracted and the situation of its clinical use was analyzed based on the drug instruction，relevant guidelines，expert consensus， and literature. Results： In our hospital， the most off-label use of aspirin was in gynecological clinic （n=1 751， 56.32%） and in the female patients aged 30～39 （n=1 691， 54.39%） . The most common off-label indication for aspirin was female infertility （n=945， 26.10%）， then menstrual disorders （n=480， 13.26%） and spontaneous abortion （n=456， 12.59%）. The highest dosage was twice a day at 25 mg each time （43.84%） specifically to deal with obstetrics and gynecology conditions. Conclusion： Off-label use of aspirin in this study is all based on scientific evidences but its off-label use in pregnancy patients is still at an exploratory stage. More large-scale randomized and controlled trials and the confirmation of its safety by long-term follow-up would be necessary in the future so as to provide a basis for clinical application.

KEY WORDS aspirin； off-label； obstetrics and gynecology

阿司匹林作為非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥廣泛應(yīng)用于臨床已超過(guò)百年之久[1]，我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的適應(yīng)證有抑制血小板聚集，解熱、鎮(zhèn)痛，抗炎、抗風(fēng)濕，關(guān)節(jié)炎，用于治療膽道蛔蟲病和兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（川崎?。┑闹委?。但現(xiàn)今它在治療心血管系統(tǒng)疾病，減少乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸等腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等[2-5]方面的作用越來(lái)越受到人們的重視，該藥的超說(shuō)明書應(yīng)用亦越來(lái)越多，特別是在婦產(chǎn)科疾病防治方面。對(duì)于育齡期婦女患者，國(guó)內(nèi)外研究資料提出應(yīng)用小劑量阿司匹林可有效預(yù)防子癇前期、改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等疾病[6]，曾有文獻(xiàn)報(bào)道國(guó)內(nèi)阿司匹林超說(shuō)明書應(yīng)用中，在婦產(chǎn)科門診中處方率最高，且阿司匹林在婦產(chǎn)科和生殖中心的超說(shuō)明書用藥風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他科室[7]。有研究在對(duì)比國(guó)內(nèi)外各版阿司匹林說(shuō)明書后，發(fā)現(xiàn)對(duì)孕婦及哺乳期婦女應(yīng)用情況描述不一，特別國(guó)內(nèi)說(shuō)明書在妊娠期女性用藥方面未予明確用藥建議[8]，因此，本文旨在針對(duì)相關(guān)指南關(guān)于阿司匹林在婦產(chǎn)科疾病的防治中推薦的用法不一以及對(duì)特殊人群臨床應(yīng)用研究空缺的現(xiàn)狀，探討和分析我院阿司匹林在婦產(chǎn)科醫(yī)院?？崎T診的具體使用情況，以期為阿司匹林在婦產(chǎn)科疾病方面的超說(shuō)明書應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

調(diào)取2013年1月—2016年2月期間我院門診所有含阿司匹林的處方，共計(jì)3 109張，分別對(duì)患者年齡，疾病診斷，用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本次研究涉及的阿司匹林腸溶片規(guī)格均為25 mg（上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

使用電子表格軟件 Office Excel 2007，對(duì)上述處方數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總及統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用數(shù)值或百分率表示。本文阿司匹林超說(shuō)明書用藥的依據(jù)參考Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)收載信息和采用Thomson證據(jù)評(píng)級(jí)[7-9]。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

回顧性分析我院2013年1月—2016年2月門診阿司匹林處方3 109張，其中年齡19～83歲，平均年齡為（32.10±6.50）歲。年齡在30～39歲之間的患者應(yīng)用阿司匹林人數(shù)最多（n=1 691人）占54.39%；其次為20～29歲（n=1 145人），占36.83%和40～49歲（n=218人），占7.01%。年齡在20歲以下和80歲以上的應(yīng)用人數(shù)相對(duì)較少，均占0.1%。

2.2 就診科室分布

開具阿司匹林處方最多的科室是婦科門診（占56.32%），其次為產(chǎn)科門診（占20.88%）和生殖免疫門診（占13.73%），結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 臨床診斷

對(duì)處方開具的臨床診斷分析得出，根據(jù)現(xiàn)有阿司匹林腸溶片的說(shuō)明書，所有處方均存在超適應(yīng)證用藥情況，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 用法用量情況

有89.84%處方用藥的劑量≤50 mg/d，其中每日2次，每次25 mg的用法用量最常見(jiàn)，占43.84%，其次為每日1次，每次25 mg，占39.24%，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.5 聯(lián)合用藥情況

阿司匹林單一用藥處方1 691張（占54.39%），聯(lián)合用藥處方為1 418張，多以兩藥聯(lián)合用藥為主，兩藥聯(lián)合中聯(lián)合西藥的主要為阿司匹林聯(lián)合雌孕激素制劑或促排卵藥物；聯(lián)合中成藥的主要為阿司匹林聯(lián)合活血化瘀劑或滋陰劑，該用藥方案常與女性不育癥、月經(jīng)失調(diào)以及習(xí)慣性流產(chǎn)等臨床診斷相關(guān)。

3 討論

3.1 判斷超說(shuō)明書用藥的參考依據(jù)

本文判斷阿司匹林超說(shuō)明書用藥的依據(jù)主要參考 Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)收載的信息[10]，其有效性以及是否推薦使用通常都有臨床試驗(yàn)等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，其中依據(jù)等級(jí)包括有效性、是否推薦和證據(jù)等級(jí)3個(gè)方面信息。采用Thomson證據(jù)評(píng)級(jí)，其中有效性等級(jí)包括治療有效、證據(jù)支持有效、有效性具有爭(zhēng)議和治療無(wú)效4個(gè)等級(jí)，有效性等級(jí)依次減弱。推薦等級(jí)包括推薦使用、大多數(shù)情況下推薦使用、在某些情況下推薦使用、不推薦使用和不明確這5個(gè)等級(jí)，推薦等級(jí)依次減弱。證據(jù)等級(jí)包括A類（證據(jù)基于：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；多個(gè)、設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)）、B類（證據(jù)基于：結(jié)論沖突的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；小規(guī)?；蜓芯糠椒ㄓ酗@著缺陷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；非隨機(jī)研究）、C類（證據(jù)基于：專家意見(jiàn)或共識(shí)；個(gè)案報(bào)道或系列案例）和沒(méi)有證據(jù)這4類，證據(jù)等級(jí)依次減弱[11]。

3.2 應(yīng)用阿司匹林的情況分析

婦產(chǎn)科門診阿司匹林的超適應(yīng)證用藥情況較為普遍，抽取的3 109張?zhí)幏骄嬖诔m應(yīng)證用藥情況：①阿司匹林在我院超說(shuō)明書用藥主要為女性不育癥，本次研究發(fā)現(xiàn)此為該藥最主要的適應(yīng)證，小劑量阿司匹林可有效提高種植率和成功妊娠率。根據(jù)Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)收載的信息，美國(guó)FDA尚未批準(zhǔn)阿司匹林超適應(yīng)證用于女性不育癥的輔助治療。Thomson有效性、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度：有效等級(jí)Class IIb，有效性具有爭(zhēng)議；推薦等級(jí)Class IIb，在某些情況下推薦使用，證據(jù)強(qiáng)度B類。②超說(shuō)明書用藥較多的為月經(jīng)失調(diào)。根據(jù)中國(guó)專家共識(shí)月經(jīng)失調(diào)治療原則是出血期止血并糾正貧血，在無(wú)排卵的功能失調(diào)性子宮出血患者，子宮肌層合成前列環(huán)素明顯增加引起的月經(jīng)過(guò)多，建議先行藥物治療，推薦的藥物有非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），可用于不愿或不能使用性激素治療或想盡快妊娠者[12]。③本次研究中妊娠狀態(tài)或妊娠狀態(tài)（早孕、中孕）常合并其他診斷如妊娠期高血壓、子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限等。對(duì)于合并有既往有妊娠期高血壓、子癇病史、本次妊娠輔助生殖技術(shù)（IVF）、多胎妊娠、合并糖尿病、高齡等高危因素時(shí)多項(xiàng)指南推薦使用阿司匹林預(yù)防。根據(jù)Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)收載的信息，美國(guó)FDA未批準(zhǔn)阿司匹林超適應(yīng)證用于IVF妊娠相關(guān)性高血壓。Thomson有效性、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度：有效等級(jí)Class IIa，證據(jù)支持有效；推薦等級(jí)Class IIb，在某些情況下推薦使用，證據(jù)強(qiáng)度B類。美國(guó)FDA未批準(zhǔn)阿司匹林超適應(yīng)證用于子癇的治療。Thomson有效性、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度：有效等級(jí)Class IIa，證據(jù)支持有效；推薦等級(jí)Class IIa，大多數(shù)情況下推薦，證據(jù)強(qiáng)度A類。④習(xí)慣性流產(chǎn)根據(jù)其病因可分為非免疫因素和免疫因素，而免疫因素常有合并抗磷脂抗體綜合征、組織非特異性抗體、組織特異性抗體等異常的免疫因素的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，抗磷脂抗體形成是導(dǎo)致獲得性血栓前狀態(tài)的主要原因，引起胎盤微循環(huán)血栓的形成，對(duì)合并抗磷脂抗體綜合征的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，專家共識(shí)均推薦使用低劑量阿司匹林[13]。對(duì)于既往有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的婦女，如懷孕前出現(xiàn)血小板聚集性增高應(yīng)使用阿司匹林進(jìn)行治療，有一項(xiàng)應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合或不聯(lián)合肝素的大型隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性，單用阿司匹林或者阿司匹林聯(lián)合肝素治療都不能提高其活產(chǎn)率[14]。根據(jù)Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)收載的信息，美國(guó)FDA未批準(zhǔn)阿司匹林用于成人抗磷脂抗體綜合征。Thomson有效性、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度：有效等級(jí)Class IIb，有效性具有爭(zhēng)議；推薦等級(jí)Class IIb，在某些情況下推薦使用，證據(jù)強(qiáng)度B類。

在用法用量方面，婦產(chǎn)科應(yīng)用阿司匹林以小劑量應(yīng)用為主，主要以每日2次，每次25 mg口服和每日1次，每次25 mg口服為主，有研究針對(duì)子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等預(yù)防劑量為每日50～150 mg不等[15]。因此，針對(duì)中國(guó)人種的超說(shuō)明用藥的劑量范圍仍有待進(jìn)一步探索。對(duì)于產(chǎn)科妊娠期高血壓、子癇前期預(yù)防多采用單一阿司匹林治療方案，而對(duì)于婦科疾病因發(fā)病原因和機(jī)制復(fù)雜，且存在月經(jīng)周期，很多婦產(chǎn)科疾病存在聯(lián)合激素周期治療，如不育癥等婦科疾病等多以阿司匹林聯(lián)合1～2種西藥的治療方案常見(jiàn)，主要為阿司匹林聯(lián)合雌孕激素制劑和（或）促排卵藥物的方案，如阿司匹林聯(lián)合戊酸雌二醇和（或）氯米芬。

在阿司匹林臨床應(yīng)用的安全性方面，有研究報(bào)道阿司匹林用于心血管疾病防治過(guò)程中引起的不良反應(yīng)占8.4%，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，另有文獻(xiàn)報(bào)道阿司匹林可引起過(guò)敏性表現(xiàn)如哮喘，神經(jīng)源性水腫等癥狀[16]?；仡櫸以核幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)2010年至今未收到關(guān)于阿司匹林不良反應(yīng)的上報(bào)。而在阿司匹林妊娠期應(yīng)用對(duì)胎兒安全性方面，有綜述報(bào)道，多項(xiàng)研究關(guān)于妊娠期服用阿司匹林對(duì)胎兒發(fā)育影響的結(jié)果報(bào)道不一，用藥的利弊尚存在爭(zhēng)議[17]。因此，在今后的應(yīng)用中可加強(qiáng)患者以及其子代的長(zhǎng)期隨訪以最大程度地收集女性患者特別是妊娠期女性患者阿司匹林超說(shuō)明書使用的遠(yuǎn)期安全性數(shù)據(jù)。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究顯示，婦產(chǎn)科門診阿司匹林應(yīng)用以年齡在30～39歲之間的患者人數(shù)最多。主要由于相關(guān)指南與資料推薦阿司匹林防治的疾病如子癇前期、妊娠期高血壓、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等疾病為育齡期相關(guān)疾病，在該年齡段特別是高齡產(chǎn)婦（>35歲）多見(jiàn)[18]。在我院以婦科門診應(yīng)用最多，產(chǎn)科和生殖免疫門診次之?；谀壳瓣P(guān)于阿司匹林在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)和證據(jù)，我院阿司匹林超說(shuō)明書應(yīng)用具有科學(xué)依據(jù)，但阿司匹林在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的超說(shuō)明書應(yīng)用仍在探索階段，特別是對(duì)妊娠期阿司匹林的應(yīng)用，由美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACOG）、美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）、巴黎聯(lián)合工作組（PARIS）、母胎醫(yī)學(xué)的健康與人類發(fā)展協(xié)作網(wǎng)（MFMU）、美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)、以及Cochrane等機(jī)構(gòu)的指南給出的建議或組織研究的結(jié)果間差異較大，對(duì)目標(biāo)患者予以抗凝藥物預(yù)防尚無(wú)明確統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和給藥建議[18-21]，而國(guó)內(nèi)的婦產(chǎn)科超說(shuō)明書使用阿司匹林研究更為少見(jiàn)，因此有必要在基于臨床的實(shí)際應(yīng)用下開展女性患者應(yīng)用的數(shù)據(jù)研究。本次由于處方信息內(nèi)容有限，無(wú)法追蹤到妊娠狀態(tài)患者的具體孕周，無(wú)法詳盡地體現(xiàn)妊娠期女性應(yīng)用的實(shí)際孕周和治療療程，因此，未來(lái)還需要大樣本的研究和薈萃分析，來(lái)評(píng)估阿司匹林在中國(guó)女性人群中應(yīng)用的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，從而為育齡期女性特別是妊娠期女性超說(shuō)明書應(yīng)用阿司匹林提供更為詳盡的參考數(shù)據(jù)和保障其用藥的合理性和安全性。

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