炎癥標(biāo)志物與頸動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性

李樂亮　綜述　李萍　審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西 南昌330006)

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·主題綜述·

炎癥標(biāo)志物與頸動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性

李樂亮綜述李萍審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西 南昌330006)

【摘要】動(dòng)脈粥樣硬化是一種全身系統(tǒng)性疾病，主要影響人體的大、中動(dòng)脈。同時(shí)其與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，因炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的一些生物標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白和白介素-6等可作為心血管終點(diǎn)事件的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)。既往的一些臨床研究多為探索炎癥標(biāo)志物與亞臨床的動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系，即頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。然而，炎癥標(biāo)志物與頸動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性之間的關(guān)聯(lián)尚不可知?，F(xiàn)綜述炎癥生物標(biāo)志物與頸動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性之間的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】動(dòng)脈粥樣硬化；炎癥；斑塊；生物標(biāo)志物

隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展研究的深入，越來越多的證據(jù)表明其可能是一種慢性炎癥性疾病[1]。而頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病在老年人群中更常見。流行病學(xué)調(diào)查顯示，80歲以上人群中有5%的女性和12%的男性有無癥狀的中度頸動(dòng)脈粥樣硬化(狹窄率50%～70%)；同時(shí)分別有1%的女性和3%的男性有無癥狀的重度頸動(dòng)脈粥樣硬化(狹窄率≥70%)[2]。頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性在缺血性腦血管病致病機(jī)制中的作用被逐步認(rèn)識(shí)，尤其是不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊的形成是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素，不穩(wěn)定斑塊的破裂可直接栓塞下游血管，裸露的含高凝物質(zhì)的核心與血液接觸，能迅速形成血栓，引起急性缺血事件發(fā)生[3]。如前所述，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)。臨床工作中，可以通過檢測(cè)某些血清炎癥標(biāo)志物來評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊的受損狀況。常用的標(biāo)志物主要包括：C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原、血清淀粉樣蛋白A(SSA)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2等[4]。血清標(biāo)志物可能一定程度反映斑塊的進(jìn)展情況及其穩(wěn)定性。

1血脂、炎癥與斑塊的關(guān)系

既往研究表明血清低密度脂蛋白水平是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，同時(shí)，降低血清低密度脂蛋白水平可減少血管炎癥反應(yīng)和增加斑塊的穩(wěn)定性[5]。脂蛋白的子類中，小而密低密度脂蛋白(sdLDL)及富含三酰甘油的脂蛋白(TGRL)與外周單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的促炎因子的激活密切相關(guān)。Ammirati等[6]指出高密度脂蛋白功能受損可改變淋巴細(xì)胞的分布及聚集，同時(shí)也可增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。這進(jìn)一步說明脂質(zhì)代謝及其功能受損與機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊密切相關(guān)。臨床上最常用患者白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來直觀地反映機(jī)體炎癥情況，最近一項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)道了循環(huán)血中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為評(píng)估機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫狀態(tài)的一個(gè)有價(jià)值的工具，且炎癥反應(yīng)狀態(tài)下的T細(xì)胞和B細(xì)胞也與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[7]。Sternberg等[8]證明在伴有頸動(dòng)脈斑塊的患者中，其體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞活性明顯增強(qiáng)，同時(shí)其他的一些炎癥標(biāo)志物表達(dá)也增多。由此可見，血脂水平、機(jī)體炎癥反應(yīng)與頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊之間可相互影響，且緊密相連。

2炎性標(biāo)志物與頸動(dòng)脈斑塊

2.1CRP與頸動(dòng)脈斑塊

眾所周知，CRP是一種重要的炎癥標(biāo)志物。先前的研究并沒有證實(shí)CRP與頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生及發(fā)展之間有相關(guān)性，尤其是Halvorsen等[9]的一項(xiàng)大樣本人群研究中顯示，無論男女，CRP與頸動(dòng)脈斑塊之間似乎并不存在某種關(guān)聯(lián)。同樣，Chapman等[10]在一項(xiàng)納入近1 000例的研究中也得出類似結(jié)果。而隨著研究的深入，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，血清超敏CRP(hs-CRP)也可作為頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，但是其質(zhì)量濃度并不與頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄程度相關(guān)。實(shí)際上，Thiele等[11]就曾在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊里的炎癥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有大量CRP單體積聚。至于其兩者之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制，另外有研究提出，血清CRP質(zhì)量濃度升高可致機(jī)體低級(jí)別炎癥反應(yīng)，這是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂的主要原因[12]。此外，CRP可促使單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附、低密度脂蛋白在巨噬細(xì)胞中積聚、血小板聚集、活性氧化物產(chǎn)生及內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生減少等一系列反應(yīng)。這些都將導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的形成。近年來，隨著對(duì)CRP在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的作用被認(rèn)知，針對(duì)這兩者之間的機(jī)制的研究也越來越多，且逐漸深入。

2.2纖維蛋白原與頸動(dòng)脈斑塊

纖維蛋白原被熟知的是其在凝血功能中發(fā)揮的作用，作為一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，即凝血因子，在機(jī)體凝血功能中發(fā)揮巨大的作用。隨后，其在動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成過程中的作用也開始為人所知。不僅參與血栓疾病的發(fā)生，還可明顯增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，這是早期動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，同時(shí)也可作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的預(yù)測(cè)因素[13]。有研究證實(shí)，在動(dòng)脈粥樣硬化損傷的進(jìn)程中常常有纖維蛋白原的產(chǎn)生和纖維蛋白的降解增加[14]。纖維蛋白原與頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊之間的發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚，經(jīng)過較多實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原主要是通過以下幾種方式來影響斑塊的表型，從而破壞斑塊的穩(wěn)定性，導(dǎo)致一些心腦血管事件的發(fā)生：(1)增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂；(2)增加低密度脂蛋白在細(xì)胞外的積聚，形成泡沫細(xì)胞，這也是動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成前體；(3)局部或全身系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)致單核細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的遷移改變；(4)增加血小板反應(yīng)性或聚集而致局部斑塊或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增大；(5)纖維蛋白原還可通過增強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)來加重原本的粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，甚至是導(dǎo)致斑塊破裂[15-16]。通過以上幾種相關(guān)機(jī)制作用，纖維蛋白原可導(dǎo)致頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性下降，長此以往可致各種心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

2.3白介素與頸動(dòng)脈斑塊

IL-6作為一種促炎細(xì)胞因子，它常表達(dá)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的巨噬細(xì)胞中，其在動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制中扮演著重要角色。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，與正常組相比較，伴有無癥狀頸動(dòng)脈狹窄的患者血清中IL-6質(zhì)量濃度更高[17]。IL-6和它下游的信號(hào)分子在頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的發(fā)生形成中和斑塊的不穩(wěn)定及易損過程中起到重要作用。IL-6還可在機(jī)體急性炎癥期激活一些炎性蛋白的產(chǎn)生，如hs-CRP等。而IL-6導(dǎo)致頸動(dòng)脈斑塊形成的機(jī)制具有多樣性，目前大多數(shù)研究表明其主要通過使機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂而致頸動(dòng)脈硬化斑塊形成。另外一些研究也指出，IL-6還可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生纖維蛋白原，進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成，同時(shí)促使其他炎癥細(xì)胞的激活和釋放[1]。此外，IL-6還可通過降低血清中的脂蛋白酶單體水平及其活性來誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，從而促進(jìn)粥樣斑塊形成，這些或許都參與到頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的機(jī)制中[1]。當(dāng)然，IL-6只是目前被研究最多的白介素家族中的一個(gè)，針對(duì)其與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性研究較多，證據(jù)較充分。此外同為白介素家族中的IL-8也被報(bào)道稱其與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊之間有關(guān)聯(lián)[18]，至于白介素家族中其他成員則缺乏較強(qiáng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持，至于其與頸動(dòng)脈斑塊之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制則有待進(jìn)一步的研究。

2.4MMP與頸動(dòng)脈斑塊

MMP是一種重要的降解細(xì)胞外基質(zhì)的生物蛋白酶。主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌。有研究顯示，MMP幾乎參與動(dòng)脈粥樣硬化的所有進(jìn)程，從血管內(nèi)皮開始受損到動(dòng)脈斑塊形成及破裂，甚至在繼發(fā)性血栓形成中MMP都起到一定的作用[19]。MMP家族較龐大，至少由23個(gè)結(jié)構(gòu)相似的成員組成，既往研究認(rèn)為，MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-13、MMP-14等與頸動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制相關(guān)[20]。其中，MMP-7和MMP-14可能與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)。MMP-7是MMP家族中分子量較小的成員，其可降解各種細(xì)胞外基質(zhì)。Pelisek等[18]研究提出，在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，MMP-7水平的升高與損傷區(qū)域泡沫細(xì)胞之間密切相關(guān)，這說明其可能在斑塊的穩(wěn)定性中起重要作用，其在頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的評(píng)估中具有重要意義。Orbe等[21]發(fā)現(xiàn)在健康人群中，MMP-10 與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度密切相關(guān)。總之，MMP家族在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及穩(wěn)定性中起到較重要的作用，在未來的臨床及實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)該更加重視。

2.5其他標(biāo)志物與頸動(dòng)脈斑塊

除上述生物標(biāo)志物外，尚還有一些其他的生物標(biāo)志物也與頸動(dòng)脈斑塊之間有關(guān)聯(lián)(詳見表1)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNF-α、紅細(xì)胞沉降率、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1、過氧化低密度脂蛋白、新喋呤、鈣結(jié)合蛋白(S100A8、S100A9及S100A12)、葉酸結(jié)合蛋白4(FABP4)、SSA和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2等[8-10,17-18,20-33]。這些生物標(biāo)志物在一些研究報(bào)道中均提示與頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成有關(guān)聯(lián)，且其中一些生物標(biāo)志物的產(chǎn)生或激活可明顯降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，從而在心腦血管疾病的發(fā)生中均起到一定的作用，但這其中具體的機(jī)制仍不十分清楚。

表1　炎癥標(biāo)志物與頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究匯總

續(xù)表

作者研究人群數(shù)納入研究患者分組炎癥標(biāo)志物結(jié)果Holm等[27]261例28例無癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者31例有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者20例急性腦卒中患者并隨訪4.4年FABP4動(dòng)脈粥樣硬化患者的血清FABP4質(zhì)量濃度更高,且在急性腦卒中事件中,FABP4質(zhì)量濃度越高其心血管病死率也越高Orbe等[21]400例400例健康人群MMP-1、MMP-9、MMP-10、纖維蛋白原、IL-6、血管性血友病因子和hs-CRPMMP-10與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)Chapman等[10]1111例隨機(jī)入選的基礎(chǔ)人群IL-6、hs-CRP、纖維蛋白原、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)根據(jù)多元回歸分析得出僅單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)Shindo等[28]58例58例經(jīng)歷過外科手術(shù)或血管內(nèi)介入術(shù)的無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者IL-6、IL-1β、IL10、TNF-α、E-選擇素、血管細(xì)胞黏附分子-1、脂聯(lián)素、hs-CRP和正五聚蛋白3(PTX3)PTX3與斑塊易損性的組織學(xué)特征有關(guān)Edsfeldt等[29]162例92例有癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者70例無癥狀的高度頸動(dòng)脈狹窄患者可溶性尿激酶纖溶酶原激活劑受體(suPAR)在有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者中其血清su-PAR更高,且suPAR與炎癥的組織學(xué)標(biāo)志高度相關(guān)Norata等[30]156例156例健康志愿者低密度脂蛋白上浮率、sdLDL和TGRL在健康志愿者中低密度脂蛋白上浮率、TGRL和sdLDL與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度密切相關(guān)Sternberg等[8]72例40例接受過頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者(無論有無癥狀)32例健康人群MMP-9和單核細(xì)胞在頸動(dòng)脈粥樣硬化患者中單核細(xì)胞和MMP-9的活性水平明顯較正常人高M(jìn)artín-Ventu-ra[31]275例70例接受過頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者205例正常健康人群在外周單核細(xì)胞中表達(dá)的CD74在頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的外周單核細(xì)胞中表達(dá)的CD74明顯較高,而正常人群中CD74的表達(dá)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度有關(guān)聯(lián)Pelisek等[32]56例28例伴穩(wěn)定性斑塊患者28例伴不穩(wěn)定性斑塊患者血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子在不穩(wěn)定性斑塊的患者中表達(dá)的質(zhì)量濃度更高,而且與新生血管的程度相關(guān)Jaipersad等[33]120例40例伴有穩(wěn)定型心絞痛的無癥狀嚴(yán)重的頸動(dòng)脈狹窄患者40例伴有穩(wěn)定型心絞痛的無癥狀頸動(dòng)脈狹窄程度<50%的患者40例高脂血癥的患者做對(duì)照CD14++CD16-CCR2+單核細(xì)胞、CD14+CD16++CCR2-單核細(xì)胞和CD14++CD16+CCR2+單核細(xì)胞CD14++CD16-CCR2+單核細(xì)胞與頸動(dòng)脈狹窄、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及嚴(yán)重的斑塊新生血管相關(guān)

3炎癥標(biāo)志物與斑塊穩(wěn)定性

脂質(zhì)堆積、炎癥反應(yīng)、蛋白酶解、新生血管形成、血栓形成、組織缺氧和鈣化在頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的病理生理機(jī)制中起到重要作用[4]。斑塊是導(dǎo)致急性動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成及急性血管栓塞事件的高危因素，包括腦卒中和心肌梗死等，尤其是不穩(wěn)定性斑塊。而不穩(wěn)定性斑塊也有其獨(dú)特的特征，其表面具有一個(gè)很薄的纖維帽，下面覆蓋有較大的脂質(zhì)池及壞死組織等，可導(dǎo)致較強(qiáng)的動(dòng)脈粥樣硬化性炎癥反應(yīng)[34]。斑塊的不穩(wěn)定還與各種促炎細(xì)胞因子的上調(diào)有關(guān)，如IL-6、TNF-α、內(nèi)皮細(xì)胞激活物(鈣黏蛋白)、PTX3、血管細(xì)胞黏附分子-1及hs-CRP，其中PTX3與斑塊的穩(wěn)定性尤其密切[28]。血清炎癥標(biāo)志物和頸動(dòng)脈斑塊易損性呈高度相關(guān)性，主要的相關(guān)炎癥標(biāo)志物有CRP、hs-CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-6、IL-8、SSA、纖維蛋白原、TNF-α、S100A蛋白、MMP家族、新喋呤及FABP4等(詳見表1)。由此可見，眾多的生物標(biāo)志物都可對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的穩(wěn)定性造成影響，進(jìn)而導(dǎo)致一些心腦血管事件的發(fā)生，甚至是一些急性臨床事件的發(fā)生。因此，更好地了解和掌握各種生物標(biāo)志物的特性及其對(duì)斑塊穩(wěn)定性破壞的機(jī)制，或許能為臨床患者提供更好的治療方案。

4總結(jié)

頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊在人群中較為流行，也是致殘和致死率較高的一種疾病。目前，針對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的治療主要是根據(jù)頸動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度來選擇合適的方法進(jìn)行干預(yù)。但是這些干預(yù)方法結(jié)果都不讓人滿意[35]。上述多種炎癥標(biāo)志物參與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成機(jī)制，同時(shí)它們可一定程度預(yù)測(cè)斑塊的穩(wěn)定性、斑塊的破裂及未來的臨床并發(fā)癥，在臨床工作中具有應(yīng)用指導(dǎo)意義。因此臨床工作中有必要重視這些常被忽視的炎癥標(biāo)志物，更多深入研究，探索其影響頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的作用機(jī)制，探討其評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的敏感度和特異度，從而更好地明確各種生物標(biāo)志物在臨床上的預(yù)測(cè)價(jià)值，幫助制定針對(duì)性的預(yù)防和治療方案。Ammirati等[36]指出，未來炎癥標(biāo)志物或可用于評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者的長期治療效果，根據(jù)療效為患者制定更佳的個(gè)體化治療方案，以減少因頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定破裂而致的急性心腦血管事件的發(fā)生。

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基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81560079)；江西省自然基金重大項(xiàng)目(20152ACB20022)；“贛鄱英才555工程”領(lǐng)軍人才培養(yǎng)計(jì)劃

作者簡介：李樂亮(1989—)，在讀碩士，主要從事高血壓研究。Email: lileliang4234478@163.com 通信作者：李萍(1968—)，博士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事高血壓和血管病研究。Email: lipingsydney@163.com

【中圖分類號(hào)】R543.1；R446.11+9

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.001

收稿日期：2016-04-15

Stability of Inflammatory Markers and Carotid Artery Plaque

LI Leliang, LI Ping

【Abstract】Atherosclerosis is a systemic disease that primarily affects the body’s large arteries. At the same time it is closely related to inflammation, some of the biomarkers produced by inflammation, such as C-reactive protein and interleukin-6 can be used as a reliable predictor of cardiovascular outcome events. Some clinical studies exploring the relationship between mostly markers of inflammation and subclinical atherosclerosis, that is, carotid intima-media thickness. However, markers of inflammation associated with carotid plaque stability still unknown. This article reviewed the relationship between biomarkers of inflammation and carotid artery plaque stability.

【Key words】Atherosclerosis; inflammation; plaque; biomarkers