硼替佐米為主方案對多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-MG、CRP及OPG水平影響

李穎，李梅君，廉明

(1.遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院 血液科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院 骨科，遼寧 錦州 121000)

硼替佐米為主方案對多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-MG、CRP及OPG水平影響

李穎1Δ，李梅君1，廉明2

(1.遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院 血液科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院 骨科，遼寧 錦州 121000)

目的 探討硼替佐米為主方案對多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、C反應蛋白(CRP)及骨保護素(osteoprotegerin，OPG)水平的影響。方法 收集2014年5月～2015年5月遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院血液科收治的多發(fā)性骨髓瘤患者46例，隨機分為對照組和實驗組，每組各23例，所有患者給予常規(guī)治療，在此基礎上，對照組患者采用VAD方案(長春地辛+多柔比星+地塞米松)治療，實驗組采用BAD方案(硼替佐米+多柔比星+地塞米松)治療，28 d為1個治療周期，2組患者均治療4個周期。治療結束后，對所有患者的血清β2-MG、CRP及OPG水平進行檢測。結果 治療后，與對照組比較，實驗組患者的血清β2-MG水平較低[(3.05±0.41)vs.(4.83±0.64)mg/L，P<0.05]，實驗組患者的血清CRP水平較低[(0.83±0.11)vs.(2.47±0.32)pg/mL，P<0.05]，實驗組患者血清OPG水平較高[(456.73±62.15)vs.(398.75±56.49)pg/mL，P<0.05]。結論 硼替佐米為主方案能夠顯著降低多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白、C反應蛋白水平，提高血清骨保護素水平，減輕骨損害，改善患者預后，對臨床有指導意義。

硼替佐米；多發(fā)性骨髓瘤；β2-MG；CRP；OPG

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)也稱為漿細胞骨髓瘤，是一種惡性異質性漿細胞病，屬于B細胞淋巴瘤的范圍，是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，以漿細胞異常增生和分泌大量單克隆免疫球蛋白或本周氏蛋白為特征[1]。資料顯示，本病世界范圍內發(fā)病率為每年1/10～5/10萬，在西方國家，發(fā)病率大約占所有惡性腫瘤的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[2]，而我國的發(fā)病率約為1/10～2/10萬，僅次于急性白血病，位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，且有逐年增長的趨勢[3]。MM好發(fā)于老年人，具有完全緩解率低，耐藥率高，易復發(fā)的特點，如治療不及時，未經治療的患者的中位生存時間僅為6～12個月[4]，嚴重影響患者生命。因此，及時采取合理有效的治療方法尤為重要。對于MM的治療，目前臨床上主要有化療、造血干細胞移植2種方式，但是，造血干細胞移植成功率低、復發(fā)率高，所以，還是以聯合化療為主。含有長春新堿的VAD化療方案是治療MM的經典方案，具有較強的殺傷腫瘤細胞的作用，但是其對于延長患者生存期并無確切效果。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，對多種類型的癌細胞具有細胞毒性，有研究顯示，硼替佐米聯合地塞米松為主的化療方案治療初治MM起效快，總體反應率與完全緩解率高[5]。因此，本研究通過觀察治療前后患者血清β2-微球蛋白、C反應蛋白及OPG水平的變化，探討硼替佐米為主方案對多發(fā)性骨髓瘤患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院血液科2014年5月～2015年5月的確診為多發(fā)性骨髓瘤的患者46例。其中男性26例，年齡54(35～80)歲；女性20例，年齡56(36～78)歲。其中IgA型22例，IgM型8例，IgG型6例，輕鏈型8例，不分泌型2例。根據多發(fā)性骨髓瘤國際分期標準(International Staging System,ISS)多發(fā)性骨髓瘤國際分期標準(ISS)：Ⅰ期4例，Ⅱ期14例，Ⅲ期28例。診斷標準：診斷依據2011年中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會等制訂的《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2011年修訂)》關于多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準[6]，并經病理學檢查確診。排除標準：①非首次治療或治療后復發(fā)的患者；②年齡<10歲；③合并其他血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；④合并嚴重的心、肝、腎等器官功能衰竭；⑤對研究中所涉及藥物不能耐受；⑥病歷資料不完整的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療及分組方法：所有患者隨機分為實驗組和對照組，各23例患者，2組患者的性別、年齡、病理分型、病情分期等一般臨床資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。所有患者常規(guī)給予保肝、護胃、止吐等支持治療。在此基礎上，對照組患者采用VAD方案治療，給予注射用硫酸長春地辛(黃石飛云制藥有限公司，國藥準字H20044956)4 mg，靜滴，d1；給予鹽酸多柔比星脂質體注射液(上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20084432)10 mg/d，靜滴，d1～d4；給予地塞米松磷酸鈉注射液(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42021493)20 mg/d，靜滴，d1～d5、d8～d12、d17～d20；實驗組患者采用BAD方案治療，給予注射用硼替佐米(美國Janssen-Cilag International N. V.，國藥準字H20100303)13 mg/m2，靜推d1、d4、d8、d11；給予鹽酸多柔比星脂質體注射液10 mg/d，靜滴，d1～d4；給予地塞米松磷酸鈉注射液20 mg/d，靜滴，d1～d5、d8～d12、d17～d20。28d為1個治療周期，2組患者均治療4個周期。

1.2.2 血清指標采集：治療前后，所有研究對象均采集空腹靜脈血5 mL，通過離心機分離血清，通過放射免疫分析法測定血清中β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)水平，采用臨床檢驗科中西牌M3687放射免疫分析儀，嚴格按照試劑盒(購自上海瑞齊生物科技有限公司)說明書進行操作，通過放射免疫分析法測定血清中β2-MG水平；采用透射免疫比濁法測定血清中CRP水平；通過酶聯免疫分析法(ELISA)檢測血清中骨保護素(osteoprotegerin，OPG)水平，采用BIOBASE1000全自動酶免分析系統(tǒng)，嚴格按照試劑盒說明操作，通過酶聯免疫分析法(ELISA)檢測血清中護骨素(OPG)水平。

2 結果

2.1 治療前后2組患者血清β2-MG水平比較 治療后2組患者的血清β2-MG水平與治療前比較均明顯降低(P<0.05)，與對照組比較，實驗組患者的血清β2-MG水平明顯降低(P<0.05)。見表1。

組別 例數β2?MG(mg/L)治療前治療后對照組239 21±1 124 83±0 64?實驗組239 37±1 183 05±0 41?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 治療前后2組患者血清CRP水平比較 治療后2組患者的血清CRP水平與治療前比較均明顯降低(P<0.05)，與對照組比較，實驗組患者的血清CRP水平明顯降低(P<0.05)。見表2。

組別 例數CRP(mg/L)治療前治療后對照組2312 73±1 622 47±0 32?實驗組2312 85±1 560 83±0 11?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 治療前后2組患者血清OPG水平比較 治療后2組患者的血清OPG水平與治療前比較均明顯升高(P<0.05)，與對照組比較，實驗組患者的血清OPG水平明顯升高(P<0.05)。見表3。

組別 例數OPG(pg/mL)治療前治療后對照組23218 36±22 58398 75±56 49?實驗組23218 43±22 74456 73±62 15?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

近年來，隨著我國社會人口老齡化程度的加深，多發(fā)性骨髓瘤患者的發(fā)病率及死亡率不斷上升，給患者造成很大的痛苦。多發(fā)性骨髓瘤的病因尚不明確，可能與遺傳因素、電離輻射、慢性抗原刺激及病毒感染等有關[7]。MM起病較緩，早期癥狀不明顯，隨著病情發(fā)展，可以出現骨痛、骨骼變形及病理性骨折、貧血、腎功能不全、神經系統(tǒng)癥狀、細菌感染、高黏滯綜合征、淀粉樣變等臨床表現，嚴重威脅患者生命。MM目前仍是一種無法治愈的疾病，臨床治療的主要目的是改善臨床癥狀，提高完全緩解率，減少復發(fā)，以減輕患者痛苦，改善生存質量，最終延長生存期。有報道稱，化療是MM最基本、最常用的治療方法，可明顯延長生存期[8]，但是，傳統(tǒng)化療方案的完全緩解率較低，臨床效果并不理想。硼替佐米是一種新型的可逆性蛋白酶體抑制劑，能夠抑制多種蛋白質的降解，調控信號轉導，促進凋亡信號傳導的同時抑制腫瘤生長相關的信號傳導途徑，從而促進腫瘤細胞凋亡；還能抑制血管新生相關細胞因子的表達，減少腫瘤細胞與腫瘤基質的相互黏附[9]，發(fā)揮抗腫瘤作用。曾有研究顯示，硼替佐米聯合地塞米松治療初發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤是一種不良反應較輕的有效的新方法[10-11]。所以，在本實驗中，筆者通過對患者治療前后血清β2-微球蛋白、C反應蛋白及OPG水平的變化觀察分析，研究硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者的作用機理。

本研究結果發(fā)現，實驗組患者的血清β2-MG水平與對照組比較明顯降低(P<0.05)，證實了硼替佐米為主的治療方案能夠改善MM患者預后。β2-MG是一種小分子球蛋白，主要由淋巴細胞、血小板以及多形核白細胞產生，能夠與細胞表面人類淋巴細胞抗原分離，在血液、尿液、唾液等體液中廣泛存在。在正常情況下，β2-MG的合成量較為恒定，血液中含量也較穩(wěn)定，其99.9%在近端腎小管吸收破壞，而當MM發(fā)生時，腫瘤相關的淋巴細胞增殖活躍，β2-MG的合成釋放量增加，使得血清β2-MG水平上升。曾有報道認為，血清β2-MG與LDH的含量與MM患者病情相關，可作為臨床預后判斷指標[12]。

CRP是一種急性時相反應蛋白，主要由肝細胞合成，可以參與炎癥反應，是機體非特異性免疫的一部分。MM發(fā)生時，作為MM細胞的生長因子，白細胞介素-6(IL-6)水平升高。休克失代償時，ET水平升高能夠啟動炎癥反應，刺激肝細胞合成釋放CRP，使得血清CRP水平升高。有研究表明，CRP水平越高，腫瘤浸潤、轉移的部位越多，其臨床分期越差[13]，提示CRP水平能夠反映MM患者病情進展程度。本研究結果顯示，實驗組患者的血清CRP水平與對照組比較明顯降低(P<0.05)，表明硼替佐米為主的治療方案能夠抑制MM患者病情進展。

OPG是來源于成骨細胞的分泌糖蛋白，具有抑制骨破壞和吸收的作用，對骨的完整性具有保護作用。在MM發(fā)生過程中，可以分泌各種細胞因子，作用于成骨細胞和破骨細胞，增強破骨細胞活性，同時抑制成骨細胞，使得OPG生成減少，無法保護破骨細胞造成的骨損害。有研究認為，OPG的水平不僅在MM患者降低，而且能反映骨損害的程度[14]。本研究結果顯示，實驗組患者的血清OPG水平與對照組比較明顯升高(P<0.05)，表明硼替佐米為主的治療方案能夠減輕MM造成的骨損傷。

本實驗通過對46例多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白、C反應蛋白及OPG水平的檢測結果進行分析，證實了硼替佐米為主方案能夠顯著降低多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-MG、CRP水平，提高血清OPG水平，減輕骨損害，改善患者預后，對臨床有指導意義。在下一步研究中，本課題組將進行分子機制方面研究，為本實驗所反映的現象做出進一步論證和分析。

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(編校：王儼儼)

Effect of Bortezomib based regimen on serum levels of β2-microspheres, C reactive protein and osteoprotegerin in patients with multiple myeloma

LI Ying1Δ, LI Mei-jun1, LIAN Ming2

(1.Department of Hematology, The Third Hospital Affiliated to Liaoning Medical University,Jinzhou 121000, China; 2.Department of Orthopaedics, The Third Hospital Affiliated to Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of regimen based on bortezomib on serum levels of β2-microspheres (β2-MG), C reactive protein (CRP) and osteoprotegerin (OPG) in patients with multiple myeloma. Methods46 patients diagnosed with multiple myeloma from May 2014 to May 2015 in our hospital were collected. All patients were randomly divided into experimental group and control group, 23 cases in each group.All patients

routine treatment, beyond that the control group received VAD (vindesine+doxorubicin+dexamethasone) and the experimental group received BAD(bortezomib+doxorubicin+dexamethasone), 28 days for a course of treatment. All patients received 4 course of treatment. The serum levels of β2-MG, CRP and OPG were detected in all patients post-treatment. ResultsAfter treatment, compared with control group, the serum level of β2-MG was lower in experimental group[(3.05±0.41)vs.(4.83±0.64) mg/L，P<0.05], CRP was lower in experimental group[(0.83±0.11)vs.(2.47±0.32)pg/mL，P<0.05], OPG was higher in experimental group[(456.73±62.15)vs.(398.75±56.49)pg/mL，P<0.05]. ConclusionThe regimen based on bortezomib could significantly reduce the serum β2-MG, CRP levels and increase serum OPG level in patients with multiple myeloma, reduce bone damage and improve prognosis of patients, and have a guiding significance for clinical application.

bortezomib; multiple myeloma; β2-MG; CRP; OPG

李穎，通信作者，女，本科，主管護師，研究方向：血液病，E-mail：1486330407@qq.com。

R738.1

A

1005-1678(2016)02-0119-03