支氣管動脈灌注聯(lián)合口服依托泊苷治療小細(xì)胞肺癌的療效觀察

徐明遙，賈春怡，趙瑞峰，孫麗欣

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院介入科,黑龍江 牡丹江　157009； 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院腎內(nèi)科,黑龍江 牡丹江　157001)

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支氣管動脈灌注聯(lián)合口服依托泊苷治療小細(xì)胞肺癌的療效觀察

徐明遙1*，賈春怡1#，趙瑞峰1，孫麗欣2

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院介入科,黑龍江 牡丹江157009； 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院腎內(nèi)科,黑龍江 牡丹江157001)

摘要目的：探討支氣管動脈灌注聯(lián)合口服依托泊苷治療小細(xì)胞肺癌的療效。方法：選取2013年8月—2015年10月牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的116例小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各58例。對照組患者單純采用支氣管動脈內(nèi)灌注依托泊苷聯(lián)合順鉑治療；觀察組在對照組支氣管動脈灌注的方法上術(shù)后第2日開始加用依托泊苷膠囊口服。對比2組小細(xì)胞肺癌患者的總有效率、1年無病生存率和2年生存率。結(jié)果：觀察組患者的總有效率為94.83%(55/58)、1年無病生存率為37.93%(22/58)、2年生存率為15.51%(9/58)，均明顯優(yōu)于對照組的63.79%(37/58)、8.62%(5/58)、3.45%(2/58)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：支氣管動脈灌注聯(lián)合口服依托泊苷治療小細(xì)胞肺癌，效果顯著，值得臨床進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞依托泊苷； 支氣管動脈灌注； 小細(xì)胞肺癌

肺癌是當(dāng)今我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，為腫瘤相關(guān)死亡的首要原因[1]。小細(xì)胞肺癌因其倍增時(shí)間短、進(jìn)展快、預(yù)后差成為肺部腫瘤中惡性度最高的腫瘤[2]。由于早期癥狀不顯著，發(fā)病比較隱匿，導(dǎo)致診斷時(shí)多為晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會，為此多采用化療[3]。全身靜脈化療因藥物全身毒性作用較大，大多患者無法耐受；而支氣管動脈灌注化療因其療效確切、毒性作用小等特點(diǎn)，被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。本研究探討了小細(xì)胞肺癌患者在支氣管動脈內(nèi)灌注依托泊苷聯(lián)合順鉑治療基礎(chǔ)上，給予依托泊苷膠囊單藥維持治療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1資料來源

選取2013年8月—2015年10月之間牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的小細(xì)胞肺癌患者116例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)確診，未經(jīng)過化療、放療，心、肝、腎功能無明顯異常的小細(xì)胞肺癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡病質(zhì)或心、肺、肝、腎功能衰竭；高熱、嚴(yán)重感染或外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于正常值者；嚴(yán)重出血傾向和碘對比劑過敏等血管造影禁忌者。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組各58例。對照組患者中，男性30例，女性28例，年齡55～76歲，平均(66.25±1.25)歲。觀察組患者中，男性29例，女性29例，年齡56～75歲，平均(66.26±1.26)歲。2組患者一般資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，充分溝通獲得患者本人或其受委托人同意，并簽署知情同意書。

1.2方法

所有患者仰臥于DSA造影機(jī)上，常規(guī)雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒、撲巾。Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，穿刺成功后沿穿刺針引入5F導(dǎo)管鞘，沿導(dǎo)管鞘引入導(dǎo)絲及5FCobra導(dǎo)管，將導(dǎo)管選擇在支氣管動脈進(jìn)行造影，明確腫瘤的供血動脈及血供情況。微導(dǎo)管超選擇到腫瘤供血支氣管動脈，導(dǎo)管到位后經(jīng)導(dǎo)管灌注分別用0.9%氯化鈉注射液150 ml稀釋的依托泊苷(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32025583)100 mg、順鉑(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023461)40 mg。所有患者于術(shù)前禁食水、術(shù)區(qū)備皮、做碘過敏實(shí)驗(yàn)，昂丹司瓊(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10970064)8 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml，術(shù)中靜脈持續(xù)滴注，預(yù)防術(shù)中惡心、嘔吐。術(shù)后給予抗炎、對癥等治療。間隔3周重復(fù)支氣管動脈灌注1次，連續(xù)3次為1個(gè)療程。觀察組患者在最后一次介入術(shù)后口服依托泊苷膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940003)75 mg/(m2·d)，連服5 d，間隔3周后，無明顯不良反應(yīng)改為25 mg/m2，1日2次，連服20 d，間隔10 d，此為1個(gè)周期。而后重復(fù)周期性低劑量口服。所有患者術(shù)后進(jìn)行定期隨防和復(fù)查。出現(xiàn)新的病灶重復(fù)療程治療。

1.3觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者術(shù)后腫瘤大小的變化、1年無病生存率及2年生存率判斷治療效果。療效標(biāo)準(zhǔn)：(1)顯效：腫瘤完全消失，無新病灶出現(xiàn)；(2)緩解：腫瘤2個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積縮小>50%以上，無新病灶出現(xiàn)；(3)無效：腫瘤2個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積縮小<50%或有新病灶出現(xiàn)；總有效率=(顯效病例數(shù)+緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，“%”用以表示患者的治療總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料，組間通過χ2檢驗(yàn)對比，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率高達(dá)94.83%，明顯優(yōu)于對照組的63.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.22組患者的1年無病生存率及2年生存率比較

觀察組患者1年無病生存率37.93%，明顯高于對照組的3.45%；觀察組患者的2年生存率為15.51%，明顯優(yōu)于對照組的3.45%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.32組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

2組患者術(shù)中部分出現(xiàn)咳嗽、咽癢等，經(jīng)稀釋化療藥，降低推注速度后緩解。術(shù)后觀察組患者9例、對照組7例出現(xiàn)不同程度惡心、頭暈癥狀，未經(jīng)特殊處理，自行好轉(zhuǎn)。

表2　2組患者的1年無病生存率及2年生存率比較[例(%)]

3討論

3.1肺癌特點(diǎn)及支氣管動脈灌注的理論基礎(chǔ)

小細(xì)胞肺癌占全世界新發(fā)肺癌病例的15%～20%，是高侵襲性惡性腫瘤[4-5]。由于肺臟深在胸腔內(nèi)部，肺癌早期很少引起明顯癥狀或不適，因此早期發(fā)現(xiàn)比較困難[6]。多數(shù)患者在確診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會[7]。除手術(shù)治療外目前有內(nèi)科靜脈化療、放射治療及支氣管動脈灌注等治療方法。

肺癌的血供主要來源于同側(cè)支氣管動脈，少部分來源于胸廓內(nèi)動脈或肋間動脈。有研究表明，通過支氣管動脈將化療藥物直接注入腫瘤體內(nèi)，可使腫瘤組織的藥物濃度達(dá)到靜脈用藥的8～48倍,且支氣管動脈介入療法和全身靜脈化療相比能更有效地控制原發(fā)病灶。趙強(qiáng)德等[8]認(rèn)為藥物濃度每增加一倍其殺傷腫瘤細(xì)胞的數(shù)量增加10倍，兩者呈對數(shù)關(guān)系增長。殷全紅[9]認(rèn)為肺癌支氣管動脈灌注有較好的臨床療效且安全可行，并發(fā)癥少，患者易耐受。

3.2小細(xì)胞肺癌化療方案及療效分析

小細(xì)胞肺癌具有對化療藥敏感的特點(diǎn)[10]。曹子昂[11]認(rèn)為2014年《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》提出的順鉑聯(lián)合依托泊苷方案在治療小細(xì)胞肺癌中具有較大優(yōu)勢，是一線化療聯(lián)合用藥方案。順鉑主要用于治療小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌、肉瘤、頭頸部腫瘤及各種鱗狀上皮癌和惡心性淋巴癌，是多種實(shí)體瘤的一線用藥[12-13]。依托泊苷是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，致使受損的脫氧核糖核酸(DNA)不能修復(fù)。還可通過穩(wěn)定脫氧核糖核酸斷裂復(fù)合物，引起脫氧核糖核酸和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的雙線斷裂。主要用于小細(xì)胞肺癌，對卵巢癌、胃癌、惡性葡萄胎等也有效。依托泊苷是世界衛(wèi)生組織推薦的常用抗腫瘤藥之一。其抗腫瘤活性具有時(shí)間依賴性，因此，延長依托泊苷的作用時(shí)間可以提高抗腫瘤效果[14]。大量研究結(jié)果表明，長時(shí)間低劑量持續(xù)口服給藥可明顯延長其血漿有效濃度及維持作用時(shí)間，增強(qiáng)抗腫瘤活性。

3.3口服依托泊苷的療效及安全性

2組患者術(shù)中部分出現(xiàn)咳嗽、咽癢等，經(jīng)稀釋化療藥，降低推注速度后緩解。術(shù)后觀察組患者9例、對照組7例出現(xiàn)不同程度惡心、頭暈癥狀，未經(jīng)特殊處理，自行好轉(zhuǎn)。王允[15]等認(rèn)為口服依托泊苷主要毒性作用為白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和胃腸道反應(yīng)，但反應(yīng)輕微，患者可耐受，而且生活質(zhì)量不受影響。張會爽等[16]通過研究依托泊苷膠囊維持化療對小細(xì)胞肺癌的療效觀察，認(rèn)為依托泊苷膠囊是比較安全的口服化療藥，不良反應(yīng)輕微。

本研究中，觀察組患者治療1個(gè)療程后，35例腫瘤完全消失，無新病灶出現(xiàn)；20例腫瘤縮小>50%以上；2例腫瘤縮小<50%；1例出現(xiàn)新病灶。對照組中，22例腫瘤完全消失，無新病灶出現(xiàn)；15例腫瘤縮小>50%以上；12例腫瘤縮小<50%；9例出現(xiàn)新病灶。觀察組患者的總有效率高達(dá)94.83%，明顯優(yōu)于對照組的63.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在定期隨訪過程中，觀察組患者的1年無病生存率(37.93%)、2年生存率(15.51%)均明顯優(yōu)于對照組的1年無病生存率(8.62%)、2年生存率(3.45%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，支氣管動脈灌注聯(lián)合依托泊苷膠囊口服對小細(xì)胞肺癌的治療效果是顯而易見。

綜上所述，雖然小細(xì)胞肺癌病情進(jìn)展快、預(yù)后差，但臨床采取積極主動的治療手段，仍能有效改善患者生活質(zhì)量，延長生存期。應(yīng)用依托泊苷聯(lián)合順鉑支氣管動脈灌注治療小細(xì)胞肺癌，能增加腫瘤的藥物濃度，減少藥物的不良反應(yīng)，保證患者生存質(zhì)量。同時(shí)口服依托泊苷膠囊維持化療，提高患者的遠(yuǎn)期療效，延長生存期，不良反應(yīng)輕微，值得臨床進(jìn)一步研究。

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Observation on Efficacy of Bronchial Artery Perfusion Combined with Oral Etoposide in Treatment of Small Cell Lung Cancer

XU Mingyao1， JIA Chunyi1, ZHAO Ruifeng1，SUN Lixin2

(1.Dept.of Intervention, the Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical School, Heilongjiang Mudanjiang 157009, China; 2.Dept.of nephrology, Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical School, Heilongjiang Mudanjiang 157001, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To probe into the efficacy of bronchial artery perfusion combined with oral etoposide in treatment of small cell lung cancer. METHODS: 116 patients with small cell lung cancer admitted into the Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical School from Aug. 2013 to Oct. 2015 were selected to be divide into observation group and control group via the random number table, with 58 cases in each. The control group were treated with bronchial artery perfusion of etoposide combined with cis-platinum, while the observation group additionally received oral etoposide capsules after operation of two day based on the control group. The total effective rate, one-year disease-free survival rate and two-year survival rate were compared between two groups. RESULTS: The total effective rate, one-year disease-free survival rate and two-year survival rate of observation group were respectively 94.83%(55/58), 37.93%(22/58)and 15.51%(9/58), significantly better than that of control group [63.79%(37/58)、8.62%(5/58)、3.45%(2/58)], with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: The efficacy of bronchial artery perfusion combined with oral etoposide in treatment of small cell lung cancer is significant, which is worthy of the further clinical research.

KEYWORDSEtoposide; Bronchial artery perfusion; Small cell lung cancer

中圖分類號R979.1+9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)06-0790-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.026

(收稿日期：2016-01-25)