西達(dá)本胺治療外周T細(xì)胞淋巴瘤中國專家共識（2016版）

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）　中國抗淋巴瘤聯(lián)盟（UCLI）　中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會（CSH）白血病·淋巴瘤學(xué)組中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會　中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會

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西達(dá)本胺治療外周T細(xì)胞淋巴瘤中國專家共識（2016版）

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）中國抗淋巴瘤聯(lián)盟（UCLI）中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會（CSH）白血病·淋巴瘤學(xué)組中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會

關(guān)鍵詞西達(dá)本胺外周T細(xì)胞淋巴瘤臨床研究不良反應(yīng)

作者單位：哈爾濱血液病腫瘤研究所（哈爾濱市150010）

1 外周T細(xì)胞淋巴瘤概述

1.1 流行病學(xué)

外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組高度異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞異常惡性增殖性疾病，包括來自胸腺起源的成熟T細(xì)胞及NK細(xì)胞腫瘤。PTCL的發(fā)病率具有明顯的地域差異，在中國，PTCL發(fā)病例數(shù)約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%～30%［1-3］，顯著高于歐美國家的10%～15%［4-5］。

根據(jù)2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)，PTCL共包含22個亞型。我國最常見的亞型為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）28%、PTCL-非特指型20%，其他亞型包括T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤/白血病14%、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）12%、ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL，ALK+）7%和ALK陰性的ALCL（ALCL，ALK-）4%［3］。

1.2 治療現(xiàn)狀

目前PTCL尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。含蒽環(huán)類藥物的化療如CHOP和CHOP樣方案是最常用的一線治療方案。然而，除ALCLALK+外，CHOP或CHOP樣方案對其他常見病理亞型的療效較差，5年生存率僅30%［5-6］。一線及二線治療方案的療效均不滿意，尤其是對蒽環(huán)類耐藥的患者。因此，亟需可以改善生存的PTCL治療方案。

根據(jù)2016年美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）治療指南［7］，復(fù)發(fā)或難治性PTCL的二線治療方案根據(jù)患者是否適合干細(xì)胞移植主要分為以下兩類。

適合大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植的患者：首選臨床試驗。其他推薦治療方案包括：1）聯(lián)合化療方案：DHAP、ESHAP、DA-EPOCH、GDP、Gemox以及ICE。2）單藥：苯達(dá)莫司汀以及FDA近年批準(zhǔn)的4種新藥：普拉曲沙（pralatrexate）、羅米地辛（romidep?sin）、貝利司他（belinostat）和brentuximabvedotin（僅針對系統(tǒng)性ALCL及CD30+PTCL）。

不適用干細(xì)胞移植的患者：首選臨床試驗。其他推薦治療方案：1）以易耐受的單藥為主，包括上述FDA批準(zhǔn)的4種新藥以及阿倫單抗、硼替佐米、吉西他濱、環(huán)孢素（針對AITL）。2）放療及DA-EPOCH也被推薦用于該類患者。

對于預(yù)后較差的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型），近年來研究已證實含培門冬酶的化療方案可取得較好的臨床療效［8-10］。其中，培門冬酶聯(lián)合Gemox方案（P-Gemox）對初治或復(fù)發(fā)難治的NK/T細(xì)胞淋巴瘤均顯示出突出的療效［11］。

總之，傳統(tǒng)化療方案對于PTCL的療效并不理想，隨著臨床研究進(jìn)展，組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑作為一種新型抗腫瘤藥物，已在復(fù)發(fā)或難治性PTCL治療中取得了顯著成果，近年來已有3個HDAC抑制劑上市用于此適應(yīng)證，包括美國FDA批準(zhǔn)的羅米地辛（romidepsin）和貝利司他（belinostat），以及中國CFDA批準(zhǔn)的西達(dá)本胺（chidamide，愛譜沙）。目前還有十余種HDAC抑制劑已在不同階段的臨床研發(fā)中。

2 國際已上市PTCL新藥

2.1 單藥臨床研究

普拉曲沙（pralatrexate）為抗葉酸化療藥物，靜脈推注給藥。2009年9月美國FDA通過快速審批程序，批準(zhǔn)該藥為治療PTCL的罕見病孤兒新藥上市。入組111例復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示［12］，在可進(jìn)行療效評價109例患者中，普拉曲沙的客觀緩解率（ORR）為26.6%。

羅米地辛是環(huán)四肽類的HDAC抑制劑，靜脈滴注給藥。于2011年6月美國FDA批準(zhǔn)用于PTCL的二線治療，主要是基于一項有131例復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者參加的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。結(jié)果顯示［13］，羅米地辛單藥治療的ORR為25.4%（33/130），完全緩解率為14.6%（19/130），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為12個月。

貝利司他是一個羥肟酸類的HDAC抑制劑，亦為靜脈滴注給藥，于2014年7月美國FDA批準(zhǔn)用于PTCL的二線治療。貝利司他針對復(fù)發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示［14］，在120例可評價患者中，貝利司他單藥的ORR為25.8%，完全緩解率為10.8%，中位DOR 為8.4個月。

2.2 聯(lián)合用藥

2.2.1 羅米地辛作為HDAC非選擇性抑制劑的羅米地辛，在與其他藥物聯(lián)合治療PTCL方面已進(jìn)行了較多探索，包括聯(lián)合CHOP、ICE等化療方案以及來那度胺單藥等。

2.2.2 貝利司他同樣作為HDAC非選擇性抑制劑，其聯(lián)合CHOP方案針對初治PTCL患者的Ⅰb期研究（n=23）已完成，初步研究結(jié)果顯示［15］，18例患者接受了全部6個周期的治療，ORR為89%（16/18），其中完全緩解率為72%（13/18），部分緩解率為17%（3/18）。入組患者全部進(jìn)行G-CSF預(yù)防性治療。最常見的3/4級不良事件為血液學(xué)毒性，包括粒細(xì)胞減少（26%）和貧血（22%）。此聯(lián)合方案作為PTCL一線治療的地位即將在未來的Ⅲ期臨床試驗隨機對照研究中進(jìn)行驗證。

2.2.3 普拉曲沙普拉曲沙與CEOP（環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+強的松）聯(lián)合一線治療PTCL的Ⅰ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

3 西達(dá)本胺

3.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機制

西達(dá)本胺是苯酰胺類HDAC亞型選擇性抑制劑。其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)如下：

化學(xué)名稱：N-（2-氨基-4-氟苯基）-4-［N-［（E）-3-（3-吡啶）丙烯?；莅奔谆荼郊柞０?/p>

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C22H19FN4O2

分子量：390.42

西達(dá)本胺主要針對第Ⅰ類HDAC中的1、2、3亞型和第Ⅱb類的10亞型，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調(diào)控作用。通過抑制相關(guān)HDAC亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙?；絹硪l(fā)染色質(zhì)重塑，并由此改變多條信號傳遞通路基因表達(dá)（即表觀遺傳改變），進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時對機體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導(dǎo)和增強自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用［16-18］。西達(dá)本胺還通過調(diào)控表觀遺傳機制，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT）等，進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用［19-21］。

3.2 針對PTCL的主要研究結(jié)果

3.2.1 Ⅱ期臨床試驗研究西達(dá)本胺針對PTCL的新藥上市申請基于兩項臨床試驗，分別為探索性和關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。

在探索性Ⅱ期臨床試驗中，共入組19例復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者，分為兩組，其中一組（n=9）服藥30mg/次，另一組（n=10）服藥50 mg/次。兩組患者均接受服藥2次/周、服藥2周后停藥1周的給藥方案，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。并根據(jù)本階段綜合試驗結(jié)果，推薦后續(xù)臨床試驗的給藥方式和劑量為服藥2次/周，30 mg/次，無停藥休息周。

在關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗（注冊性臨床試驗）中，共入組83例復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者，全部接受每次30 mg/次、2次/周的西達(dá)本胺片單藥治療，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。在入組的患者中，79例病理診斷符合入選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行療效評價。試驗的主要療效指標(biāo)為ORR。PTCL探索性Ⅱ期試驗和關(guān)鍵性Ⅱ期試驗的主要療效結(jié)果見表1。

表1 PTCLⅡ期臨床試驗療效結(jié)果Table 1 Efficacy from the phaseⅡstudy of Chidamide in relapsed or refractory PTCL

表1 PTCLⅡ期臨床試驗療效結(jié)果（續(xù)表1）Table 1 Efficacy from the phaseⅡstudy of Chidamide in relapsed or refractory PTCL

安全性方面，關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗顯示，與西達(dá)本胺明確相關(guān)的不良反應(yīng)以血液學(xué)不良反應(yīng)為主。其他潛在的不良反應(yīng)包括乏力、發(fā)熱、食欲下降、胃腸道反應(yīng)等。關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗中≥5%患者發(fā)生的不良事件見表2。

3.2.2 針對PTCL常見亞型的臨床試驗在完成PTCL探索性和關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗后，又開展了一項評價西達(dá)本胺片治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL常見亞型的臨床試驗研究，對西達(dá)本胺單藥治療PTCL四個主要亞型（PTCL-非特指型、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型、間變性大細(xì)胞淋巴瘤，血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤）的有效性和安全性進(jìn)行評價，為上市后用藥治療進(jìn)一步提供依據(jù)。試驗中患者服用西達(dá)本胺2 次/周，30 mg/次，持續(xù)治療，直到疾病進(jìn)展或安全性原因退出。試驗的主要療效指標(biāo)為緩解率。本試驗在國內(nèi)4家研究中心進(jìn)行，共入組21例患者。已收集的20例患者的療效評價結(jié)果：CR/CRu 10%，PR 20%，SD 45%，PD 25%，ORR 30%。不良反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)。

3.3 藥代動力學(xué)

T細(xì)胞淋巴瘤患者口服30 mg西達(dá)本胺片后，體內(nèi)達(dá)峰時間（Tmax）出現(xiàn)在2～6 h，血漿藥物峰濃度（Cmax）50～150 ng/mL，服藥時曲線下面積（AUC0-t）平均為（300～1 000 ng）×h/mL，終末消除半衰期（t1/2_z）平均約為17 h。與單次服藥相比，第8次服藥后的AUC0-t值平均升高1.8倍，未觀察到連續(xù)服藥后體內(nèi)暴露量增加與安全性的關(guān)聯(lián)性。相同劑量下，男性患者在單位體表面積/體重下的藥物平均暴露量約為女性患者的60%。

不同患者單次口服30 mg西達(dá)本胺片后，藥物的排出量及排出途徑相似，服藥后168 h（7天）尿液和糞便中西達(dá)本胺的總排泄量占服藥量的80.2%± 9.5%，絕大部分的排出時間集中于前72 h。藥物吸收后大部分經(jīng)過腎臟由尿液排出體外，占總服藥量的67.6%±12.7%。

西達(dá)本胺在臨床推薦劑量濃度下，對人肝微粒體CYPs酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。西達(dá)本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑以非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)證的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，西達(dá)本胺對紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達(dá)本胺的體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)也無明顯影響。西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦以乳腺癌為適應(yīng)證的臨床研究結(jié)果顯示，西達(dá)本胺對依西美坦（CYP3A4的底物）的體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯影響，依西美坦對西達(dá)本胺的體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)也無明顯影響。

表2 西達(dá)本胺治療PTCL關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗≥5%患者發(fā)生的不良事件　n（%）（n=83）Table 2 Adverse events reported in at least 5% of patients from the pivotal phase II study of Chidamide in relapsed or refractory PTCL（n=83）

表2 西達(dá)本胺治療PTCL關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗≥5%患者發(fā)生的不良事件情況　n（%）（n=83）（續(xù)表2）Table 2 Adverse events reported in at least 5% of patients from the pivotal phase II study of Chidamide in relapsed or refractory PTCL（n=83）

4 西達(dá)本胺治療PTCL的建議

4.1 單藥治療

4.1.1 復(fù)發(fā)或難治性患者采用西達(dá)本胺標(biāo)準(zhǔn)用藥方法，即成人推薦服藥30 mg/次，服藥2次/周，2次服藥間隔不應(yīng)少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后30 min服用。若病情未進(jìn)展或未出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，建議持續(xù)服藥。

4.1.2 不能耐受常規(guī)化療患者采用西達(dá)本胺標(biāo)準(zhǔn)用藥方法，具體用藥方法同4.1.1。

4.1.3 已獲得疾病緩解或移植后患者維持治療成人推薦服藥20 mg/次，服藥2次/周，2次服藥間隔不應(yīng)少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后30 min服用。連續(xù)服藥，持續(xù)時間可為6～12個月。

4.2 與其他藥物聯(lián)合治療

4.2.1 復(fù)發(fā)或難治性PTCL（NK/T淋巴瘤除外）

4.2.1.1 聯(lián)合化療方案標(biāo)準(zhǔn)劑量西達(dá)本胺+2/3劑量的ICE或DICE方案。聯(lián)合ICE方案：西達(dá)本胺服藥30 mg/次，服藥2次/周，持續(xù)服藥；異環(huán)磷酰胺0.8g/m2，d1～3；卡鉑AUC3.3，d1～3；依托泊苷100mg/m2，d1～3。聯(lián)合DICE方案：西達(dá)本胺每次服藥30 mg，2次/周，持續(xù)服藥；地塞米松10 mg，d1～3；異環(huán)磷酰胺1 g/m2，d1～3（美司鈉解救）；順鉑25 mg/m2，d1～3；依托泊苷60 mg/m2，d1～3。每21 d為1個周期，最長接受6～8個周期。

標(biāo)準(zhǔn)劑量西達(dá)本胺+PCT（潑尼松、環(huán)磷酰胺及沙利度胺）方案。西達(dá)本胺服藥30 mg/次，服藥2次/周，持續(xù)服藥；潑尼松片20 mg/d，早餐后口服；環(huán)磷酰胺片50 mg/天，午餐后口服；沙利度胺片100 mg/天，晚餐后口服。28 d為1個治療周期。

標(biāo)準(zhǔn)劑量西達(dá)本胺+PCE（潑尼松、環(huán)磷酰胺及依托泊苷）方案。西達(dá)本胺服藥30 mg/次，服藥2次/周，持續(xù)服藥；潑尼松片20 mg/天，早餐后口服；環(huán)磷酰胺片為50 mg/天，午餐后口服；依托泊苷軟膠囊50 mg/天，晚餐后口服。28天為1個治療周期。

標(biāo)準(zhǔn)劑量西達(dá)本胺+DA-EPOCH方案。西達(dá)本胺服藥30 mg/次，服藥2次/周，持續(xù)服藥；環(huán)磷酰胺750 mg/m2，d6；吡柔比星10 mg/m2，d1～4；長春新堿0.4 mg/m2，d1～4；依托泊苷50 mg/m2，d1～4；強的松100 mg，d1～5。21天為1個治療周期，最長接受6～8個治療周期。

4.2.1.2 聯(lián)合非化療單藥方案采用標(biāo)準(zhǔn)劑量西達(dá)本胺聯(lián)合沙利度胺。西達(dá)本胺服藥30 mg/次，服藥2 次/周，持續(xù)應(yīng)用；沙利度胺服藥200 mg/次，1次/天。28天為1個治療周期。

采用標(biāo)準(zhǔn)劑量西達(dá)本胺聯(lián)合來那度胺。西達(dá)本胺服藥30 mg/次，服藥2次/周，持續(xù)服藥；來那度胺5～20 mg/天，口服，21天為1個治療周期。

為了防止深部靜脈血栓出現(xiàn)，可應(yīng)用阿司匹林口服預(yù)防治療。

4.2.2 復(fù)發(fā)或難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量西達(dá)本胺聯(lián)合改良Gemox或P-Gemox方案。

與改良Gemox方案聯(lián)合：西達(dá)本胺服藥30 mg/次，服藥2次/周，持續(xù)服藥；吉西他濱900 mg/m2，d1、d8；奧沙利鉑80mg/m2，d1、d8，每21天為1個周期，最長接受6～8個周期。

與P-Gemox方案聯(lián)合：西達(dá)本胺服藥30 mg/次，服藥2次/周，持續(xù)服藥；吉西他濱800～1 000 mg/m2，d1，8；奧沙利鉑130 mg/m2，d1；培門冬酶2 500 IU/m2，d2。21 d為1個治療周期，最長接受6～8個治療周期。

5 不良反應(yīng)處理及注意事項

5.1 不良反應(yīng)處理

5.1.1 單藥治療的不良反應(yīng)處理血常規(guī)監(jiān)測：用藥期間需定期監(jiān)測血常規(guī)（通常1～2次/周）。相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0 g/dL。

血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整：3級或4級中性粒細(xì)胞減少或缺乏癥（中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L）時，暫停本品用藥。若出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少伴體溫高于38.5℃或4級中性粒細(xì)胞減少，則應(yīng)予以G-CSF等細(xì)胞因子及抗感染治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天1次或至少2次/周），待中性粒細(xì)胞絕對值恢復(fù)至≥1.5×109/L，并經(jīng)連續(xù)2次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療。如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為4級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至20 mg/次。

3級或4級血小板減少（血小板計數(shù)<50.0×109/L）時，暫停本品用藥，給予白介素11或促血小板生成素（TPO）治療；如血小板計數(shù)<10.0×109/L或有出血傾向時，應(yīng)考慮給予血小板輸注治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天1次或至少2次/周），待血小板恢復(fù)至≥75.0× 109/L，并經(jīng)連續(xù)2次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為4級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至20 mg/次。

對于出血風(fēng)險高的患者，為了預(yù)防治療后血小板減少或保證治療能夠按照預(yù)定計劃進(jìn)行，可參考《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識2014版》，給予預(yù)防性應(yīng)用TPO和（或）白介素11治療。一般情況下，可在血小板最低值出現(xiàn)前10～14天注射300 U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7～10天。TPO最佳用藥時間需要進(jìn)一步探討和嘗試。

3級或4級貧血（血紅蛋白降低至<7.0 g/dL）：暫停本品用藥，使用紅細(xì)胞生成素（EPO）治療；當(dāng)血紅蛋白<5.0 g/dL時，應(yīng)給予成分輸血。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天1次或至少2次/周），待血紅蛋白恢復(fù)至≥8.0 g/dL，并經(jīng)連續(xù)2次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療。如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為4級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至20 mg/次。

針對以上血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行處理和降低劑量后，若再次出現(xiàn)4級血液學(xué)不良反應(yīng)或3級中性粒細(xì)胞減少或缺乏癥伴體溫高于38.5℃，應(yīng)停止本品治療，進(jìn)行抗感染及G-CSF支持治療。

非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整：若出現(xiàn)3級非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停用藥并給予對癥治療。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)，定期進(jìn)行檢查和監(jiān)測，待不良反應(yīng)緩解至≤1級時可恢復(fù)西達(dá)本胺用藥，但劑量應(yīng)降低至20 mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生≥3級不良反應(yīng)，應(yīng)停止西達(dá)本胺治療。用藥過程中若出現(xiàn)4級非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)停止本品治療。

5.1.2 聯(lián)合治療的不良反應(yīng)處理基于目前已有的臨床試驗數(shù)據(jù)，西達(dá)本胺引起的不良反應(yīng)主要為血液學(xué)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為血小板減少、白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞減少以及血紅蛋白減少。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為乏力和消化道反應(yīng)，也有肝腎功能的實驗室檢查異常的報告。與其他HDAC抑制劑相關(guān)的非血液學(xué)不良反應(yīng)如QTc間期延長、心包積液、感染、血栓形成等與西達(dá)本胺的相關(guān)性尚不確定。

在西達(dá)本胺聯(lián)合化療方案治療時，如出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體情況以及西達(dá)本胺和所聯(lián)合的化療藥物的特點，對西達(dá)本胺及化療藥物與該不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行分析，以確定是否調(diào)整西達(dá)本胺或化療藥物的劑量。如需調(diào)整則依據(jù)西達(dá)本胺單藥治療的劑量調(diào)整原則進(jìn)行；如需調(diào)整化療藥物劑量則依據(jù)醫(yī)療實踐常規(guī)進(jìn)行。如出現(xiàn)非血液學(xué)不良反應(yīng)，醫(yī)生應(yīng)綜合具體情況對各藥物與不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行判斷后，對相應(yīng)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。

以下為西達(dá)本胺聯(lián)合常用化療方案時的不良反應(yīng)處理方法：

標(biāo)準(zhǔn)劑量西達(dá)本胺+DA-EPOCH方案：1）出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少及缺乏癥、3級中性粒細(xì)胞減少伴體溫>38.5℃或3級血小板減少伴明顯出血傾向暫停治療，對癥處理，待血液學(xué)毒性緩解至≤1級或治療前水平時恢復(fù)用藥?；謴?fù)用藥時，需降低西達(dá)本胺和DA-EPOCH方案藥物劑量，西達(dá)本胺劑量減少5mg/次，DA-EPOCH方案藥物（環(huán)磷酰胺、阿霉素、依托泊苷）每次減少25%。2）出現(xiàn)≥3級非血液學(xué)毒性：根據(jù)非血液學(xué)不良事件與試驗藥物的相關(guān)性，暫停相應(yīng)藥物，無相關(guān)則繼續(xù)治療。待非血液學(xué)毒性緩解至≤1級或治療前水平時恢復(fù)相應(yīng)用藥?；謴?fù)用藥時，降低相應(yīng)藥物的劑量，西達(dá)本胺劑量減少5 mg/次，DAEPOCH方案相關(guān)藥物每次減少25%。治療過程中，若西達(dá)本胺劑量降低至10mg或者化療方案中任一種藥物劑量降低至初始劑量的50%后，仍出現(xiàn)耐受性問題，則停止治療。

標(biāo)準(zhǔn)劑量西達(dá)本胺+P-Gemox方案：1）出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少、3級中性粒細(xì)胞減少伴體溫>38.5℃或3度血小板減少伴明顯出血傾向暫停治療，對癥處理，待血液學(xué)毒性緩解至≤1級或治療前水平時恢復(fù)用藥。恢復(fù)用藥時，需降低后續(xù)治療的西達(dá)本胺和P-Gemox方案藥物劑量，西達(dá)本胺劑量減少5 mg/次，P-Gemox方案藥物（吉西他濱、奧沙利鉑）每次減少25%。2）出現(xiàn)≥3級非血液學(xué)毒性：根據(jù)非血液學(xué)不良事件與試驗藥物的相關(guān)性，暫停相應(yīng)藥物，不相關(guān)藥物則繼續(xù)治療。待非血液學(xué)毒性緩解至≤1級或治療前水平時恢復(fù)相應(yīng)用藥?；謴?fù)用藥時，降低相應(yīng)藥物的劑量，西達(dá)本胺劑量減少5 mg/次，P-Gemox方案藥物每次減少25%。治療過程中，若西達(dá)本胺劑量降低至10 mg或者化療方案中任一種藥物劑量降低至初始劑量50%后，仍出現(xiàn)耐受性問題，則停止治療。

5.2 注意事項

5.2.1 血液學(xué)不良反應(yīng)服用西達(dá)本胺片治療時，可能會出現(xiàn)血小板計數(shù)減少、白細(xì)胞計數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低等血液學(xué)不良反應(yīng)。約75%的首次血液學(xué)不良反應(yīng)出現(xiàn)在服藥后的6周內(nèi)。在服藥過程中，建議每周進(jìn)行1次血常規(guī)檢查。當(dāng)出現(xiàn)≥3級血液學(xué)不良反應(yīng)時，應(yīng)進(jìn)行對癥處理和暫停用藥，至少隔天進(jìn)行1次血常規(guī)檢查，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后可以恢復(fù)用藥。

5.2.2 肝功能異常在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)肝功能檢測指標(biāo)異常。在服用本品前，如γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關(guān)指標(biāo)降至正常值時再進(jìn)行首次藥物服用。在用藥過程中應(yīng)至少每3周檢測1次肝功能相關(guān)指標(biāo)，若出現(xiàn)≥3級肝功能指標(biāo)異常，需暫停用藥，進(jìn)行對癥治療，增加肝功能指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級或用藥前水平，恢復(fù)用藥時應(yīng)減量使用。中/重度肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。對于活動性乙肝患者，參考《淋巴瘤免疫化療乙型肝炎病毒再激活預(yù)防和治療中國專家共識2014年》進(jìn)行治療。

5.2.3 腎功能異常在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)1級或2級腎功能檢測指標(biāo)異常。建議在用藥過程中應(yīng)至少每3周檢測1次腎功能指標(biāo)，若某一項腎功能檢測指標(biāo)出現(xiàn)≥3級異常情況，應(yīng)暫停用藥，進(jìn)行對癥處理，增加相關(guān)腎功指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級或用藥前水平，恢復(fù)用藥時應(yīng)減量使用。中/重度腎功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。

5.2.4 高危血栓患者國際部分HDAC抑制劑臨床研究中有導(dǎo)致靜脈血栓的個案報道。在西達(dá)本胺單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗中（n= 102），1例患者發(fā)生1級靜脈血栓不良事件。目前尚不明確靜脈血栓與服用西達(dá)本胺的關(guān)系。因T細(xì)胞淋巴瘤患者多為高齡且病情危重，對高危血栓患者可參考《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國專家指南（2015版）》進(jìn)行血栓預(yù)防及干預(yù)性治療［22］。

5.2.5 EB病毒激活HDAC抑制劑對EB病毒（Ep?stein-Barr virus，EBV）具有一定的活化誘導(dǎo)作用。在一項羅米地辛單藥治療NK/T淋巴瘤的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)EBV的再激活［23］。因此，對于EBV相關(guān)的血液腫瘤的治療，應(yīng)當(dāng)注意對EBV的密切監(jiān)測（如EBV-DNA拷貝數(shù)），必要時對服用西達(dá)本胺的EBV相關(guān)血液腫瘤患者進(jìn)行抗病毒治療。

本共識制定專家委員會成員

（按姓氏筆畫排列）

執(zhí)筆：

馬軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所

石遠(yuǎn)凱中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

朱軍 北京大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科

李建勇江蘇省人民醫(yī)院血液內(nèi)科

沈志祥上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科

姜文奇中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

專家組成員：

王華慶天津市人民醫(yī)院腫瘤科

王全順中國人民解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）血液科

王季石貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科

王魯群山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科

牛挺 四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科

白鷗 吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心

馮繼鋒江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

劉林 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科

劉霆 四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科

蘇麗萍山西省腫瘤醫(yī)院血液內(nèi)科

蘇航 中國人民解放軍第307醫(yī)院腫瘤科

李文瑜廣東省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

李志銘中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

楊順娥新疆腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

吳德沛蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科

邱錄貴中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院淋巴腫瘤中心

沈建箴福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科

宋玉琴北京大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科

宋永平河南省腫瘤醫(yī)院血液科

張會來天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

張明智鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科

陳協(xié)群第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液內(nèi)科

林桐榆中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

金潔 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科

周劍峰華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院血液科

周道斌北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科

趙維蒞上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科

胡建達(dá)福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科

胡豫 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科

侯明 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科

侯健 上海長征醫(yī)院血液內(nèi)科

洪小南復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

徐衛(wèi) 江蘇省人民醫(yī)院血液內(nèi)科

高玉環(huán)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院血液內(nèi)科

郭曄 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

黃慧強中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

曹軍寧復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

蔡真 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科

薛宏偉青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科

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（2016-03-02收稿）

（2016-03-20修回）

·基礎(chǔ)研究·

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.08.239

通信作者：馬軍majun0322@126.com